Mekanisme Kerja

Antimikroba
Dr. Cut Mourisa
Bagian Farmakologi & terapeutik
FK-UISU
Pendahuluan
Obat antimikroba ideal memperlihatkan
toksisitas selektif, artinya :
Obat ini merugikan parasit tanpa merugikan inang
Obat dpt merusak parasit dlm konsentrasi yg dpt
ditoleransi oleh inang
Toksisitas selektif biasanya bergantung pd
proses hambatan biokimia yg ada di dlm /
esensial utk parasit

Obat antimikroba sering disebut mempunyai sifat :
bakteriostatik & bakterisidal

Bakteriostatik
Mrpkn suatu obat yg sewaktu-waktu menghambat
ptumbuhan mikroorganisme
Keberhasilannya tergantung pd partisipasi mekanisme
pertahanan tubuh inang
Bila obat dihentikan organisme tumbuh lg pykt
/ infeksi kambuh
Cth : tetrasiklin, sulfonamid

Bakterisidal
Adalah obat yg menyebabkan kematian
mikroorganisme
Cth : beta-laktam (penisillin, sefalosporin) dan
aminoglikosida
Pada infeksi yg tdk terkontrol & mencegah
timbulnya kekambuhan, digunakan obat
bakterisidal (mis : endokarditis infektif)
Istilah bakteriostatik & bakterisidal adalah
relatif, bukan absolut

Kadang-kadang pengobatan jk.panjang :
dgn obat bakteriostatik dpt membunuh bakteri ttt
(mis: kloramfenikol dan meningokokus),
sedangkan dgn bakterisidal mgkn gagal (mis :
penisillin G dan enterokokus)
Mekanisme kerja obat antimikroba
Penghambatan sintesis dinding sel
Perubahan permeabilitas membran sel atau
transport aktif melalui membran sel
Penghambatan sintesis protein
(penghambatan translasi & transkripsi material
genetik)
Penghambatan sintesis asam nukleat
Kerja antimikroba melalui
penghambatan sintesis dinding sel
(Basitrasin, Sefalosporin, Sikloserin,
Penisillin, Vankomisin)
Bakteri mpy lap.luar yg kaku, dinding sel, yg
mengelilingi secara lengkap sitoplasma
membran sel
Bakteri mptahankan btk mikroorganisme &
korset sel bakteri yg mpy tek.osmotik internal
sgt tinggi
Bakteri gram negatif, bagian luar dinding sel
adalah lapisan lipid (membran luar)

Tekanan internal bakteri gram positif, 3-5x lbh
besar dari bakteri gram negatif

Pengrusakan thd dinding sel atau
penghambatan pembentukannya lisis sel
Pd lingkungan hipertonik (mis : sukrosa 20%),
ggn sintesis ddg sel memungkinkan:
pbtkan protoplas pd organisme gram (+) atau
pbtkan sferoplas pd organisme gram (-)

Yg keduanya mpy membran plasma yg rapuh
& dpt meletus
Dinding sel mengandung polimer yg berikatan
silang dgn kompleks yg berbeda secara
kimiawi (peptidoglikan : murein,
mukopeptida), terdiri atas :
Polisakarida
Polipeptida
Kekakuan ddg sel ditentukan oleh ikatan silang
rantai peptida sbg akibat reaksi transpeptidase

Lapisan peptidoglikan pd ddg sel bakteri gram
(+) jauh lbh tebal drpd ddg sel bakteri gram (-)
Penghambatan pada Transpeptidasi
(Beta-Laktam)
Semua penisillin, sefalosporin (antibiotik beta-
laktam) adalah penghambat selektif sintesis
ddg sel bakteri
Kerja obat :
Pertama : pengikatan obat thd reseptor sel.
Protein pengikat penisilin (PBPs) berjlh 3-6
(BM : 40.000-120.000) pd kebanyakan bakteri
Reseptor yg berbeda afinitas berbeda
Cth :
pelekatan penisillin ke satu PBPs pemanjangan
abnormal pd sel
Pelekatan pd sel lain kerusakan ddg sel pd
perifer shg terjadi lisis sel

