OBAT ANTIBIOTIK

05/06/2020 1
Antibiotik adalah senyawa yang dihasilkan oleh
berbagai jenis mikroba yang menekan pertumbuhan
mikroba lainnya.

Penggolongan antibiotik berdasarkan mekanisme kerja

1. Menghambat sintesa dinding sel
2. Mengganggu fungsi membran sel
3. Menghambat sintesa protein
4. Menghambat sintesa asam nukleat
5. Sebagai antimetabolit

05/06/2020 2
 Dinding sel bakteri
• Bakteri Gram + mempunyai membran sitoplasma
yang dikelilingi oleh dinding sel.
• Bakteri Gram – mempunyai dinding sel yang tipis
yang dikelilingi oleh membran lipid yang disebut OM
(outer membran)
• Antara OM dan membran sitoplasma terdapat
periplasma
• OM berperan sebagai pelindung pada bakteri Gram
– dan mencegah substansi masuk ke dalam bakteri.
• Membran ini memiliki channel yang disebut
Porin, sehingga beberapa molekul (seperti
obat) dapat masuk
• Dinding sel bakteri memberikan bentuk dan
mencegah dari tekanan osmotik dan mekanik.
• Membran sitoplasma mencegah ion masuk
atau keluar dari sel dan mempertahankan
komponen sitoplasma dan bakteri
Klasifikasi antibiotik berdasarkan mekanisme
kerja
1. Menghambat sintesis dinding sel
Yang dihambat adalah sintesis peptidoglikan
yang merupakan penyusun utama dinding sel
bakteri.
Contohnya : Basitrasin, Vankomisin (sintesis
mukopeptida), Beta Laktam (penisilin,
sefalosporin) (pertautan silang dinding sel),
Sikloserin (sintesis peptida dinding sel)

05/06/2020 7
Antibiotik beta-laktam
• Target utama β-laktam adalah PBP.
• Hipotesanya cincin β-laktam mirip dengan D-
alanyl D-alanine bagian dari rantai peptida yang
normal terikat oleh PBP.
• PBP berinteraksi dengan cincin β-laktam dan tidak
tersedia untuk sintesis peptidoglikan baru.
• Gangguan lapisan peptidoglikan menyebabkan
lisis bakteri
Glikopeptida
• Glikopeptida berikatan dengan bagian D-alanil
D-alanin rantai samping peptida dari subunit
prekursor peptidoglikan
• Molekul obat besar vankomisin mencegah
pengikatan D-alanyl subunit dengan PBP, dan
karenanya menghambat sintesa dinding sel
2. Menghambat sintesis membran sel
Membran sel berfungsi sebagai barrier air,
ion, nutrisi dan sistem transpor aktif dan
mengontrol komposisi internal sel. Pada saat
fungsi integritas membran sel dirusak maka
makromolekul dan ion akan keluar dari sel,
kemudian sel rusak dan mati.
Contoh : polimiksin

05/06/2020 10
 3. Menghambat sintesa protein
Menghambat proses translasi mRNA ke
protein. Proses translasi tersebut terjadi pada
ribosom, baik pada subunit 30S maupun pada
subunit 50S. Kedua titik ini yang menjadi
target kerja antibiotik
Contoh : pada 50S eritromisin, Linkomisin,
pada 30S aminoglikosida, tetrasiklin

05/06/2020 11
Menghambat subunit 30S (Aminoglycosides)
• Aminoglikosida mempunyai muatan positif yang akan
menyerang OM yang bermuatan negatif sehingga membentuk
pori yang besar, dan menyebabkan penetrasi antibiotik ke
dalam bakteri
• Target utama obat adalah ribosom bakteri; untuk masuk, obat
harus melewati membran sitoplasma, proses ini tergantung
kepada energi, oksigen. Oleh karena itu AG bekerja pada
kondisi aerob dan tidak terhadap bakteri an aerob.
• AG ini memiliki sinergisme dengan antibiotik yang
menghambat sintesis dinding sel (seperti β-laktam dan
glikopeptida) sehingga menyebabkan penetrasi AG yang lebih
besar ke dalam sel. AG berinteraksi dengan 16S r ‑ RNA dari
Subunit 30S melalui ikatan hidrogen, sehingga terjadi
kesalahan membaca dan penghentian lebih awal terjemahan
mRNA.
05/06/2020 12
• Tetracyclines, seperti tetracycline,
chlortetracycline, doxycycline, atau
minocycline,
• 16S r-RNA dari subunit ribosom 30S mencegah
t-RNA berikatan ke situs A.

