OBAT ANTIMIKROBA

Terminologi

 Antimikroba: bahan kimia alami atau

sintetik yang digunakan untuk membasmi
atau menghambat pertumbuhan
mikroorganisme.
Yang termasuk Antimikroba :
Antibakteri
Antivirus
Antifungi
Terminologi

Menurut asalnya, 3 gol antimikroba :

Antimikroba alami : antimikroba yang
dihasilkan mikroorganisme (bakteri, fungi,
actinomycetes) yang digunakan untuk
membasmi atau menghambat mikroorganisme
tertentu  Antibiotik. Mis. Penisilin,
Tetrasiklin, Eritromisin
Terminologi
Antimikroba Sintetik : secara kimiawi dibuat
di laboratorium. Mis. INH, Siprofloksasin
Antimikroba Semisintetik : modifikasi rumus
kimia dari senyawa alami. Tujuan : spektrum
lebih luas, menurunkan toksisitas,
meningkatkan stabilitas, memperbaiki
farmakokinetik. Mis. Ampisilin, Metisilin
Karakteristik Antimikroba

Toksisitas selektif (toksik terhadap sel

mikroba, tidak toksik terhadap sel hospes)
toksisitas tinggi
Antibakteri
toksisitas rendah
Antijamur
Antiparasit
Antivirus
Karakteristik Antimikroba

Kemampuan terhadap mikroba:

Sidal (killing) atau statik (inhibitory).
mis. bakterisidal, virusidal, bakteriostatik,
fungistatik , dll
Karakteristik Antimikroba

 Spektrum (rentang bakteri / mikroorganisme

yang dipengaruhi oleh antibiotik tertentu) :
 Spektrum luas :
Bakteri Gram-positif dan Gram-negatif
(mis. Kloramfenikol, ampisilin, tetrasiklin, sulfonamid)
superinfeksi (normal flora tumbuh berlebihan &
menjadi patogen opportunis)
Karakteristik Antimikroba

Spektrum sempit:
hanya bakteri Gram-positif atau Gram-negatif
(mis. Penisilin G).
Spektrum terbatas: organisme tunggal
Spektrum antibakteri
Sifat Antibiotika yang Baik

Spektrum luas
Toksisitas selektif tinggi
Non alergen pada host.
Bersifat bakterisidal
Tidak merusak flora normal host
Sifat Antibiotika yang Baik

Mampu mencapai tempat infeksi.

Murah dan mudah diproduksi.
Stabil (have a long half-life).
Resistensi jarang dan tidak mudah terjadi
resisten pada host
Tidak menyebabkan resistensi pada
kuman
Penemu Antimikroba

 1910, Paul Ehrlich, German chemist, idea of

selective toxicity : that certain chemicals that would
be toxic to some organisms, e.g., infectious
bacteria, would be harmless to other organisms,
e.g., humans.
Penemu Antimikroba

1928, Sir Alexander Fleming, a Scottish

biologist, observed that Penicillium
notatum, a common mold, had destroyed
staphylococcus bacteria in culture.
Mekanisme Kerja Antimikroba

A. Menghambat sintesa dinding sel

B. Merusak membran plasma
C. Menghambat sintesa protein
D. Menghambat sintesa asam nukleat
E. Menghambat sintesa metabolit
essential
Antimikroba dan tempat kerja utama
 DNA-directed
RNA polymerase
Quinolones
Cell wall synthesis Rifampin
ß-lactams &
Glycopeptides
(Vancomycin) DNA
THFA mRNA Protein
Trimethoprim
synthesis
Ribosomes inhibition
Folic acid
synthesis DHFA 50 50 50
Macrolides &
30 30 30
Lincomycins
Sulfonamides
PABA
Protein synthesis
Protein synthesis inhibition
mistranslation
Tetracyclines
Aminoglycosides
Cohen. Science 1992; 257:1064
A. Menghambat Sintesa Dinding Sel

