A.

Pengertian Injeksi Intraperitoneal

Injeksi intraperitoneal adalah injeksi yang dilakukan langsung ke dalam rongga perut (Tim
MGMP Pati, 2015). Ini lebih sering diterapkan pada hewan daripada manusia. Pada manusia,
metode ini banyak digunakan untuk pemberian obat kemoterapi untuk mengobati beberapa
jenis kanker , khususnya kanker ovarium .  Meskipun kontroversial, penggunaan
intraperitoneal pada kanker ovarium telah direkomendasikan sebagai standar perawatan.
Manfaat pemberian obat secara intraperitoneal adalah kemampuan rongga peritoneal untuk
menyerap obat dalam jumlah besar dengan cepat.  Kerugian menggunakan injeksi
intraperitoneal adalah bahwa mereka dapat memiliki variabilitas besar dalam efektivitas dan
kesalahan injeksi. Injeksi intraperitoneal bisa serupa dengan pemberian oral karena
metabolisme hati dapat terjadi pada keduanya.

Saat ini, ada beberapa obat yang diberikan melalui injeksi intraperitoneal untuk
kemoterapi. Mereka adalah mitomycin C, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, irinotecan, 5-
fluorouracil, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel, doxorubicin, premetrexed, dan melphalan.

B. Contoh Obat Injeksi Intraperitoneal

PACLITAXEL

Bahan aktif :

Paklitaksel mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C47H51NO14,
dihitung terhadap zat anhidrat bebas pelarut.

Penggunaan :

Paclitaxel dapat digunakan antara lain untuk kanker payudara, kemoterapi kanker ovarium,
kanker serviks, pancreas, prostat, kanker gaster dan masih banyak lagi.

Pemerian:
Serbuk putih sampai hampir putih.
Kelarutan:
Tidak larut dalam air; mudah larut dalam etanol.

Bentuk sediaan:
Cairan injeksi dalam vial, 30 mg/5 mL, 100 mg/16,7 mL, dan 300 mg/50 Ml
Farmakologi:
Mekanisme kerja: menghambat depolimerisasi mikrotubulus. Kadar plasma bifasik,
nonlinear, metabolisme di hati oleh cytochrome P450, ekskresi terutama nonrenal.
Paclitaxel bekerja bekerja dengan menginduksi pembentukan mikrotubulus dan menghambat
penguraiannya menjadi tubulin, sehingga sel akan terhenti pada fase G2-M, dan terjadi
hambatan proliferasi sel. Kemoterapi golongan taxane juga bekerja menghambat ekspresi
onkoprotein Bcl-2, di mana perannya adalah sebagai protein anti-apoptosis. Oleh karena itu,
dengan hambatan Bcl-2 oleh taxane, maka akan memicu terjadinya apoptosis sel kanker.
Indikasi:
Kanker ovarium, kanker payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi, dan lainnya
Dosis:
175 mg/m2 setiap 3 minggu
Peringatan dan Perhatian:

 Hindari kontak dengan bahan PVC

 Perlu premedikasi
 Perlu pemantauan hematologi, kardiovaskuler, sistem saraf, fungsi hati
Efek Samping:
Mielosupresi, reaksi alergi, perubahan EKG, neuropati perifer, mialgia/artralgia, mual-
muntah, diare, mukositis, alopesia, gangguan fungsi hati.

C. Sifat Farmakokinetik

Konsentrasi plasma paclitaxel meningkat selama infus 6 atau 24 jam dan mulai menurun
segera setelah penghentian infus. Meskipun konsentrasi plasma maksimum (Cmax ) dan area
di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC) berhubungan dengan dosis pada sejumlah kecil
pasien yang menerima paclitaxel 120 hingga 300 mg/m2 selama 3-/6- atau 24 jam terus
menerus. infus, perilaku farmakokinetik paclitaxel tampaknya nonlinier. Pemberian paclitaxel
135 hingga 350 mg/m 2 menghasilkan rata-rata konsentrasi obat dalam plasma keadaan tunak
lebih tinggi [0,20 hingga 8,54 mg/L (0,23 hingga 10 μmol/L)] daripada konsentrasi yang
menghasilkan efek antimikrotubulus in vitro(setidaknya 0,1 μmol/L). Paclitaxel dibersihkan
dengan cepat dari plasma pada awalnya, dihilangkan dalam waktu lama (4,3 hingga 49,76
jam), dan terikat protein secara ekstensif (88 hingga 98%). Volume distribusi yang tampak
besar dan berkorelasi dengan dosis obat yang diberikan. Paclitaxel tampaknya tidak mudah
melewati penghalang darah-otak pada manusia. Pada hewan pengerat, paclitaxel sebagian
besar didistribusikan ke hati, paru-paru, limpa, kelenjar adrenal dan ludah, jantung, otot,
ginjal, lambung, usus, dan pankreas tetapi tidak ke sistem saraf atau testis.