05/06/2020 13
Inhibitors 50S subunit (Chloramphenicol)
• Berinteraksi dengan urutan peptidyl pada 23S
r ‑ RNA dari subunit 50S. Akan menghambat
sintesis protein dengan mencegah pengikatan
t ‑ RNA ke situs A dari ribosom.

05/06/2020 14
05/06/2020 15
4. Menghambat sintesa asam nukleat
Proses ini dapat dibagi dalam beberapa tingkat :
a. Menghambat sintesis prekursor untuk asam nukleat
yaitu folat, contoh : sulfonamida, trimetoprim
b. Menghambat aktifitas DNA, contoh : kuinolon, asam
nalidiksat, sifrofloksasin, levofloksasin
c. Menghambat RNA polymerase, contoh : rifampisin
d. Menginterfensi replikasi DNA, contoh :
Metronidazol

05/06/2020 16
5. Antimetabolit
contoh : sulfonamida, trimetoprim

05/06/2020 17
 Beta Laktam
 Mekanisme kerjanya menghambat sintesa
peptidoglikan pada dinding sel bakteri
 Bakteri resisten terhadap antibiotik ini dengan
menghasilkan enzim beta laktamase yang
merusak cincin beta laktam, perubahan pada
Penicilin Binding Protein (PBP), pengurangan
masuknya atau peningkatan keluarnya dengan
mekanisme efflux pump

05/06/2020 18
PBP mempunyai sifat fungsional sebagai
berikut :
• PBP 1a dan 1b adalah transpeptidase yang
terlibat dalam sintesis peptidoglikan yang
berkaitan dengan perpanjangan sel. Inhibisi
menyebabkan lisis sel yang cepat, yang
disebabkan oleh autolisin (enzim bakteri yang
membuat torehan dalam dinding sel untuk
pelekatan unit peptidoglikan baru atau untuk
pemisahan sel anak selama pembelahan sel)

05/06/2020 19
• PBP2 adalah transpeptidase yang dibutuhkan untuk
mempertahankan bentuk basil. Inhibisi menghasilkan
bentuk oval yang mengalami lisis tertunda
• PBP3 adalah transpeptidase yang dibutuhkan untuk
pembentukan sekat berbentuk filamen yang
mengandung unit-unit berbentuk batang yang tidak
dapat dipisahkan
• PBP4 sampai 6 adalah karboksipeptidase yang
bertanggung jawab atas hidrolisis ikatan peptida d-
alanin-d-alanin pada peptida-peptida yang bertaut
silang

05/06/2020 20
 Penisilin
• Pertama ditemukan oleh Alexander Fleming
tahun 1928 dari Penicillium notatum dan P.
chrysogenum

05/06/2020 21
• Struktur dasar adalah suatu cincin thiazolidine,
cincin β-Laktam dan sebuah rantai sisi (side
chain).
• Mekanisme kerjanya menghambat sintesis
peptidoglikan pada dinding sel bakteri,
khususnya pada proses transpeptidasi yang
berguna untuk menstabilkan ikatan pada
peptidoglikan (dinding bakteri)

05/06/2020 22
 Klasifikasi Penisilin
Berdasarkan aktivitas antimikrobanya dibagi menjadi :
1. Penisilin G dan Penisilin V yang sangat aktif
terhadap kokus Gram +, tetapi mudah dihidrolisa
oleh penisilinase.
2. Penisilin retensi Penisilinase seperti metisilin,
nafsilin, oksasilin, kloksasilin, diklosasilin, kurang
sensitif terhadap mikroba yang sensitif terhadap
Penisilin G, tetapi obat pilihan terhadap S. aureus
penghasil Penisilinase

05/06/2020
3. Ampisilin, amoksisilin dan hetasilin, aktivitas
antimikrobanya lebih luas termasuk bakteri
Gram -

05/06/2020
Hubungan struktur aktivitas turunan Penisilin

• Aktivitas antibakteri penisilin bergantung kepada

keutuhan cincin β-Lactam
• Terbukanya cincin β-Lactam menyebabkan seluruh
aktivitas hilang
• Kestabilan terhadap asam dan β-Lactamase tergantung
pada struktur
• Penisilin yang tahan asam karena ada gugus penarik
elektron (gugus fenoksi) yang terikat pada rantai samping
amino. Gugus tersebut mencegah penataan ulang penisilin
menjadi asam penisilat yang terjadi dalam suasana asam

