Hubungan Struktur Aktivitas

Obat-obat Antibiotika
Apt. Dian Anggraini, M.Sc.
Poltekkes TNI AU Adisutjipto
2021
 ANTIMIKROBA

Antimikroba: senyawa yang dapat membunuh

mikroorganisme
Antibiotika: senyawa yang dihasilkan mikroorganisme
atau eukariot, yg dapat membunuh
mikroorganisme
Antiseptik: senyawa yang dapat membunuh
mikroorganisme dan digunakan pada
permukaan jaringan hidup
Disinfektan: senyawa yang dapat membunuh
mikroorganisme dan dipergunakan pada
permukaan benda mati
MEKANISME AKSI ANTIBIOTIKA
Menghambat sintesa dinding sel
Pada bakteri: menghambat sintesa peptidoglikan
Gol penisilin  menghambat transpeptidase
Sikloserin  struktur mirip D-alanin
Basitrasin  menghambat penyambungan
N-asetilglukosamin—N-asetil muramat
Pada fungi : gol Azol menghambat sintesa ergosterol

Mempengaruhi permeabilitas membran sitoplasma

Merusak lipid  permeabilitas turun  komponen sel
keluar  sel mati
Contoh: polimiksin, nistatin, amfoterisin B
Menghambat sintesa protein
Berikatan pada ribosom 30S: aminoglikosida, tetrasiklin
Berikatan pada ribosom 50S: eritromisin, kloramfenikol

Menghambat sintesa asam nukleat

Menghambat replikasi DNA bakteri  gol quinolon
(siprofloksasin, asam nalidiksat, ofloksasin)
Menghambat sintesa RNA (transkripsi) : Rifampisin
Menghambat sintesa asam nukleat (komponen penyusun
DNA, RNA) gol. Sulfonamid (trimetroprim,
sulfametoksasol)
Menghambat sintesa DNA virus: komponen analog
nukleosida (asiklovir, gansiklovir)
 Mechanisms of antibacterial action

RNA polymerase DNA topoisomerases

cell wall rifampicin
quinolones,
b-lactams novobiocin
vancomycin
bacitracin
DNA

mRNA
cell membrane 50S 50S 50S
polymyxins THF 30S
30S 30S

ribosomes
DHF

folate synthesis
sulphonamides
trimethoprim protein synthesis (30S) protein synthesis (50S)
pABA tetracyclines macrolides
aminoglycosides lincosamides
fusidic acid and others chloramphenicol
oxazolidinones
 ANTIBIOTIKA
GOLONGAN PENISILIN
Menghambat sintesa peptidoglikan (berikatan
dengan transpeptidase)
Menginduksi enzim yang menyebabkan otolisis

Aksi minor:
♦ menghambat endopeptidase dan glikosidase (enzim
yang berperan pada pertumbuhan sel bakteri)
♦ diduga juga menghambat sintesa RNA

Efektif terhadap bakteri Gram positif dan Gram negatif

(efektifitas bervariasi)
INHIBISI SINTESIS DINDING SEL BAKTERI
INAKTIVASI PENISILIN OLEH ENZIM & ION
SEMI SINTETIK PENISILIN
TIROSIDIN
POLIMIKSIN
DINDING SEL BAKTERI
AKSI AB MENGHAMBAT SINTESIS DINDING SEL
TRANSPEPTIDASE
Beberapa obat golongan Penisilin

Natural Antistaphylococcus
Penicillin G / V Resisten penisilinase
Spektrum luas Methicillin
Ampicillin Nafcillin
Amoxisillin Isoxazolyl penicillin
Carbenicillin Cloxacillin
Ticarcillin Dicloxacillin
Piperacillin Oxacillin
Flucloxacillin
Penicillin + inhibitor β lactamase
Ampicillin – sulbactam
Ticarcillin-clavulanate
Amoxicillin-clavulanate
Piperacillin-Tazobactam
PENISILIN
SEFALOSPORIN
CEPHALOSPORIN
Generasi I (spektrum sempit) Generasi III
Cefadroxil Cefexime
Cefazolin Cefoperazone
Cephalexin Cefotaxime
Cephalotin Ceftazidime
Cephapirin Ceftioxime
Cephadrine Ceftriaxone
Cephaloridine Ceftizoxime
Ceftibuten
Generasi II Cefdinir
Cefaclor Cefditoren
Cefuroxime
Cefprozil Generasi IV
Ceforanide Cefepime
Cefonicid Cefpirome
Cefamandole
Loracarbef
Cefmetazole
Cefotetan
Cefoxitin
NEOMISIN
AMINOGLIKOSIDA

