Terapi rasional tepat :

1. Diagnosis
2. Indikasi
3. Jenis obat
4. Dosis, cara dan lama pemberian
5. Informasi
6. Kondisi pasien
7. Tindak lanjut

Perbedaan manusia berdasarkan parameter morfologis :

1. Warna kulit
2. Warna tekstur rambut
3. Tinggi badan
4. Raut muka
5. Dsb
Adanya gen yang bertanggung jawab terhadap perbedaan fenotipe masing- masing etnis

Variabilitas antarindividu dalam respon obat

Gejala yang sama, Temuan yang sama, Penyakit yang sama?
Obat yang sama, dosis yang sama
 Obat beracun tapi bermanfaat
 Obat beracun tapi TIDAK bermanfaat
 Obat TIDAK beracun dan bermanfaat
 Obat TIDAK beracun dan TIDAK bermanfaat

Penyakit Kelas Obat Tingkat tanggapan (%)

Asma β-agonists, others 25-60
Kanker padat Variasi 0-30
Depresi SSRIs, trycyclic, others 60-80
Diabetes Sulfonylurea, others 25-50
Arthritis NSAIDs, COX-2 50-80
inhibitors, others
Migrain Triptan, NSAIDs, ergot 40-70
 Skizofrenia Various 25-75
Toksisitas obat utama Various 2 juta pasien rawat
inap/tahun, penyebab
kematian ke-4-6 di AS 1994

Faktor-Faktor yang Berkontribusi pada Variabilitas Antarindividu dalam Respon Obat

1. Usia
2. Ras/etnis
3. Bobot
4. Jenis kelamin
5. Penyakit Penyerta
6. Obat Bersamaan
7. Faktor sosial
8. Genetika → Individualisasi dosis → Obat yang dipersonalisasi

Obat yang dipersonalisasi

Pengobatan yang dipersonalisasi adalah model medis yang secara umum menekankan
penyesuaian perawatan kesehatan, dengan semua keputusan dan praktik disesuaikan dengan
pasien individu dengan cara apa pun yang memungkinkan.
Secara tradisional: pengobatan yang dipersonalisasi terbatas pada pertimbangan usia, ras,
berat badan, jenis kelamin, penyakit penyerta & obat-obatan, faktor sosial dan perilaku dalam
menyesuaikan perawatan individu.
Baru-baru ini: menggunakan profil genetik dan informasi biomarker molekuler lainnya dapat
digunakan untuk menyesuaikan perawatan medis dengan kebutuhan individu itu

Sejarah Farmakogenetik
Pertama kali ditemukan pada tahun 1950-an seseorang dengan polymorfisme genetik
mengalami defisiensi G6PD → pengobatan PRIMAQUINE → hemolisis

Sejarah pengaruh genetika dalam respon obat

1952 Sensitivitas primakuin - defisiensi G6PD
1953 Asetilasi lambat dari isoniazid - polimorfisme N-asetiltransferase
1953 Succinylcholine sensitivitas - atipikal plasma pseudocholinesterase
1960 Studi kembar - kontrol genetik metabolisme obat
1977 Polimorfisme hidroksilasi debrisokuin/spartein (CYP2D6)
1984 Toksisitas 6-MP - polimorfisme thiopurine methyltransferase
1990 mutasi CYP2D6 pertama
1995 peningkatan pesat dalam data genetik molekuler, metodologi

Studi Obat
Farmakologi Farmakoterapi Klinis Farmakologi
 Studi tentang farmasi  studi tentang penggunaan  studi obat pada
atau bahan kimia aktif obat-obatan dalam sukarelawan sehat dan
biologis, pada organisme pencegahan dan pasien khusus.
hewan utuh. pengobatan penyakit.  terjadi ketika obat baru
 Tidak terbatas pada agen  obat yang berguna dalam memiliki profil
terapeutik atau obat, juga terapi karena hanya farmakologis potensial
berlaku untuk semua memiliki efek minimal dan tidak ada toksisitas.
agen aktif seperti pada manusia tetapi dapat
fungisida, insektisida, dll. menghancurkan atau
menghilangkan sel atau
organisme patologis

FARMAKOKINETIKA
 Farmakokinetik → bahasa yunani :
“Farmako” : obat
“Kinesis” : perjalanan
 Farmakokinetik menjelaskan tentang apa yang terjadi dengan suatu zat di dalam
organisme, misalnya bagaimana perjalanan obat dalam tubuh
 Farmakokinetik mengamati jenis-jenis proses seperti absorbsi, distribusi,
biotranspormasi (metabolisme) dan ekskresi.