PBPs dipengaruhi oleh kontrol kromosom
Stlh melekat pd reseptor reaksi
transpeptidasi & sintesis peptidoglikan
dihambat

Kedua : penghilangan atau inaktivasi suatu inhibitor
enzim autolitik (hidrolase) dlm ddg sel

Hal ini mengaktifkan enzim litik lisis jika
lingkungan isotonik

Penghambatan enzim transpeptidasi oleh penisilin
& sefalosporin dpt jg akibat struktur obat ttt

Perbedaan kepekaan jenis bakteri gram (+) &
gram (-) thd penisilin & sefalosporin
bergantung pd perbedaan struktur dlm ddg sel,
yg menentukan penetrasi, pengikatan, aktivitas
obat, mis :
Jlh peptidoglikan (reseptor, pori-pori, lipid)
Sifat ikatan silang
Aktivitas enzim autolitik
Kepekaan bakteri thd antibiotik beta-laktam
bergantung pd sifat struktur & fungsional

Utk mencapai reseptor, obat hrs menembus
lapisan luar selubung sel

Pd bakteri gram (-), ada membran fosfolipid luar
yg dpt menghalangi masuknya obat
Apabila obat dpt msk melalui porin, maka
molekul hidrofilik (mis : ampisilin, amoksisilin)
dpt lewat lebih mudah drpd penisilin G

Pd bakteri gram (+), tdk ada membran fosfolipid
luar & tdk fungsi sawarnya

Amdinosilin mrpkn turunan asam amdino-
penisilanat, dan lbh aktif pd bakteri gram (-) drpd
gram (+)
Mekanisme resistensi thd obat beta-laktam yg
terpenting secara klinik adalah pembentukan
beta-laktamase oleh bakteri

Enzim ini memecahkan cincin beta-laktam &
meniadakan efek antibakteri obat

Terdapat byk jenis beta-laktamase,
kebanyakan dibawah pengendalian plasmid
Bbrp beta-laktamase dpt diikat kuat oleh
senyawa spt asam klavulanat atau sulbaktam

Campuran amoksisilin atau tikarsilin dgn asam
klavulanat digunakan utk mengobati infeksi
Haemophylus penghasil beta-laktamase
Penghambatan sintesis prekusor
peptidoglikan
Bbrp obat tmsk basitrasin, vankomisin, dan
ristosetin : menghambat tahap awal dlm
biosintesis peptidoglikan

Krn stadium awal sintesis tjd di dlm membran
sitoplasma, maka obat ini harus dpt menembus
membran agar efektif
Sikloserin (suatu analog D-alanin)
mempengaruhi sintesis peptidoglikan
Obat ini menghambat kerja alaninrasemase (
enzim dlm pgabungan D-alanin dlm
pentapeptida peptidoglikan)
Fosfonopeptida juga menghambat enzim yg
dibutuhkan utk tahap awal sintesis
peptidoglikan
Jika integritas fungsional membran sitoplasma
rusak makromolekul & ion lolos dari sel,
sel rusak atau mati
Membran sitoplasma bakteri & jamur ttt dpt
lbh mdh dirusak oleh agen ttt drpd membran
sel binatang
Kerja antimikroba melalui
penghambatan fungsi membran sel
(Amfoterisin B, Azoles, Polien, Polimiksin )
Akibatnya aktivitas kemoterapeutik selektif dpt
terjadi

Cth utk mekanisme ini : kerja polimiksin pada
bakteri gram (-) dan antibiotik polien yg bekerja
pada jamur

Azoles antijamur : mengganggu integritas
membran sel jamur dgn menghambat biosintesis
lipid membran, terutama ergosterol
Kerja antimikroba melalui
penghambatan sintesis protein
(Aminoglikosida, Tetrasiklin, Makrolida
(Eritromisin), Kloramfenikol, Linkomisin)
Menghambat sintesis protein melalui kerja
pada ribosom bakteri
Bakteri mpy ribosom 70s, sedangkan sel
mamalia mempunyai ribosom 80s
Subunit masing-masing tipe ribosom :
komposisi kimiawinya dan spesivisitas
fungsionalnya cukup berbeda

