1.

Pengertian

Azathioprine adalah obat imunosupresifdigunakan dalam transplantasi organ dan penyakit autoimun dan termasuk kelas kimia analog purin . Disintesis awalnya sebagai obat kanker dan prodrug untuk mercaptopurine pada tahun 1957, telah banyak digunakan sebagai imunosupresan selama lebih dari 50 tahun. Azathioprine bertindak sebagai prodrug untuk mercaptopurine , menghambat suatu enzim yang diperlukan untuk sintesis DNA . Oleh karena itu paling kuat mempengaruhi sel berkembang biak, seperti sel T dan sel B dari sistem kekebalan tubuh Efek samping utama azathioprine adalah penekanan sumsum tulang , yang dapat mengancam jiwa, terutama pada orang dengan defisiensi genetik dari enzim thiopurine Smethyltransferase . Hal ini juga terdaftar oleh Badan Internasional untuk Penelitian Kanker sebagai Kelompok 1 karsinogen (karsinogenik bagi manusia). Azathioprine diproduksi oleh sejumlah produsen di bawah nama merek yang berbeda (Azasan oleh Salix di AS, Imuran oleh GlaxoSmithKline di Kanada, Amerika Serikat, Australia, Irlandia dan Inggris, Azamun di Finlandia dan Imurel di Skandinavia dan Perancis, antara lain). 2. Interaksi obat

Analog purin lainnya seperti allopurinol menghambat xantin oksidase , enzim yang memecah azathioprine, sehingga meningkatkan toksisitas azathioprine. Di sisi lain, dosis rendah allopurinol telah terbukti aman meningkatkan efektivitas azathioprine, terutama dalam inflamasi penyakit usus non-responden. Hal ini masih dapat menyebabkan jumlah limfosit yang lebih rendah dan tingkat yang lebih tinggi infeksi, oleh karena itu kombinasi membutuhkan pemantauan hati-hati. Azathioprine mengurangi efek dari antikoagulan warfarin dan non-

depolarisasi relaksan otot, tetapi meningkatkan efek depolarisasirelaksan otot. Hal ini juga dapat mengganggu niacin (vitamin B 3), mengakibatkan setidaknya satu kasus ke pellagra dan fatal aplasia meduler. Hal ini juga telah dilaporkan

menyebabkan defisiensi vitamin B12 . 3. Overdosis Dosis tunggal yang besar umumnya dapat ditoleransi dengan baik, pasien yang mengambil 7,5 g azathioprine (150 tablet) sekaligus tidak menunjukkan gejala yang relevan selain muntah, sedikit penurunan jumlah sel darah putih dan perubahan marginal dalam parameter fungsi hati. Gejala utama dari overdosis jangka panjang adalah infeksi asal jelas, sariawan dan pendarahan spontan, yang semuanya merupakan konsekuensi dari penekanan sumsum tulang. 4. Farmakodinamik Azathioprine (Imuran) Imidazolyl turunan dari 6-mercaptopurine. Banyak dari efek biologis yang mirip dengan senyawa induk. Kedua senyawa cepat dieliminasi dari darah dan teroksidasi atau alkohol dalam eritrosit dan hati. Tidak ada azathioprine atau mercaptopurine terdeteksi dalam urin 8 jam setelah diambil.Antagonizes metabolisme purin dan menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein. Mekanisme dimana azathioprine mempengaruhi penyakit autoimun tidak diketahui. Bekerja terutama pada sel T. Hypersensitivities menekan sel-dimediasi jenis dan menyebabkan perubahan variabel dalam produksi antibodi. Tes sitotoksisitas imunosupresif, hipersensitivitas, tertunda dan seluler ditekan ke tingkat yang lebih besar dari respon antibodi. Bekerja sangat lambat; mungkin memerlukan 6-12 mo sidang sebelum efek. Sampai dengan 10% dari pasien

mungkin memiliki reaksi idiosinkratik pelarangan penggunaan. Jangan biarkan jumlah WBC untuk turun di bawah jumlah 3000/mL atau limfosit untuk turun di bawah 1000/mL. Tersedia dalam bentuk tablet untuk pemberian oral atau 100-mg vial untuk injeksi IV. 5. Farmakokinetik

Jalur metabolisme untuk azathioprine (AZA). metabolit aktif yang disorot. XO: xantin oksidase 6-MP: 6 - mercaptopurine TPMT: methyltransferase thiopurine 6-MMP: 6-methylmercaptopurine HPRT: hipoksantin-guanin fosforibosiltransferase TIMP: monofosfat thioinosine , asam thioinosinic MeTIMP: metil-thioinosine monophosphate TGTP: tio guanosin trifosfat TdGTP: thio-deoxyguanosine trifosfat