FARMAKODINAMIK
 Farmakodinamik → bahasa Yunani
“Farmako” : obat
“Dinamik” : kemampuan (kekuatan).
 Farmakodinamik ilmu yang mempelajari cara kerja obat, obat fungsi berbagai organ
dan pengaruh reaksi terhadap reaksi kimia dan reaksi organ
Faktor yang mempengaruhi efek obat
1. ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Eliminasi)
2. Usia
3. Berat badan
4. Genetika
5. Jalur pemberian
6. Saat pemberian
7. Emosional atau plasebo
8. Patologi
9. Riwayat pemakaian obat
10. Variasi biologi
11. Interaksi obat
“...pharmacogenetics promises target treatment to a patient’s genetic profile...”
“...farmakogenetika menjanjikan pengobatan target untuk profil genetik pasien..”

Efek narkoba genti = efek obat

Farmakogenomik → pharmacon dan genome

Definisi lain
 Penerapan ilmu genom (genomics) untuk mempelajari variabilitas manusia dalam
respon obat.
 Studi tentang konten genetik (urutan DNA) manusia untuk penemuan & pengoptimalan
obat.
 Mengacu pada studi umum dari semua banyak gen yang berbeda yang menentukan
perilaku obat.

FARMAKOGENETIK
 Sub kategori farmakogenomik yang mengacu pada peran variasi genetic pada suatu
obat
 Ilmu untuk memahami bagaimana variabilitas genetik memengaruhi hasil terapi obat
 Farmakogenetik dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamika obat.
 Merujuk pada polimorfisme DNA Spesifik atau varian penyandi

Pengaruh farmakogenomik pada respon obat

Efek pada farmakokinetik obat : contohnya varian genetik yang mengubah metabolisme obat,
mempengaruhi konsentrasi plasma
Efek pada farmakodinamik obat : contohnya Variasi genetic yang mengurangi pengikatan
obat ke reseptornya
Efek pada reaksi idiosinkratik : kemungkinan reaksi hipersensitif terhadap
reaksi obat tertentu
Efek pada pathogenesis : Kerusakan molecular yang spesifik terkait
pathogenesis keganasan

Dasar dari farmakogenomik

Perbedaan kode genetik antar manusia :
1. Mutasi
 Perbedaan kode DNA yang terjadi pada <1% populasi. Sering dikaitkan dengan
penyakit langka.
Cth → Fibrosis kistik & anemia sel sabit
2. Polimorfisme
Selisih kode DNA yang terjadi pada > 1% populasi
 Polimorfisme Nukleotida Tunggal (SNPs) / Single Nucleotide Polymorphisms
(SNPs)
 Tandem Ulangi Polimorfisme / Tandem Repeat Polymorphisms
 Polimorfisme Penyisipan/Penghapusan / Insetion/Deletion Polymorphisms

Polimorfisme farmakogenetik dapat bermanifestasi pada

a. Farmakodinamik
b. Farmakokinetik

Tingkat farmakokinetik : menangani polimorfisme yang mengubah konsentrasi obat dan

metabolitnya
Tingkat farmakodinamik: berurusan dengan polimorfisme tindakan yang tidak terkait dengan
konsentrasinya
Obat = clopidogrel
Enzim = CYP 450 isoenzim CYP2C19
Omeprazol = inhibisi clopidogrel