05/06/2020
 β-Lactamase inhibitor
• Derivat asam klavulanat dan derivat
penicillanic acid sulfone.
• Memiliki aktivitas antibakteri yang lemah
tetapi inhibitor yang poten untuk β-Lactamase
dan dapat melindungi hidrolisa penisilin
karena enzim tersebut
• Contoh : asam klavulanat, sulbaktam dan
tazobaktam

05/06/2020 26
 Turunan Sefalosporin
• Struktur dasar mirip dengan penisilin, cincin β-
Lactamdihidrotiazin (sefem), mengandung 2
pusat atom asimetrik (C6 dan C7), membentuk
4 senyawa optis aktif

05/06/2020 27
• Diisolasi dari Cephalosporium spp
Ada 4 generasi :
1. Generasi 1, sefalotin, sefazolin, sefaleksin
2. Generasi 2, sefuroksim, sefaklor, sefamandol
dan sefmetazol
3. Generasi 3, sefiperazon, sefotaksim,
seftrizoksim, sefiksim
4. Generasi 4, sefepim dan sefpirom

05/06/2020 28
 Kuinolon
• Mempunyai daya antibakteri yang baik
terhadap kuman Gram –
• Mekanisme kerja : pada saat perkembang
biakan bakteri terjadi replikasi dan transkripsi
yaitu terjadi pemisahan double helix DNA
menjadi 2 utas DNA. Hambatan mekanik ini
dapat diatasi dengan bantuan enzim DNA
girase. Peranan antibiotik kuinolon
menghambat kerja enzim DNA girase.
05/06/2020 29
 Tetrasiklin
• Mekanisme kerja menghambat sintesis
protein. Hal ini dilakukan dengan cara
mengikat unit ribosom sel bakteri 30S
sehingga t-RNA tidak menempel pada ribosom
yang menyebabkan tidak terbentuknya amino
asetil RNA

05/06/2020 30
 Resistensi Mikroorganisme
• Suatu sifat tidak terganggunya kehidupan sel
mikroba oleh zat antimikroba
• Kondisi ketika suatu strain bakteri dalam
tubuh manusia menjadi resisten (kebal)
terhadap antibiotik

05/06/2020 31
 Resistensi Mikroba
• Resistensi bawaan (Resistensi Primer)
• Resistensi dapatan (Sekunder)
• Resistensi episomal (oleh faktor genetik) diluar
kromosom (plasmid)

05/06/2020 32
 Mekanisme terjadinya resistensi
1. Mikroba memproduksi enzim yang dapat
merusak zat antibakteri. Staphylococcus
resisten terhadap Penisilin karena
menghasilkan Penisilinase (β-Laktamase)
2. Mikroba mampu merubah permeabilitas
membran terhadap antibiotik. Streptococcus
mempunyai barier permeabilitas alami
terhadap antibiotik golongan aminoglikosida

05/06/2020 33
3. Mikroba merubah tempat target/lokus tertentu di dalam
sel yang menjadi target antibiotik, jika tempat target
kerja obat berubah, hilangnya protein spesifik pada
subunit ribosom 50S yang merupakan target Eritromisin
4. Terjadinya perubahan jalur metabolik yang menjadi
target antibiotik, mikroba yang resisten terhadap obat
sulfa, tidak memerlukan PABA dari luar sel, tetapi dapat
menggunakan asam folat, sehingga sulfonamida yang
berkompetisi dengan PABA tidak berpengaruh terhadap
metabolisme sel

05/06/2020 34
Penyebab terjadinya resistensi mikroba
terhadap antibiotik
Resistensi Non Genetik
 Hampir semua antibiotik bekerja dengan baik pada saat
mikroba aktif melakukan pembelahan selnya
 Mikroba yang sedang tidak aktif membelah umumnya
resisten terhadap obat
 Contoh : bakteri TB yang berada dalam jaringan inang dan
sedang tidak aktif (tidak membelah karena pertahanan
tubuh inang baik) maka bakteri resisten terhadap obat,
tetapi jika inang kondisi tubuhnya lemah, maka bakteri TB
akan aktif membelah, pada kondisi ini obat dapat
membunuh (bakteri tidak resisten)
05/06/2020 35
Resistensi Genetik
• Terjadinya resistensi mikroba terhadap obat
umumnya karena perubahan genetik
Perubahan genetik :
1. Resistensi kromosomal, resistensi terjadi karena
adanya mutasi spontan pada lokus DNA
2. Resistensi ekstrakrosomal (episomal), resistensi
karena adanya materi genetik episomal (diluar
kromosom) yaitu plasmid