☻Dasar Toksisitas selektif : perbedaan sel

dinding bakteri (prokariot) mengandung
peptidoglikan
☻Tiga tahap sintesa dinding sel yg
dihambat antibiotik:
Sintesa monomer murein (Basitrasin, Sikloserin,
Fosfomisin)
Polimerisasi (Vankomisin)
 √ Transpeptidasi (tahap akhir) : menghambat
cross-linking rantai peptida yang membentuk
senyawa peptidoglikan  aktivasi enzim otolitik
dalam dinding sel  sel lisis (Antibiotika beta
laktam : Penisilin, Sefalosporin, Karbapenem)
☻Efektif saat bakteri sedang aktif
membelah
 Struktur Dinding Sel Bakteri
Gram positive Gram negative

Peptidoglycan: berfungsi mempertahankan tekanan osmotik,

Bentuk dan integritas struktural sel bakteri
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Penicillin alami (natural)

 Ditemukan alexander fleming
 Struktur kimia beta lactam monobasic carboxylic
acid
 Bersifat bactericidal
 Spektrum sempit
 Rusak asam lambung (penicillin G) tidak rusak
(penicillin V)
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

 Dihasilkan jamur penicillinium (penicillium

notatum)
 Tidak efektif untuk kuman yg memprodusir
enzym penicillinase
m/ nisseria go, staphylococcus aureus sbb
enzym merusak struktur penicillin : beta lactam
ring
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Antimikroba beta lactam

 Berikatan dng reseptor (pbpS = penicillin binding
proteins)

Hambatan proses transpeptidasi (proses

sintesis tahap akhir)

Hambatan sintesis dinding sel

 Mengaktivasi lytic enzym pada dinding sel  sel
lisis
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Semi synthetic penicilline :

 Acid resistence penicillin
Stabil pada pengaruh asam
Diabsorbsi baik pada sel
Per oral dan lambung hasil baik
Dapat dihambat oleh enzym penicillinase
 Penicillinase resistance penicillin
 Broad spectrum penicillin
peroral diabsorbsi baik
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Pengaruh obat gol penicilline

Dosis tinggi : menimbulkan rangsangan
pada SSP
Reaksi hypersensitivity/alergy berat -
ringan
m/ anaphylactic syock, urticaria dll
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Alamiah cephalosporine
 Bekerja kuman gram + & gram -
 Tidak dirusak oleh enzym penicillinase
 Dirusak cephalosporinase
Semisintetik
 Generasi I, II, III, IV
 Side efek :
menyebabkan alergy, thromboplebitis, skin rash
dan granulocytopenia
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Imipenem
 Efek antimikroba paling luas (inaktif thd MRSA)
 Mahal & mencegah resistensi
 Pemakaian dibatasi
Clavulanat & sulbactam
 Rumus kimia mirip penicillin
 Beta lactamase inhibitor
 Mengikat irresible enzim penicillinase
 Dikombinasi dgn amoxcillin & ticarcillin
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Antimikroba non beta lactam

Vancomycin, Bacitracin
 Menghambat sintesis dinding sel pada tahap
awal (didalam membran sitoplasma)
Bacitracin
 Dihasilkan Bacillus subtilis
 Bersifat bacterisidal kuman Gram+
 Tidak dipengaruhi enzym penicilline
 GIT penyerapan tidak baik
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Baik untuk pemakaian lokal

Dapat menyebabkan proteinuria,
haematuria dan resistensi thd nitrogen
(tidak diberikan i.V)
Tidak memberikan hypersensitivity
Antibiotika yg bekerja pada dinding sel

Vancomycin
Dihasilkan jamur streptomyces orientalis
Efektiif unt kuman staphylococcus dan
enterococcus
Cara kerja menghambat synthesa
mucopeptida
Efek samping : thrombophlebitis, skin rash
B. Merusak Membran Plasma

Berikatan pada membran, merubah

permeabilitas, dan menyebabkan
kebocoran (metabolit penting keluar)
Contoh: Polimiksin-B, Amphotericin B, Gol
Azol : klotrimazol, ketokonazol, itrakonazol
Antibiotika yg bekerja pada membrane cytoplasma

Mengikat phospholipid
Polymixin B
Bekerja pada kuman gram negatif,
termasuk pseudomonas aeruginosa yg
resisten thd banyak antibiotika
Toksik  pemakaian topikal
Antibiotika yg bekerja pada membrane
cytoplasma