Mekanisme
Berikatan irreversible dengan protein pada ribosom 30S
Untuk penetrasi : aerobic energy-dependent
Uptake dibantu inhibitor sintesa dinding sel (β-lactam,
vancomycin)  sinergis dengan gol β-lactam

Efek
Poten terhadap bakteri aerob Gram negatif dan S. aureus
Misreading kode genetik (kecuali Spectinomycin)
INISIASI SINGKAT
QUINOLON
Target:
Pada bakteri Gram negatif:
Sub unit A DNA gyrase (DNA topoisomerase tipe II  enzim
untuk replikasi DNA, rekombinasi dan repair
Pada bakteri Gram positif: topoisomerase IV 
relaksasi dan dekatenasi DNA superkoil  terminasi replikasi
DNA
Bakterisidal

Efek menurun bila:

pH rendah, dalam urin, ada kation bivalen (Mg, Ca)
 INHIBITOR TOPOISOMERASE

ANTIBIOTIK QUINOLON MENGHAMBAT

TOPOISOMERASE BAKTERI GRAM NEGATIF,
MODIFIKASI BAKTERI GRAM POSITIF DAN AEROBIK

Camptothecin
INHIBITOR TOPOISOMERASE I SEBAGAI ANTI
KANKER DENGAN MENSTABILKAN BENTUK
ENZIM TERIKAT PADA DNA SECARA KOVALEN
TOPOISOMERASE SBG TARGET

• Novobiocin – subunit ATPase GyrB

• Asam naladiksat – Gyr A
• Ciprofloxacin (oral) – stop replikasi

MENGGANGGU PROSES PEMOTONGAN DAN PENYAMBUNGAN

UNTAI DNA
Generasi I (spektrum sempit) Generasi III
Nalidixic acid Sparfloxacin
Oxolinic acid Tosufloxacin

Generasi II (spektrum luas) Generasi IV

Ciprofloxacin
Gatifloxacin
Ofloxacin
Gemifloxacin
Pefloxacin
Moxifloxacin
Norfloxacin
Sitafloxacin
Levofloxacin
Trovafloxacin
Rufloxacin
Lomefloxacin
Enoxacin
Fleroxacin
MACROLIDE
Erythromycin
Oleandomycin
Spiramycin
Josamycin
Claritromycin
Diritromycin

Mekanisme:
memblok translokasi fase elongasi pada sintesa protein
ELONGASI
METRONIDAZOLE

Mekanisme:
Gugus nitro direduksi oleh enzym nitroreduktase 
senyawa toxis / radikal bebas  menghancurkan DNA

Efektif terhadap bakteri anaerob

Kecuali Actinomyces dan Propionibacterium
Tinidazole dan Omidazole  lebih efektif terhadap
bakteri anaerob
RIFAMPISIN
AMIKASIN
GENTAMISIN
TETRASIKLIN
BASITRISIN
AMFOMISIN
POLIMIKSIN
 REISTENSI BAKTERI TERHADAP ANTIBIOTIKA

Bentuk L (tidak membentuk dinding sel)

Resistensi
Genetik (kromosom, plasmid, transposon)

Perubahan genetik
Terjadi pada gen regulator / struktural
Berupa adisi (penambahan basa nukleotida)
delesi (pengurangan basa nukleotida)
substitusi (penggantian basa nukleotida)
MEKANISME TERJADINYA RESISTENSI

Kondisi permeabilitas membran

• Faktor intrinsik : bakteri anaerob resisten terhadap gol.
aminoglikosida
• Faktor spesifik bakteri: kapsul, LPS, membran luar, lipid, asam
teikoat
• Faktor spesifik obat: struktur, ukuran molekul, muatan +/-,
hidrofobisitas
• Porin
• Modifikasi komponen pembawa molekul obat  berkurangnya
transport obat  menurunnya ikatan dengan molekul target
Adanya perubahan molekul target
Perubahan biokimiawi (afinitas lebih besar)
Produksi molekul target berlebihan
Perubahan jalan sintesa
Obat dinon-aktifkan
Kloramfenikol asetil transferasekloramfenikol
Betalaktamase  gol beta laktam
Enzim lain: asetilase, adenilase, fosforilase
Ada molekul yang melindungi target
 Vankomisin R, Tetrasiklin R
Efluks
Obat dikeluarkan dari sel bakteri dengan transport
aktif
PENYEBARAN RESISTENSI

