Enzim cyp450

Enzim sitokrom P450 sangat penting untuk metabolisme banyak obat dan senyawa endogen. Keluarga
CYP3A adalah subfamili yang paling banyak terdapat pada isoform CYP di dalam hati. Setidaknya ada
empat isoform: 3A4, 3A5, 3A7, dan 3A43, di mana 3A4 adalah yang paling penting.

CYP3A4 berkontribusi pada detoksifikasi asam empedu, penghentian kerja hormon steroid, dan eliminasi
fitokimia dalam makanan dan sebagian besar obat-obatan. Studi klinis menunjukkan bahwa wanita
memetabolisme obat yang merupakan substrat CYP3A4 lebih cepat daripada pria (peningkatan 20-30%).
Analisis telah menunjukkan sekitar dua kali lipat lebih tinggi tingkat protein CYP3A4 pada wanita
dibandingkan dengan sampel jaringan pria.

Lokasi

CYP3A4 terutama terletak di hati dan usus kecil dan merupakan sitokrom yang paling banyak terdapat
pada organ-organ ini1. Namun, kadar CYP3A4 dalam usus tidak berkorelasi dengan kadar CYP3A4 dalam
hati.

Beberapa obat yang merupakan substrat CYP3A4 memiliki ketersediaan hayati oral (tetapi bukan
intravena) yang rendah karena metabolisme usus. Ketersediaan hayati substrat ini secara dramatis
berubah oleh penghambatan, induksi atau kejenuhan CYP3A4.

Polimorfisme

Variabilitas populasi aktivitas CYP3A4 sangat tinggi (>100 kali lipat).

Beberapa variabilitas dapat dikaitkan dengan variasi alel. Polimorfisme nukleotida tunggal yang baru-
baru ini ditemukan (CYP3A4*22) tampaknya terkait dengan penurunan ekspresi dan aktivitas (1,7 hingga
5 kali lipat lebih sedikit). Namun, frekuensi varian ini sekitar 2% dari populasi membatasi kontribusinya
terhadap variabilitas CYP3A4 secara keseluruhan.
Polimorfisme lain yang teridentifikasi adalah CYP3A4*1B yang terjadi pada frekuensi 2-9% pada
beberapa populasi. Namun, efek fungsional dari varian ini belum diketahui. Ekspresi CYP3A4 di hati dan
usus menunjukkan distribusi aktivitas unimodal yang menunjukkan bahwa variabilitas populasi bukan
disebabkan oleh polimorfisme genetik enzim itu sendiri. Namun demikian, ada indikasi heritabilitas yang
substansial3. Variasi dalam CYP3A4 di antara individu yang sehat kemungkinan besar merupakan hasil
dari perbedaan mekanisme pengaturan homeostatis.

Pengaruh Penyakit

Pada kondisi penyakit, variabilitas yang melekat pada metabolisme obat yang dimediasi oleh CYP3A4
berpotensi diperburuk oleh banyak faktor, termasuk perubahan hemodinamik hati, fungsi hepatoseluler,
nutrisi, hormon yang bersirkulasi, serta interaksi obat-obat. Juga semakin diakui bahwa mediator
inflamasi yang terkait dengan berbagai kondisi penyakit dapat memiliki efek mendalam pada ekspresi
gen CYP3A4. Pasien dengan peradangan, terutama peningkatan protein fase akut seperti protein C-
reaktif (CRP) telah diketahui mengalami penurunan fungsi CYP3A4. Hal ini relevan secara klinis pada
pasien kanker karena tumor dapat menjadi sumber sitokin yang bersirkulasi secara sistemik.

Hipoksia sistemik akut (misalnya, pada gangguan pernapasan kronis atau gagal jantung) tampaknya
meningkatkan aktivitas CYP3A4. Laporan aktivitas CYP3A4 pada anak-anak yang sakit kritis menunjukkan
metabolisme CYP3A4 yang lebih rendah secara signifikan.