Konsentrasi puncak intraperitoneal 16 sampai 277 mg/L (19 sampai 324 µmol/L) terjadi 30
sampai 60 menit setelah selesai pemberian paclitaxel intraperitoneal 25 sampai 175
mg/ m2 . Pembersihan dari rongga peritoneum lambat (rata-rata pembersihan 0,42 L/m2 / hari
dan waktu paruh 73,4 jam), dan paparan peritoneal terhadap paclitaxel tampak 336 hingga
2890 kali lebih besar daripada paparan sistemik.

Rata-rata total pembersihan tubuh berkisar dari 8,04 hingga 23,55 L/jam/m 2 mengikuti infus
paclitaxel 15 hingga 275 mg/m 3 selama 3 hingga 24 jam dan tidak berkorelasi dengan
dosis. Metabolisme hati dan pembersihan empedu tampaknya menjadi cara utama untuk
menghilangkan paclitaxel. Lima metabolit paclitaxel telah diidentifikasi dalam empedu
manusia, dimana 2 adalah monohidroksilasi dan 1 adalah turunan dihidroksilasi. Metabolit
utama paclitaxel yang diisolasi dalam mikrosom hati manusia adalah 6μ-
hidroksitaxol. Klirens urin paclitaxel minimal (16% atau kurang). Klirens paclitaxel
berkurang pada 9 pasien dengan tumor hati dan kadar aspartat aminotransferase minimal 1,5
kali normal, dibandingkan dengan nilai pada 13 pasien tanpa keterlibatan hati (20,16 vs 28,26
L/jam/m2).2 ). Dialisis tampaknya tidak secara signifikan mengubah parameter
farmakokinetik paclitaxel pada 1 pasien. Profil farmakokinetik paclitaxel pada anak
tampaknya tidak berbeda dari yang diamati pada orang dewasa.

Rata-rata tingkat pembersihan paclitaxel berkurang dengan pemberian cisplatin sebelumnya

dibandingkan dengan jadwal terbalik (19,26 vs 24,3 L/h/m2 ) . Pemberian doxorubicin dan
paclitaxel secara bersamaan tidak mengubah konsentrasi atau pembersihan kondisi mapan
dari salah satu obat dibandingkan dengan monoterapi. Flukonazol dan ketokonazol
menghambat, dan simetidin atau eritromisin memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada
metabolisme paclitaxel in vitro .

Tingkat keparahan dan kejadian efek samping tampaknya berkorelasi dengan AUC,
konsentrasi kondisi mapan, durasi konsentrasi plasma paclitaxel tetap di atas tingkat tertentu
dan dosis absolut paclitaxel dalam beberapa, tetapi tidak semua, penelitian. (CM Spencer. D
Faulds. 1994)

D. Sifat Farmakodinamik

Paclitaxel, agen antikanker baru yang pertama kali diisolasi dari kulit pohon Taxus
brevifolia , memiliki spektrum aktivitas antineoplastik yang luas. Ini memiliki
sitotoksisitas in vitro terhadap kanker ovarium, payudara, serviks, pankreas, prostat, kepala
dan leher, usus besar, lambung, kandung kemih, paru-paru dan SSP, melanoma, hepatoma
dan garis sel leukemia, seringkali pada konsentrasi yang lebih rendah daripada yang dicapai
dalam serum pasien. Demikian pula, paru-paru manusia segar, sel kanker ovarium, payudara
dan endometrium, sel sarkoma dan leukemia sensitif terhadap paclitaxel. Meningkatkan
waktu paparan paclitaxel tampaknya meningkatkan aktivitas obat. Namun, garis sel tumor
yang resisten dan isolat tumor segar telah dilaporkan.