Dalam sintesis protein mikroba normal, pesan
mRNA secara bersamaan dibaca oleh bbrp
ribosom yg memanjang sepanjang pita mRNA

Pita ini dinamakan polisom
Aminoglikosida ( streptomisin, kanamisin,
neomisin, gentamisin, tobramisin, netilmisin,
sisomisin, amikasin)
Mekanisme kerja
Tahap pertama : pelekatan aminoglikosida ke
protein reseptor spesifik pd subunit 30S dari
ribosom 70S

Tahap kedua : aminoglikosida menghambat
aktivitas normal permulaan pembentukan
kompleks peptida
Tahap ketiga : pesan mRNA salah dibaca pd
daerah pengenalan ribosom shg asam amino yg
salah dimskkan dlm peptida ini
menghasilkan protein yg tdk fungsional

Tahap keempat : pelekatan aminoglikosida
mengakibatkan pecahnya polisom menjadi
monosom yg tdk dpt mensintesis protein
Resistensi kromosomal mikroba thd aminoglikosida
terutama bergantung pd tidak adanya reseptor protein
spesifik pd subunit 30S ribosom

Resistensi yg berhubungan dgn plasmid thd
aminoglikosida terutama bergantung pada :
Produksi enzim adenililase
Fosforilasi, atau
Asetilase
Oleh mikroba yg menghancurkan obat tsb
Transport aktif aminoglikosida ke dalam sel
mrpkn proses yg bergantung pada energi &
oksigen

Sehingga bakteri yg benar-benar anaerob
relatif tidak rentan thd aminoglikosida

Tetrasiklin
Menghambat sintesis protein bakteri pd ribosomnya.
Masuknya antimikroba ke mikroba dgn 2 cara yi:
difusi pasif melalui kanal hidrofilik dan sistem
transpor aktif.
Setelah antimikroba masuk berikatan dengan
ribosom 30S dan menghalangi masuknya kompleks
asam amino-tRNA pada lokasi asam amino
Bersifat bakteriostatik
Reversibel bila obat dihentikan
Tetrasiklin
Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi obat
ini.
Resistensi terjadi karena perubahan permeabilitas selubung sel
mikroba.
Pada sel yang peka, tetrasiklin akan dikonsentrasikan dalam sel
Pada orang yang resisten :
tetrasiklin tidak ditransfer aktif ke dalam sel atau
segera meninggalkan sel dengan cepat sehingga konsentrasi
penghambatan tidak dapat dipertahankan.
Kloramfenikol
Melekat pada subunit 50S ribosom
Menghambat kerja peptidil transferase berperan sbg
katalisator untuk membentuk ikatan peptida pada proses
sintesis protein mikroba.
Bersifat bakteriostatik
Mikroorganisme akan tumbuh kembali bila obat dihentikan.
Mikroorganisme yang resisten akan membentuk enzim
kloramfenikol asetiltransferase yang merusak aktifitas obat.
Eritromisin
Terikat pada subunit 50S ribosom
Berkompetisi dengan Linkomisin pada tempat
pengikatan 23S rRNA
Kerja antimikroba melalui :
pembentukan kompleks pemula untuk sintesis rantai
polipeptida atau
mengganggu reaksi translokasi asam amino.
Bakteri yang resisten akan merusak reseptor
eritromisin pada ribosom dgn metilisasi bagian
reseptor.
Linkomisin (klindamisin)
Terikat pada subunit 50S ribosom mikroba
Aktivitas antimikroba dan cara kerja sama
dengan eritromisin.
Bakteri yang resisten thd linkomisin karena
adanya mutasi yang menyebabkan tidak
adanya tempat pengikatan pada subunit 50S
KERJA ANTIMIKROBA MELALUI
PENGHAMBATAN SINTESIS ASAM
NUKLEAT
KUINOLON
PIRIMETAMIN
RIFAMPISIN
SULFONAMID
TRIMETOPRIM
KUINOLON
Penghambat kuat sintesis asam nukleat
Menghambat kerja DNA girase (topoisomerase
II) yi enzim yang bertanggung jawab pada
terbuka dan tertutupnya lilitan DNA.