Azathioprine diserap dari usus sekitar 88%. Bioavailabilitas sangat bervariasi antara pasien individu, antara 30 dan 90%, karena obat ini sebagian tidak aktif dalam hati. Konsentrasi plasma darah tertinggi, menghitung tidak hanya obat itu sendiri tetapi juga metabolitnya, dicapai setelah satu sampai dua jam, dan rata-rata plasma paruh adalah 26 sampai 80 menit untuk azathioprine dan 3-5 jam untuk obat ditambah metabolit.20 sampai 30% terikat protein plasmasementara yang beredar dalam aliran darah. Azathioprine adalah prodrug , zat yang bukan merupakan obat aktif itu sendiri tetapi diaktifkan dalam tubuh. Hal ini terjadi dalam beberapa langkah, pada awalnya itu perlahan-lahan dan hampir sepenuhnya dikonversi ke 6-merkaptopurin (6-MP)

oleh reduktifpembelahan tioeter (- S -). Hal ini dimediasi oleh glutathione dan senyawa serupa di dinding usus, hati dan sel-sel darah merah, tanpa bantuan enzim. 6-MP dimetabolisme analog ke purin alam, memberikan tioguanosin trifosfat (TGTP) dan tiodeoxyguanosine trifosfat (TdGTP) melalui monofosfat thioinosine (TIMP) dan beberapa intermediet lebih lanjut. Pada jalur kedua, atom belerang dari 6-MP dan TIMP adalah alkohol . Produk akhir metabolisme azathioprine adalah tioasam urat (38%) dan berbagai alkohol dan hidroksilasi purin, yang diekskresikan melalui urin. 6. Mekanisme kerja Molekul purin adalah kerangka untuk dua dari empat basa yang terjadi dalam DNA, adenin dan guanin . Akibatnya, menghalangi sintesis purin juga menghambat sintesis DNA dan dengan demikian menghambat proliferasi sel , terutama sel-sel yang tumbuh cepat tanpa metode nukleotida penyelamatan ("daur ulang"),

seperti limfosit . Dua jenis limfosit , sel T dan sel B, yang sangat dipengaruhi oleh penghambatan sintesis purin. Azathioprine yang aktif metabolit metil-thioinosine monophosphate (MeTIMP) adalah purin sintesis inhibitor yang bekerja dengan menghalangi

enzim amidophosphoribosyl transferase , mungkin antara lain. Mekanisme tambahan, dimediasi oleh metabolit lain, telah ditemukan beberapa dekade setelah pengenalan obat, terutama pada 1990-an dan 2000-an: Thioguanosine trifosfat (TGTP) dimasukkan ke dalam RNA , mengorbankan fungsionalitas. Hal ini juga berinteraksi dengan GTP -

binding protein Rac1 , menghalangi upregulation dari protein Bcl-xL dan dengan demikian mengirimkan sel T aktif dalam apoptosis (semacam kematian sel

terprogram).Terkait erat thio-deoxyguanosine trifosfat (TdGTP) dibangun ke DNA. Asam Thioinosinic menghambat langkah-langkah selanjutnya dari sintesis DNA melalui enzim seperti sintase adenylosuccinate dan IMP dehidrogenase . Selain itu, blok azathioprine efek hilir CD28 costimulation, sebuah proses yang diperlukan untuk aktivasi sel T. Dalam vivo data menunjukkan pasien penyakit radang usus diobati dengan azathioprine memiliki lebih banyak sel-sel mononuklear yang telah mengalami apoptosis dibandingkan kontrol tidak diobati, menunjukkan Mekanisme ini mungkin bertanggung jawab untuk respon in vivoterhadap obat dalam penyakit ini. 7. Sifat fisik dan kimia Azathioprin adalah thiopurine terkait dengankedua heterosiklik (sebuah imidazol t urunan) melalui tioeter . Ini adalah kuning pucat padat dengan rasa sedikit pahit dan titik leleh 238-245 C. Hal ini praktis tidak larut dalam air dan hanya sedikit larut dalam lipofilikpelarut seperti kloroform, etanol dan dietil eter. Larut dalam larutan air alkali, di mana ia menghidrolisis 6-merkaptopurin. Azathioprine disintesis dari 5-chloro-1-metil-4-nitro-1 H-imidazol dan 6-merkaptopurin dalam dimetil sulfoksida (DMSO). Sintesis mantan dimulai dengan amida

dari metilamina dan dietil oksalat , yang kemudian cyclizised dan klor dengan fosfor pentaklorida , dengan kelompok nitro diperkenalkan dengan nitrat dan asam sulfat .