05/06/2020 36
Mekanisme perpindahan materi genetik
(Plasmid)
1. Konjugasi, transfer materi genetik antara
bakteri sejenis atau beda jenis secara kontak
langsung (Kawin/Mating)
2. Transduksi, transfer materi genetik (DNA) dari
sel donor ke resipien melalui bakteriofag
(fag), umumnya hanya sebagian kecil segmen
DNA yang ditransfer

05/06/2020 37
3. Transformasi, pemindahan fragmen genetik
(DNA) dari bakteri satu ke bakteri lain
4. Transposisi, pemindahan rantai DNA (faktor
genetik) pendek (beberapa sekuens/
transposon) antara satu plasmid ke plasmid
lain atau dari kromosom ke plasmid dalam sel
tersebut

05/06/2020 38
Beberapa resistensi bakteri terhadap
antibiotik
1. Resistensi terhadap Penisilin dan Sefalosporin
• Bakteri mengalami mutasi dengan membentuk
protein pengikat penisilin (PBP) yang berbeda
• Bakteri memiliki sistem transpor membran luar
yang terbatas yang menghambat penisilin
mencapai membran sitoplasma untuk berikatan
dengan PBP
• Bakteri mampu memproduksi enzim β-laktamase
yang akan merusak cincin β-laktam antibiotik
sehingga menjadi tidak aktif
05/06/2020 39
2. Resistensi terhadap Vankomisin
• Bakteri memproduksi enzim yang dapat
membuang residu alanin dari peptidoglikan,
sehingga ada perubahan susunan peptida
• Vankomisin tidak dapat berikatan dengan
peptida yang berubah
• Sintesis peptidoglikan tetap berjalan,
sehingga bakteri menjadi resisten

05/06/2020 40
3. Resistensi terhadap Tetrasiklin
• Mencegah tetrasiklin berikatan dengan ribosom
30S sehingga sintesis protein tetap berlangsung
• Adanya kerja pompa effluks yang mendorong
tetrasiklin keluar, sehingga tidak terjadi akumulasi
tetrasiklin dalam sel, sintesa protein tetap berjalan
• Pompa effluks adalah protein membran sitoplasma
yang dapat mentranspor tetrasiklin keluar
sitoplasma

05/06/2020 41
4. Resistensi terhadap Aminoglikosida
• Bakteri dapat membentuk enzim-enzim yang
dapat menambahkan fosfat, asetat, atau gugus
adenil pada antibiotik
• Antibiotik tersebut menjadi tidak mampu
berikatan dengan subunit ribosom 30S,
sehingga sintesis protein tetap berlangsung
• Karena adanya penurunan aktivitas transpor
aminoglikosida ke dalam sel bakteri

05/06/2020 42
5. Resistensi terhadap Makrolida (Eritromisin)
• Bakteri mampu menambahkan gugus metil
ke dalam gugus adenin spesifik pada subunit
50S rRNA, sehingga antibiotik tidak akan
terikat pada rRNA yang termetilasi
• Adanya mutasi pada gen pengkode protein
pada subunit 50S ribosom bakteri, sehingga
menyebabkan penurunan afinitas terhadap
ribosom

05/06/2020 43
6. Resistensi terhadap Rifampisin
• Rifampisin akan terikat dengan subunit β-RNA
polimerase dan menghambat proses transkripsi
mRNA, sehingga mRNA tidak terbentuk
• Karena bakteri mengalami mutasi pada gen
subunit RNA polimerase
• RNA polimerase yang mutasi tersebut masih dapat
bekerja normal, namun tidak dapat dihambat oleh
antibiotik, proses transkripsi tetap berlangsung

05/06/2020 44
7. Resistensi terhadap Sulfonamida
• Sulfonamida bekerja menghambat produksi asam
folat (tetrahidrofolat) yang merupakan kofaktor
esensial dalam pembentukan asam nukleat (DNA)
yaitu dengan membentuk basa purin dan pirimidin
• Resistensi terjadi karena mutasi pada gen
pengkode enzim (dehidrofolat sintetase dan
dehidrofolat reduktase) yang terlibat dalam
metabolisme sintesis asam tetrahidrofolat

05/06/2020 45