PIRIMETAMIN
Menghambat protozoal dihidrofolat reduktase,
tetapi lebih aktif terhadap enzim sel mamalia
lebih toksik daripada trimetropim
Sulfonamid + pirimetamin pilihan terapi
untuk toxoplasmosis dan infeksi protozoa lain.
RIFAMPISIN
Menghambat pertumbuhan mikroba dengan
mengikat kuat RNA polimerase yang
tergantung DNA bakteri
Resistensi terjadi karena mutasi kromosom
yang menyebabkan perubahan dalam RNA
polimerase
SULFONAMID
Sulfonamid menggantikan PABA pada mikroba yang rentan
dan berkompetisi sebagai suatu prekursor dalam sintesis asam
folat pada sintesis asam nukleat.

Asam folat tidak terbentuk mencegah pertumbuhan
mikroba lebih lanjut
Kerja sulfonamid dapat dihambat dengan PABA yang
berlebihan pada lingkungan (kompetitif)
TRIMETOPRIM
Menghambat asam dihidrofolat reduktase (yang
mereduksi asam dihidrofolat menjadi asam
tetrahidrofolat) pada mikroba.

Suatu tahapan sintesis purin dan akhirnya DNA
Sulfonamid + trimetropim sinergisme
penghambatan sekuensial jalur ini terapi untuk
pneumokistic carinii, infeksi sistemik salmonella,
shigella enteritis dll.
Resistensi terhadap suatu
antimikroba
1. Mikroorganisme menghasilkan enzim yang
merusak aktivitas obat.
co: stafilokokus laktamase resisten
PNC G
bakteri gram negatif kloramfenikol
asetiltransferase
resisten kloramfenikol
2. Mikroorganisme mengubah permeabilitasnya
terhadap obat.
cth: tetrasiklin dideposit dalam bakteri yang
rentan (sensitif) tetapi tidak pada bakteri
yang resisten.
3. Mikroorganisme mengembangkan suatu
perubahan struktur sasaran bagi obat.
cth: hilangnya (atau perubahan) protein
spesifik pada subunit 30S ribosom bakteri
resistensi aminoglikosida
4. Mikroorganisme mengembangkan perubahan jalur
metabolik yang langsung dihambat obat.
cth: mikroba yang resisten terhadap sulfonamid
tidak membutuhkan PABA ekstraseluler
tetapi seperti sel mamalia dapat
menggunakan asam folat yang telah
dibentuk sebelumnya.
5. Mikroorganisme mengembangkan perubahan
enzim yang tetap dapat melakukan fungsi
metabolismenya tetapi lebih sedikit
dipengaruhi oleh obat daripada enzim pada
bakteri yang rentan.
Asal resistensi obat
Non genetik
biasanya antimikroba bekerja pada saat mikroba
sedang membelah aktif.
maka mikroba yang sedang tidak aktif (tidak
membelah) mungkin resisten terhadap obat-obatan
namun turunannya akan sensitif kembali.