Secara umum, aktivitas paclitaxel in vitro lebih besar daripada tiazofurine, cisplatin,

etoposide, doxorubicin atau fluorouracil terhadap tumor manusia dan serupa atau kurang dari
(umumnya 2 sampai 4 kali lebih rendah) dari docetaxel, yang diukur dengan konsentrasi rata-
rata yang menghasilkan 50% penghambatan pertumbuhan sel. In vitro, interaksi sinergis
umumnya terjadi ketika paparan paclitaxel dimulai hingga 48 jam sebelum cisplatin, ketika
sel terpapar doxorubicin sebelum inkubasi dengan konsentrasi paclitaxel yang lebih tinggi,
ketika sel yang diberi pretreatment dengan edatrexate terpapar paclitaxel, ketika paparan 24
jam terhadap paclitaxel mendahului inkubasi dengan melphalan, thiotepa atau fluorouracil
atau ketika paclitaxel dikombinasikan dengan tiazofurine, calcitriol, vinorelbine atau
estramustine. Namun, urutan penambahan obat tampaknya menjadi penentu penting
sinergisme atau antagonisme. Paclitaxel juga meningkatkan efek iradiasi terhadap banyak lini
sel in vitrodan karsinoma mammae pada tikus. Itu juga telah dievaluasi dalam kombinasi
dengan iradiasi pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) atau tumor otak.

Perawatan tiga atau 4 minggu dengan paclitaxel intraperitoneal atau subkutan 12,5 mg / kg
selama 4 atau 5 hari berturut-turut dari tujuh regresi total tumor yang diinduksi pada tikus
telanjang dengan glioblastoma manusia (9 hingga 20%), kanker payudara (80%), kanker
paru-paru (14%) atau xenografts kanker lidah (17%). Tidak ada regresi yang diamati pada
tikus dengan gliosarcoma yang tumbuh cepat atau xenografts kanker endometrium atau
ovarium. Dalam penelitian lain, paclitaxel yang diberikan secara intravena atau
intraperitoneal aktif melawan xenograft kanker ovarium dan prostat manusia intraperitoneal
yang ditransplantasikan ke tikus, tetapi tidak aktif pada 3 dari 4 model adenokarsinoma
pankreas manusia subkutan.

Mekanisme resistensi inheren atau didapat terhadap paclitaxel belum sepenuhnya dijelaskan,
tetapi peningkatan ekspresi gen resisten multi-obat (mdr-1) dan perubahan dalam α- atau β-
tubulin telah terlibat. Konsentrasi minyak jarak polioksietilasi yang relevan secara klinis
(minyak jarak polioksil 35), bahan dasar yang digunakan secara klinis dalam formulasi
paclitaxel, membalikkan resistensi beberapa sel terhadap obat, seperti halnya inkubasi
bersama dengan verapamil, quinidine atau siklosporin. Pada tikus, resistansi silang yang pasti
berkembang dalam lini sel leukemia yang resisten amsakrin, resistansi silang marjinal
berkembang dalam lini sel resisten doxorubicin-, dactinomycin- atau mitoxantrone, tetapi
tidak ada resistansi silang yang dicatat dalam camptothecin-, melphalan-, cisplatin- , garis sel
yang resisten terhadap sitarabin atau metotreksat.

Neurotoksisitas reversibel berkembang pada beberapa pasien yang diobati dengan

paclitaxel. Pemeriksaan neurologis menunjukkan kelainan yang paling umum berupa
berkurangnya atau tidak adanya refleks pergelangan kaki. Ketika paclitaxel disuntikkan
langsung ke saraf skiatik tikus, mikrotubulus berkembang biak di akson dan sel Schwann
dengan mengorbankan sebagian besar organel lain dan mengakibatkan kemacetan dan
pelebaran badan sel Schwann dan pengembangan bentangan akson telanjang yang signifikan,
beberapa di antaranya menampilkan hubungan sel akson-Schwann yang tidak
biasa. Remielinasi muncul tergantung pada penurunan diameter akson. Normalisasi sel
Schwann, akson, dan sel endoneural umumnya terjadi 6 bulan setelah injeksi paclitaxel pada
hewan.