Mengikat Ergosterol :
Amphotericin B, nystatin (senyawa
poliene) sebagai antifungi
Menghambat proses sintese ergosterol :
Ketoconazole, miconazole (senyawa
imidazol)
Terbinafine (senyawa allylamine) sebagai
antifungi
C. Menghambat Sintesa Protein

Sebagian besar bakteriostatik

Toksisitas Selektif karena perbedaan
struktur ribosom prokariotik (bakteri)
dan eukariotik (hospes)
Sel eukariotik mempunyai ribosom 80S (60S +
40S subunits).
Sel prokariotik mempunyai ribosom 70S (50S +
30S subunits).
C. Menghambat Sintesa Protein

Translasi (RNA sintesa protein)

- mRNA ditranslasi oleh rRNA (70S)
- 2 subunit ribosom : 30S, 50S
 30S : Aminoglikosida, Streptomisin,
Tetrasiklin
50S : Makrolid, Kloramfenikol, Linkomisin,
Oksazolidinon
D. Menghambat sintesa asam nukleat

Hambat sintesa DNA

Contoh : Quinolon (nalidixic acid,
ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin,
levofloxacin, lomefloxacin, sparfloxacin)
Hambat sintesis RNA
Contoh: rifampin
E. Menghambat sintesa metabolit

Sulfonamid analog thd PABA & secara

kompetitif menghambat pembentukan
dihydropteroic acid
Trimethoprim, MTX mengikat enzim
dihydrofolate reductase dan menghambat
pembentukan tetrahydrofolic acid
Menghambat sintese metabolit essensial

Senyawa Sulfonamide
 Analog dengan PABA
‘Competitive Inhibitor’ dng PABA unt
berkondensasi dng senyawa pteridine
dihydropteroic folic acid
 Trimethroprim, Pyrimethamine
Menghambat enzim dihydrofolat reductase pada
tahap dihydrofolic acid tetrahydrofolic acid
 Kombinasi Sulfonamide +
Trimethroprim/Pyrimethamin efek synergis
Pemilihan Antimikroba

 Mengetahui tentang farmakologi antimikroba

dan faktor-faktor mikrobiologi.
 Terapi Empirical – awal – organisme penyebab
infeksi belum diketahui – single broad spectrum
agent / combination
 Terapi Definitif – mikroorganisme teridentifikasi
– a narrow – spectrum low toxicity regiment to
complete the course of treatment
Terapi Empirical dan Definite

Mikroorganisme yang menginfeksi dan

antimikroba susceptibel
Laboratorium – Pewarnaan Gram
 Kuman potensial pathogen dan rational
antimikroba terapi
Definite therapy (more narrow spectrum and
susceptibility test are known)
Penggunaan Antimikroba Kombinasi

Terapi empiris, penyebab infeksi belum

diketahui
Infeksi polimikrobial
Meningkatkan aktivitas antimikroba
Mencegah resistensi mikroba
Kerugian Antimikroba Kombinasi

Resiko toksisitas
Multiple-drug resisten
Mahal
Efek Antagonis
Susceptibilitas vs. Resistensi

 Dosis obat harus cukup untuk bisa

menimbulkan efek menghambat atau
membunuh mikroorganisme
 Tapi besarnya dosis tersebut harus dibawah
dosis yang bisa menimbulkan efek toksik
pada sel manusia.

 Jika hal tsb dpt dicapai – mikroorganisme

susceptibel / sensitif thd antimikroba
 Jika dosis efektif lebih tinggi daripada dosis
toksik- mikroorganisme resisten thd
antimikroba
Mekanisme Terjadinya Resistensi