Resistensi Genetik
Mutasi spontan
Dengan mutasi spontan, gen mikroba berubah. Sehingga
mikroba yang sensitif thd suatu antimikroba menjadi
resisten. Disebut mutasi spontan karena terjadi tanpa
pengaruh ada tidaknya antimikroba. Adanya antimikroba
menjadi seleksi bagi mikroba, galur yang masih sensitif
akhirnya terbasmi, galur yang resisten terus
bermultiplikasi.akhirnya terbentuklah populasi yang
resisten.
Resistensi Genetik
Resistensi dipindahkan
mikroba dapat berubah menjadi resisten akibat
memperoleh suatu elemen pembawa faktor resisten.
resistensi ini mungkin didapat dengan cara:
1. transformasi
2. transduksi
3. konjugasi
4. transposisi
Transformasi
Mikroba menginkorporasi faktor resistensi
langsung dari media di sekitarnya.
Transduksi
Faktor resistensi dipindahkan dari suatu
mikroba resisten ke mikroba sensitif dengan
perantaraan bakteriofag.
Yang dipindahkan adalah suatu komponen
DNA dari kromosom yang mengandung faktor
resistensi tsb.
Konjugasi
Proses konjugasi ini memerlukan faktor seks.
Faktor seks ini terdapat dalam sel kuman ttt.
Dengan konjugasi terbentuklah hubungan
langsung (=saluran) antara isi sel mikroba
yang saling berkonjugasi, shg memungkinkan
perpindahan berbagai komponen antar kuman.
Konjugasi
Faktor resistensi yang dipindahkan :
- plasmid
adl elemen genetik DNA non kromosom.
Tidak semua plasmid dapat dipindahkan.
Yang dapat dipindahkan adl plasmid faktor R
(plasmid penular)
- episom
Transposisi
Pertukaran rantai DNA pendek (transposon),
yang membawa hanya sedikit gen,
Terjadi antara satu plasmid dengan plasmid
lainnya, atau antara satu plasmid dengan
bagian kromosom bakteri di dalam sel bakteri.
Plasmid penular terdiri atas 2 :
1. Segmen RTF (Resistance Transfer Factor)
Segmen ini memungkinkan terjadinya perpindahan
faktor R.
2. Unit r
Masing-masing unit r membawa sifat resistensi thd
suatu antimikroba.








Mekanisme resistensi
1. Perubahan tempat kerja obat pada bakteri
2. Bakteri menurunkan permeabilitasnya sehingga obat sulit
masuk ke dalam sel
3. Inaktivasi obat oleh bakteri
4. Bakteri membentuk jalan pintas untuk menghindari tahap
yang dihambat oleh antimikroba
5. Meningkatkan produksi enzim yang dihambat oleh
antimikroba.
Resistensi silang
Mikroorganisme yang resisten terhadap obat tertentu dapat
pula resisten thd obat lain yang mempunyai mekanisme
kerja atau titik tangkap yang sama.
Pada kelas obat ttt, inti aktif zat kimia sangat
mirip/hampir sama di antara byk turunannya, sehingga
dapat terjadi resistensi silang yang sempurna.
Multiple drug resistance
Pada resistensi silang, sifat resistensi
ditentukan oleh satu lokus genetik.
Sedang pada MDR sifat resistensi ditentukan
oleh lebih dari satu lokus genetik, yang berada
dalam elemen ekstra kromosom (plasmid
faktor R).
EFEK SAMPING
Reaksi Alergi
Ditimbulkan oleh semua antimikroba dgn
melibatkan sistem imun tubuh
Terjadinya tidak tergantung pada besarnya
dosis obat.
Gejala bisa bervariasi
Prognosis sukar diramalkan.
Reaksi Idiosinkrasi
Adalah reaksi abnormal yang diturunkan secara
genetik terhadap pemberian antibiotik tertentu.
Cth: 10% pria berkulit hitam akan mengalami anemia
hemolitik berat bila mendapat primakuin. Hal ini
disebabkan karena mereka kekurangan enzim G6PD
EFEK SAMPING
Reaksi toksik
Antibiotik umumnya bersifat toksik selektif
Yang relatif tidak toksik adalah golongan
PNC
Masing-masing AM memiliki predileksi thd
organ atau sistem tertentu pada tubuh hospes.
EFEK SAMPING
Sebab kegagalan terapi
1. Dosis yang kurang
2. Masa terapi yang kurang
3. Adanya faktor mekanik
4. Kesalahan dalam menetapkan etiologi
5. Faktor farmakokinetik
6. Pilihan AB yang kurang tepat
7. Faktor pasien
Kombinasi antimikroba
INDIKASI :
1. Pengobatan infeksi campuran
2. Pengobatan awal pada infeksi berat yang
etiologinya belum jelas.
3. Mendapatkan efek sinergi
4. Memperlambat rimbulnya resistensi