Paclitaxel juga menghasilkan penekanan yang bergantung pada konsentrasi mononuklear

darah tepi manusia dan sitotoksisitas sel pembunuh alami terhadap garis sel kanker. Efek ini
dikurangi dengan pretreatment dengan interleukin-2. Sebaliknya, pelepasan sitokin
proinflamasi interleukin-1β dan tumor necrosis factor-α yang terstimulasi, tetapi bukan tidak
terstimulasi, dari fagosit mononuklear manusia ditingkatkan secara dependen oleh
paclitaxel. Fungsi terkait mikrotubulus neutrofil juga dihambat oleh obat. (CM Spencer. D
Faulds. 1994)
 E. Penjelasan Paclitaksel

Paclitaxel adalah agen antikanker baru dengan mekanisme aksi baru. Ini mempromosikan
polimerisasi dimer tubulin untuk membentuk mikrotubulus dan menstabilkan mikrotubulus
dengan mencegah depolimerisasi. (CM Spencer. D Faulds. 1994)

Paclitaxel yang diberikan ke dalam rongga peritoneal adalah agen kemoterapi yang
menunjukkan retensi berkepanjangan yang tidak biasa di dalam ruang peritoneum.
Menggunakan fakta farmakokinetik ini sebagai titik awal, penggunaan obat ini bermanfaat
bagi pasien dengan metastasis peritoneal. Farmakokinetik dan karakteristik obat paclitaxel
diidentifikasi dari literatur onkologi. Pengalaman data sampai saat ini dengan kanker
ovarium, mesothelioma peritoneal ganas, kanker lambung dan kanker pankreas telah
dieksplorasi. Paclitaxel yang diberikan dengan instilasi berulang melalui port intraperitoneal
memiliki respons yang dapat dibuktikan pada kanker ovarium, mesothelioma peritoneal,
kanker lambung, dan kanker pankreas ketika terdapat metastasis peritoneal. Perannya untuk
pencegahan metastasis peritoneal pada pasien dengan risiko tinggi tampaknya kurang mapan.
Studi terkontrol acak telah positif pada kanker ovarium tetapi tidak pada penyakit lain dengan
penyebaran peritoneal. Sebuah studi terkontrol secara acak pada kanker lambung dengan
metastasis peritoneal menghasilkan hasil yang sugestif tetapi tidak konklusif. Operasi
konversi setelah perawatan berulang dengan paclitaxel intraperitoneal telah dilaporkan
dengan kanker lambung dan kanker pankreas dengan metastasis peritoneal. Farmakologi
paclitaxel intraperitoneal sangat menyarankan bahwa pemberian intraperitoneal harus
bermanfaat untuk mencegah atau mengobati metastasis peritoneal. Protokol yang dapat
diikuti oleh ahli onkologi untuk mewujudkan manfaat potensial ini belum tersedia. (Paul H.
Sugarbaker. 2021)

Dokumentasi retensi paclitaxel yang luar biasa dalam ruang peritoneal setelah pemberian
intraperitoneal dalam volume besar cairan intraperitoneal pertama kali diterbitkan oleh
Markman et al. Dalam percobaan fase I Kelompok Onkologi Ginekologi. Dua puluh lima
pasien diberikan peningkatan dosis paclitaxel intraperitoneal dan dosis yang dapat ditoleransi
pada administrasi bulanan 125 mg/ m2 diamati. Pengamatan yang paling menarik dan penting
setelah pemberian intraperitoneal adalah perbedaan mencolok antara konsentrasi paclitaxel
intraperitoneal dengan konsentrasi intravena. Area di bawah rasio kurva (AUC) konsentrasi
intraperitoneal dari waktu ke waktu dibandingkan dengan konsentrasi kompartemen sistemik
dari waktu ke waktu adalah 1.000:1. Konsentrasi sistemik paclitaxel cukup bervariasi tetapi
menunjukkan kadar plasma puncak yang terkait dengan efek biologis utama. Peran utama
untuk paclitaxel intraperitoneal pada kanker ovarium sangat disarankan. (Paul H. Sugarbaker.
2021)

Bekerja dengan pengetahuan tentang keuntungan farmakologis paclitaxel intraperitoneal yang

besar, potensi penggunaan obat ini oleh sistem pengiriman regional ditinjau dalam naskah
jurnal ini. Deskripsi farmakokinetik paclitaxel intraperitoneal adalah titik awal untuk upaya
yang diutamakan. Penggunaannya pada kanker ovarium, mesothelioma peritoneal ganas,
kanker lambung, dan kanker pankreas akan diselidiki. Salah satu contoh yang bisa diambil
adalah Paclitaxel intraperitoneal untuk kanker ovarium. (Paul H. Sugarbaker. 2021)