 Obat diinaktivasi (Mikroba memproduksi enzim yg

merusak obat : β-lactamase; Chloramphenicol acetyl
transferase; aminoglikosida adenilase, asetilase)
 Obat gagal mencapai target (mikroba
mengubah permeabilitas membran sel)
 Struktur target obat diubah : mikroba
mengubah RNA polymerase (rifampin), 30S ribosome
(streptomycin), Penicillin binding proteins (penicillin,
cephalosphorin), dll
 Mikroba mengembangkan jalan
metabolisme baru : bakteri yg resisten thd
sulfonamd mampu mengambil as. folat dari luar sel
Mekanisme Terjadinya Resistensi
 Mikroba mengembangkan enzim yg tetap
dpt berfungsi untuk metab nya tapi tdk
dpt dipengaruhi obat : bakteri yg resisten thd
trimethoprim
 Mikroba memperbesar produksi
metabolitnya : bakteri yg resisten thd
sulfonamd mampu menghasilkan PABA dlm jml
besar
Asal Terjadinya Resistensi
 Resistensi non genetik
 Bakteri tdk sedang aktif membelah
 Bakteri menginfeksi organ yg tidak dpt dicapai obat
 Resistensi Genetik
 merup sebagian besar kasus resistensi
 dapat dipindahkan ke spesies bakteri lain
 Dpt terj secara : kromosomal (mutasi spontan) &
ekstrakromosomal (materi genetik lain mis. Plasmid)
 Emergence of Antibiotic-Resistant
Bacteria
S aureus
Gram-negative rods

P N. gonorrhoeae
E A
N M H. influenzae
I P
C I
I C
M. catarrhalis
L I
L L S. pneumoniae
I L
N I
N
Enterococcus sp.

1950 1960 1970 1980 1990

3rd gen Quinolones

Cohen; Science 1992;257:1050
Cephalosporins
Kegagalan pengobatan antimikroba
secara klinis
Faktor obat
Faktor host
Faktor patogen
Faktor laboratorium
Faktor Obat

Dosis tidak sesuai- konsentrasi antibiotika

tidak efektif untuk lokasi infeksi/
peradangan
Rute tidak sesuai- konsentrasi antibiotika
tidak efektip untuk lokasi
infeksi/peradangan
Janga waktu tidak sesuai
Faktor Host
 Praktek penyalahgunaan antibiotika
 Aturan dalam perkembangan obat resistensi
 Kegagalan dalam kontrol kendali infeksi
 Penggunaan antibiotika tanpa indikasi (m/
infeksi virus)
 Penggunaan antibiotika yang broad spektrum
tanpa indikasi
 Pemberian antibiotika secara empiris tidak
sesuai
Faktor Patogenesa

Perubahan dari flora normal

Faktor Laboratorium

Pemilihan Spesimen tidak sesuai

Test klinis tidak sesuai
Kesalahan saat pewarnaan
Kesalahan saat kultur dan test kepekaan
 Anti-Viral Chemotherapy

60% penyakit disebabkan virus, 15%

disebabkan bakteri
 40 jenis obat antivirus yang dapat
digunakan untuk manusia
Masalah:
Virus bereplikasi di dalam sel inang
Antivirus efek toksisitas terhadap host
Anti-Viral Chemotherapy

Ideal Drug
• Water soluble
• Chemically and metabolically stable
• Easily absorbed (apolar)

NOT
•Toxic
• Carcinogenic
• Allergenic
• Mutagenic
• Teratogenic
Anti-Viral Chemotherapy

Antivirus yang baik, bekerja dg cara

mempengaruhi :
• Fungsi spesifik virus, mis enzyme penting dlm
siklus hidup virus
• Fungsi selular yg dibutuhkan virus utk
replikasi
Jika mempengaruhi fingsi selular :
 pengaruhnya terutama pd sel virus yg mnginfeksi,
bukan pd sel host atau
Hanya sel virus yg menginfeksi yang dibunuh.
Viral enzymes

Nucleic acid polymerases

• DNA-dependent DNA polymerase - DNA viruses
• RNA-dependent RNA polymerase - RNA viruses
• RNA dependent DNA polymerase (RT) - Retroviruses

Protease (retrovirus)
Integrase (retrovirus)
Neuraminidase (orthomyxovirus)
 Binding

Reverse transcription Fusion

Integration
Endocytosis
Transcription Nuclear localization

Splicing Uncoating
RNA export Lysosome
Maturation
Genomic RNA Assembly
Modification
mRNA Budding
Translation
VIRAL UNCOATING