Penghambatan

CYP3A4 tunduk pada penghambatan yang dapat dibalik dan berdasarkan mekanisme (tidak dapat
diubah). Yang terakhir ini melibatkan inaktivasi enzim melalui pembentukan zat antara metabolik yang
mengikat enzim secara ireversibel dan kemudian menonaktifkannya6. Efek klinis dari inaktivator
mekanistik lebih menonjol setelah beberapa dosis dan bertahan lebih lama dibandingkan dengan
inhibitor reversible. Obat-obatan yang merupakan penghambat CYP3A4 yang ampuh termasuk (tetapi
tidak terbatas pada) klaritromisin, diltiazem, eritromisin, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, dan
verapamil.
Interaksi obat-obat yang umum yang melibatkan CYP3A4 meliputi:

klaritromisin/eritromisin dan simvastatin yang mengakibatkan miopati atau rhabdomyolysis.

diltiazem/verapamil dan prednison yang mengakibatkan imunosupresi yang disebabkan oleh
peningkatan kadar prednisolon. Salah satu bentuk penghambatan reversibel terjadi karena persaingan
antara substrat CYP3A4 (misalnya, estrogen dan antidepresan selama fase luteal akhir dari siklus
menstruasi).

Induksi

Aktivitas CYP3A4 diinduksi melalui reseptor pregnane X (PXR), reseptor androstan konstitutif (CAR),
reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom (PPARα), dan mungkin reseptor glukokortikoid
(GR).

Besarnya induksi CYP3A4 bisa sangat besar. Induksi menjadi jelas lebih lambat daripada penghambatan
dan dibutuhkan lebih banyak waktu agar induksi berhenti mempengaruhi metabolisme obat. Sebagai
contoh, induksi CYP3A4 oleh rifampisin membutuhkan waktu sekitar enam hari untuk berkembang dan
11 hari untuk menghilang.

Induksi biasanya menghasilkan penurunan efek obat. Namun, hal ini dapat menyebabkan peningkatan
toksisitas jika peningkatan metabolisme senyawa induk disertai dengan peningkatan paparan metabolit
toksik. Obat-obatan yang merupakan penginduksi kuat termasuk fenobarbital, fenitoin, dan rifampisin9.
Banyak glukokortikoid yang digunakan secara klinis juga menginduksi CYP3A4. Beberapa pestisida
organoklorin seperti diklorodifeniltrikloroetana dan endrin juga menginduksi CYP3A4.

Interaksi Herbal dan Makanan

Suplemen makanan dan makanan populer yang memiliki risiko tinggi untuk berinteraksi dengan obat-
obatan yang dimetabolisme oleh CYP3A4 termasuk (tetapi tidak terbatas pada) yang berikut ini.

Goldenseal
Goldenseal (Hydrastis Canadensis) sering dikonsumsi untuk mencegah flu biasa dan infeksi saluran
pernapasan atas. Telah dilaporkan dapat mengurangi aktivitas yang dimediasi CYP3A sebesar 88%,
setara dengan yang terlihat pada klaritromisin.

Lada hitam

Lada hitam (Piper nigrum) telah digunakan sebagai penyedap rasa dan obat. Ketika digunakan untuk
penyedap makanan, hal ini tidak akan mempengaruhi metabolisme sebagian besar obat-obatan12.
Namun, penggunaan yang berlebihan atau penggunaan dalam suplemen makanan (piperin atau
piperamid lebih dari 10 mg) dapat menghasilkan interaksi yang signifikan secara klinis, termasuk
penghambatan CYP3A4.

Schisandra

Olahan buah dari tanaman merambat berkayu dari spesies Schisandra digunakan dalam pengobatan
tradisional Tiongkok, Jepang dan Rusia, sering kali sebagai agen hepatoprotektif12. Data klinis yang
tersedia saat ini sangat menunjukkan bahwa ekstrak Schisandra memiliki risiko yang signifikan untuk
meningkatkan kadar obat-obatan yang merupakan substrat CYP3A dalam darah.

St John's Wort

Ini digunakan untuk aktivitas antidepresan. Zat aktifnya adalah hyperforin, aktivator PXR yang paling
kuat yang diketahui12. Studi klinis telah menunjukkan bahwa produk yang mengandung kurang dari 1%
hyperforin cenderung tidak menghasilkan interaksi12. Namun, sebagian besar produk mengandung 3%
hyperforin.

Jeruk bali

Jeruk bali (semua sumber) adalah penghambat kuat CYP3A4 usus yang telah diusulkan untuk
berinteraksi dengan lebih dari 44 obat dan mengakibatkan efek samping yang serius.
Tenaga kesehatan harus bertanya kepada pasien mengenai penggunaan obat pelengkap dan alternatif
ketika mempertimbangkan penggunaan obat yang diubah oleh CYP3A4.