• Transformasi
 masuknya fragmen DNA pembawa sifat resisten ke dalam sel
bakteri
• Transduksi
 fragmen DNA pembawa sifat resisten masuk ke dalam DNA
bakteriofaga  masuk ke sel bakteri lain
• Konjugasi
 Sifat resistensi ditularkan dari sel donor ke sel aseptor
IDENTIFIKASI RESISTENSI

• Uji sensitivitas dengan disk (cakram) antibiotika

Biasa digunakan metoda Kirby Bouwer
 diukur zone radikal (tidak ada koloni disekitar disk)
• Pemeriksaan KHM (kadar Hambat Minimum)
KHM  kadar terkecil obat yang masih dapat menghambat pertumbuhan
bakteri
KBM  kadar terkecil obat yang masih dapat membunuh bakteri
• Identifikasi gen pembawa sifat resistensi dengan PCR
(Polymerase Chain Reaction) untuk memperbanyak fragmen DNA
• Hibridisasi dengan prob DNA (fragmen DNA pada gen pembawa
sifat resisten)
 KEBERHASILAN TERAPI DENGAN
ANTIBIOTIKA
Tergantung:
• Kemampuan obat mencapai target
• Konsentrasi obat di tempat infeksi
• Cara penggunaan obat (rute)
• Kondisi host:
* Adanya alat tambahan dalam tubuh
* Umur
* Genetik
* Kehamilan
* Alergi
* Kelainan sistem syaraf
* Faktor lokal
Kemampuan obat mencapai target
• Tergantung pada kuatnya ikatan dengan protein
* Makin kuat ikatannya  makin rendah aktivitasnya
• Kemampuan menembus barier
* Obat sampai ke LCS harus dapat melalui “blood-
brain barrier” (tight junction)
* Obat yang polar lebih sukar mencapai LCS
* Ada obat yang dikeluarkan dari LCS secara aktif dengan
mekanisme transport anionik (misal penicilin G, konsentrasi Penisilin dan
sefalosporin di LCS 0,5-5% dari kons di plasma)
• Kemampuan obat berdifusi pasif
* Time-dependent (gol beta-laktam)
* Concentration-dependent (gol aminoglikosida)
* Tergantung kondisi obat (ukuran molekul, polaritas)
Cara penggunaan obat

Faktor yang berpengaruh pada cara penggunaan obat:

* stabilitas obat dalam lambung (asam)

* apakah obat dapat diabsorbsi
* kondisi host
* kesadaran
* keadaan infeksinya
ERITROMISIN
MAKROLIDA
OLEANDOMISIN
SPIRAMICIN
SINTESIS KLORAMFENIKOL CARA 1
SINTESIS KLORAMFENIKOL CARA 2
ASAM FUSIDAT
LINKOMISIN
NOVOBIOSIN
SPEKTINOMISIN
Hubungan Struktur dan Aktivitas
Antibiotika
 Antibiotika Beta-laktam: Hubungan Aktivitas
Turunan Penisilin
• Penisilin alami telah mengalami banyak modifikasi pada molekulnya untuk
membuat turunan penisilin baru dengan sifat yang lebih baik, diantaranya :

a. Penisilin yang tahan asam, karena adanya gugus penarik electron seperti gugus
fenoksi yang terikat pada rantai samping amino. Gugus tersebut mencegah
penataulangan penisilin menjadi asam penilat yang terjadi dalam suasana asam.