Mis : Amantadine, Rimantadine

Mek. Kerja : mengikat bag dalam kanal ion
yg dibentuk oleh protein transmembran
M2, shg menghambat fungsi kanal sbg
transpor H+  suasana interior virus tidak
asam  uncoating (release RNA genom
dari komplek nukleoprotein) tdk terjadi
INHIBITOR TRANSKRIPSI
Interferon : famili sitokin yg
membangkitkan komplek antiviral
intraseluler, antiproliferasi, dan efek
immunomodulasi
Secara cepat disintesa & disekresi oleh
sel yg terinfeksi virus
Bukan antivirus, tp menstimuli daya tahan
sel yg tidak terinfeksi thd virus
INHIBITOR VIRAL TRANSLASI

Fomivirsen
Penggunaan: infeksi mata oleh CMV yg
resisten thd pengobatan dg gansiklovir,
sidovir
Mek kerja : menghambat replikasi CMV dg
cara mengeblok translasi.
INHIBITOR REPLIKASI RNA ATAU DNA

Asiklovir, Adenin arabinose, Famsiklovir,

Pensiklovir, Gansiklovir, idoxuridin,
Ribavirin, Valasiklovir
INHIBITOR VIRUS RELEASE

Zanamivir, Oseltamivir
INHIBITOR REPLIKASI HIV
 Protease Inhibitors (PI)
Indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinovir
 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NRTI)
Didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine,
zidovudine, Abacavir (new)
 Non-nucleosides reverse transcriptase inhibitors
(NNRTI)
Delavirdine, nevirapine, Efavirenz (new)
 Current available antiretroviral drugs
NRTI NNRTI PI
Thymidine  Nevirapine (NVP)  Ritonavir
 Zidovudine (AZT)  Efavirenz (EFV)  Saquinovir
 Stavudine (d4T)  Delavirdine (DLV)  Indinavir
 Nelfinavir
Non Thymidine Amprenovir
 Didanosine (ddI)
 Zalcitabine (ddC) Boosted PI
 Lamivudine (3 TC)  Kaletra
 Abacavir (ABC)

Combination
 Combivir (AZT/3TC)
 Trizivir (AZT/3TC/ABC)
 Antifungal Drugs:

Polyenes (amphotericin B)
Griseofulvin
Flucytosine
Azoles (imidazoles and triazoles)
Allylamines
Other drugs
A. POLYENES

1. Amphoterisin-B
Mekanisme kerja : mengikat fungal membrane
sterols (ergosterol) dan mengubah
permeabilitas selektifnya thd K+ & Mg2+. Bisa
menj resisten jk terj perubahan atau
penurunan sterol. Bersifat fungisidal.

Spektrum : most systemic fungi

2. Nystatin

 similar to amphotericin B
 used topically and for GI use
 used against candida and
dermatophytes (Epidermophyton,
Trichophyton, Microsporum).
 B. Griseofulvin

Mekanisme kerja :
mengikat mikrotubul tms spindel dn
menghambat mitosis
Bersifat fungistatik
Spektrum : hanya dermatofit
C. FLUCYTOSINE
 Mekanisme kerja :
 Masuk ke dlm sel fungi dg bantuan permease
 Dikonversi menjadi 5-fluorouracil (5-FU) oleh cytosine
deaminase
 5-FU menghambat thymidylate synthetase
 disintesa menjadi 5-FUTP
 bergabung dlm RNA.
 Penggunaan :
• systemic fungi, mainly candida, and cryptococcus.
• fungistatic.
• used with amphotericin B (cryptococcal meningitis) and
with itraconazole (chromoblastomyosis).
 D. Azoles

1. Imidazoles : ketokonazol
 Mekanisme kerja :
menghambat sintesa ergosterol dg mengeblok
demetilasi (14-demethylase) dari lanosterol - juga
menghambat aktivitas sitokrom
 Spektrum : systemic fungi, dermatophytes –
fungistatic
 blastomycosis, coccidioidomycosis, ringworm, candidiasis;
given orally.
2. Triazoles : itrakonazol, Flukonazol
 penggunaan : Histoplasmosis, Sporotrichosis.
Aspergillosis. Blastomycosis
F. Allylamines (fungicidal)

Mekanisme kerja :
menghambat squalene-2,3-epoxidase
Uses : dermatofitosis
Terbinafine

Inhibits squalene 2, 3- epoxidase.

Squalene is cidal to sensitive organisms.
Used orally for dermatophytes
Naftifine

Another allylamine
For topical use