Francis dan rekannya dengan Grup Onkologi Ginekologi berusaha untuk menentukan dosis
paclitaxel intraperitoneal yang aman dan efektif yang diberikan setiap minggu. Setiap pasien
harus menerima 16 kursus pengobatan mingguan. Pasien yang berbeda menerima antara 20
mg/m2 / minggu dan 75 mg/m2 / minggu. Dengan toksisitas multipel derajat II pada 75 mg/m
2 /minggu, dosis paclitaxel intraperitoneal yang dianjurkan adalah 60–65 mg/m 2/pekan.
Toksisitas yang paling umum adalah sakit perut. Sakit perut tampaknya tidak meningkat
seiring dengan peningkatan dosis obat. Hal ini menunjukkan bahwa instilasi intraperitoneal
dari sejumlah besar cairan setidaknya, sebagian, merupakan kasus ketidaknyamanan atau
nyeri perut. Pada pasien ini, myelosupresi ringan kecuali pada tingkat pengobatan dosis
tertinggi. Kemanjuran pengobatan sulit untuk dinilai karena operasi kedua tidak dibangun ke
dalam desain protokol. Sebagian besar pasien memiliki penyakit residu volume kecil yang
sulit diukur dengan pemeriksaan CT. Dua puluh lima pasien menyelesaikan setidaknya
setengah dari terapi intraperitoneal yang direncanakan (≥8 dosis mingguan). Lima dari 25 ini
tidak memiliki bukti klinis perkembangan penyakit 8 sampai 30 bulan dari awal penelitian.

Data ini dilaporkan oleh Francis et al. Dimasukkan ke dalam cisplatin intraperitoneal dan
paclitaxel GOG172 intraperitoneal studi terkontrol acak pada kanker ovarium ( 14 ). Pasien
yang diacak untuk menerima kemoterapi intravena menerima paclitaxel (135 mg/m2 ) dan
cisplatin (75 mg/m2 ) . Pada kelompok intraperitoneal, paclitaxel pertama kali diberikan
secara intravena (135 mg/m2 ) . Cisplatin diberikan pada 100 mg/m2 ke dalam ruang
peritoneal. Perawatan intraperitoneal kedua adalah paclitaxel (60 mg/ m2) dengan pemberian
intraperitoneal pada hari ke 8 siklus pengobatan. Perlakuan diberikan setiap 3 minggu selama
6 siklus. Kelangsungan hidup meningkat pada kelompok yang diobati dengan cisplatin
intraperitoneal ditambah paclitaxel intraperitoneal. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 49,7
vs 65,6 bulan (P = 0,03). Studi ini diterbitkan dalam New England Journal of Medicine
menyebabkan peringatan klinis NCI mendorong ahli onkologi untuk menggunakan rute
administrasi intraperitoneal pada pasien kanker ovarium yang baru didiagnosis setelah
sitoreduksi lengkap. Kritik utama dari penelitian ini adalah perkiraan 50% kejadian toksisitas
terkait dengan pemberian kemoterapi berbasis pelabuhan. Rencana pengobatan kemoterapi
gabungan intraperitoneal dan intravena yang direkomendasikan untuk penggunaan rutin pada
pasien kanker ovarium tidak pernah dipublikasikan dan menyebabkan kebingungan mengenai
penggunaan strategi pengobatan ini. (Paul H. Sugarbaker. 2021)

Dapus

CM Spencer. D Faulds. Paclitaxel. A Review Of Its Pharmacodynamic And Pharmacokinetic

Properties And Therapeutic Potential In The Treatment Of Cancer. Drugs. 1994. 48(5):794-
847

Depkes RI,2020,Farmakope Indonesia Edisi VI jilid I dan II,Dapertemen Kesehatan,Jakarta.

Paul H. Sugarbaker. Intraperitoneal paclitaxel: pharmacology, clinical results and future
prospects. Journal Of Gastrointestinal Oncology. 2021 Apr; 12(Suppl 1): S231–S239

Tim MGMP Pati. Farmakologi 1. Yogyakarta: Deepublish; 2015.