b. Penisilin yang tahan terhadap β-laktamase, karena adanya gugus meruah (bulky)
pada rantai samping amino, misalnya cincin aromatic yang pada kedudukan orto
mengandung gugus halogen atau metoksi

c. Penisilin dengan spektrum luas yaitu karena ada gugus hidrofil seperti NH2 pada
rantai samping sehingga penembusan obat melalui pori saluran protein membran
terluar bakteri gram-negatif menjadi lebih besar.
 Antibiotika Beta-laktam: Hubungan Aktivitas
Turunan Penisilin
d. Penisilin yang aktif terhadap bakteri gram negatif dan Pseudomonas
aeruginosa disebabkan adanya gugus asidik pada rantai samping seperti
COOH, SO3H, dan – NHCO-.
e. Penisilin yang bekerja sebagai prodrug (pra-obat), didapatkan melalui
cara-cara berikut ini :
- dibuat dalam bentuk garamnya,
contoh: prokain penisilin G, dan benzatin penisilin G;
- menutupi gugus amino bebas, misal yang terdapat pada struktur
ampisilin, dengan membentuk garam amida yang akan diurai kembali pada
in vivo
contoh : piperasilin, azlosilin, mezlosilin dan apalsilin;
- membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat pada atom C3,
contoh : bakampisilin, pivampisilin, dan talampisilin.
 Antibiotika Beta-laktam : Turunan
Sefalosporin
• Diekstraksi dari jamur Cephalosporium
acremonium pada tahun 1948 oleh Pro Tzu,
Newton dan Abraham (1953)  Produk utamanya
adalah Sefalosporin C
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
• Penggolongan Sefalosporin
Turunan sefalosporin dapat dikelompokkan berdasarkan struktur kimia,
penggunaan klinis, spektrum antibakteri dan ketahanan terhadap
penisilinase, yakni :

1. Sefalosporin yang diberikan secara oral : sefalexin, sefradin, dan

sefaklor;

2. Sefalosporin yang diberikan secara parenteral : sefalotin, sefasetril,

sefazedon. Turunan ini sensitive terhadap β-laktamase;

3. Sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan secara

parenteral : sefuroksim, sefamandol, sefoksitin;

4. Sefalosporin yang tidak stabil secara metabolis : sefalotin dan

sefapirin.
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
Generasi I
• Obat-obat Sefalosporin Generasi I memiliki aktivitas
yang tinggi terhadap bakteri gram positif namun
aktivitasnya rendah terhadap bakteri gram negatif.
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
Generasi II
• Turunan Sefalosporin Generasi II ini lebih aktif
terhadap bakteri gram negatif dan tidak terlalu aktif
terhadap bakteri gram positif bila dibandingkan
dengan Sefalosporin Generasi I.
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
Generasi III
• Obat-obat yang termasuk kelompok Sefalosporin
Generasi III ini kurang aktif melawan bakteri gram
positif dibandingkan generasi pertama, tapi
memiliki spektrum yang lebih luas terhadap bakteri
gram negatif.
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
Generasi IV
• Obat-obat dalam kelompok Sefalosporin Generasi
IV ini memiliki spektrum yang lebih luas dalam
melawan bakteri dibandingkan turunan sefalosporin
sebelumnya
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
Hubungan Struktur Aktivitas
• Uraian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan sefalosporin
adalah sebagai berikut:
a. Turunan sefalosporin memiliki struktur inti yang sama, kecuali pada rantai
samping pada posisi C7 dan C3. Modifikasi substituen pada C-3 dilakukan
untuk mendapatkan sifat fisika kimia yang lebih baik, dan modifikasi
substituent pada posisi C7 untuk mengubah spektrum aktivitasnya.

b. Adanya gugus pendorong electron pada posisi C3 dapat meningkatkan

aktivitas antibakteri.
Antibiotika Beta-laktam: Turunan Sefalosporin
Hubungan Struktur Aktivitas
c. Aktivitas biologis sangat bergantung pada rantai samping yang
terikat pada posisi C7. Substitusi gugus metoksi pada posisi C7 seperti
pada sefamisin dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase.

d. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan

atom O
menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem, menunjukkan spektrum
antibakteri yang lebih luas.
Tugas Kelompok (Makalah)
Tema
a. Aminoglikosida (1-2)
b. Tetrasiklin (3-4)
c. Polipeptida (5-6)
d. Makrolida (7-8)
e Linkomisin (9-10)
Makalah dikumpulkan minggu depan tanggal 22 Okt 2021 dengan tema
masing-masing kelompok dengan isi:
1. Pendahuluan,
2. Struktur kimia,
3. Mekanisme kerja,
4. Hubungan struktur aktivitas,
5. Daftar pustaka