Clopidogrel adalah pro-obat yang diubah menjadi metabolit aktif yang secara selektif
memblokir aktivasi dan agregasi platelet yang bergantung pada ADP. Enzim utama yang
bertanggung jawab untuk mengaktifkan clopidogrel adalah isoenzim sitokrom P450 (CYP)
CYP2C19, yang bersifat polimorfik. Ada semakin banyak literatur yang menunjukkan
bahwa pembawa varian alel CYP2C19 memiliki gangguan kemampuan untuk
memetabolisme clopidogrel (le poor metabolizers), yang dikaitkan dengan penurunan
penghambatan agregasi trombosit dan peningkatan risiko kardiovaskular. Beberapa
penghambat pompa proton juga dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 dan sering diberikan
bersama dengan clopidogrel untuk mengurangi efek samping gastrointestinal. Secara khusus,
omeprazole telah terbukti menghambat metabolisme clopidogrel yang dimediasi CYP, dan
beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi tersebut dikaitkan dengan insiden
yang lebih tinggi dari reaksi merugikan kardiovaskular daripada dopidogrel yang diberikan
sendiri. Namun, uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam kejadian kardiovaskular yang merugikan untuk pasien pada
kombinasi clopidogrel dan omeprazole dibandingkan dengan clopidogrel saja. Tinjauan saat
ini bertujuan untuk merangkum peran farmakogenetik dan interaksi obat dalam menentukan
variabilitas dalam menanggapi clopidogrel.
Farmakogenetik dihydropyrimidine dehydrogenase pada populasi taiwan
Abstrak
Latar belakang/tujuan
5-Fluorouracil (5-FU) tetap merupakan agen kemoterapi yang paling sering digunakan pada
berbagai jenis kanker pada manusia. Lebih dari 80% dari 5-FU yang diberikan
dimetabolisme oleh dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) di hati. Namun, mutasi pada
gen DPD telah ditemukan terkait dengan aktivitas DPD rendah yang menyebabkan
komplikasi parah. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui frekuensi dari 11
mutasi yang diketahui pada subjek Taiwan dan hubungan antara mutasi dan tingkat DPD.
Metode
Sampel dari total 300 subjek diselidiki dalam penelitian ini. Metode PCR-RFLP digunakan
untuk mengidentifikasi 11 mutasi gen DPYD, antara lain 62G>A, 74A>G, 85T>C
(DPYD*9A), 812delT, 1003G>T, 1156G>T, 1627A>G (DPYD*5), 1714C>G, 1897delC
(DPYD*3), 2194G>A (DPYD*6), dan IVS14+1G>A (DPYD 2A). Tingkat protein DPD
ditentukan menggunakan kit ELISA DPD.
Peran Ganda Farmakogenetik dalam Pengobatan HIV: Mutasi dan Polimorfisme Mengatur
Resistensi dan Disposisi Obat Antiretroviral
Abstrak
Variabilitas intra dan antar individu yang signifikan telah diamati sebagai respons terhadap
penggunaan agen farmakologis dalam pengobatan infeksi HIV. Pengobatan infeksi HIV
dibatasi oleh tingginya tingkat reaksi obat yang merugikan dan perkembangan resistensi pada
sebagian besar pasien sebagai akibat dari konsentrasi obat yang kurang optimal. Kemanjuran
terapi antiretroviral ditantang oleh munculnya mutan HIV-1 yang resisten dengan kerentanan
yang berkurang terhadap obat antiretroviral. Selain itu, farmakoterapi pasien yang terinfeksi
HIV merupakan tantangan karena sejumlah besar komorbiditas meningkatkan polifarmasi
dan risiko interaksi obat-obat. Enzim metabolisme obat dan transporter obat mengatur akses
obat ke sirkulasi sistemik, sel target, dan tempat perlindungan. Faktor-faktor ini, yang
menentukan pajanan obat, bersama dengan munculnya mutasi yang menyebabkan resistensi
terhadap obat HIV, dapat menjelaskan variabilitas dalam kemanjuran dan reaksi obat yang
merugikan terkait dengan obat antiretroviral. Dalam tinjauan ini, faktor utama yang
mempengaruhi disposisi obat antiretroviral, termasuk enzim kunci metabolisme obat dan
transporter obat membran, diuraikan. Polimorfisme genetik yang mempengaruhi aktivitas
dan/atau ekspresi isozim sitokrom P450 atau UGT dan protein transpor obat membran disorot
dan mencakup contoh-contoh seperti hubungan neurotoksisitas dengan efavirenz,
nefrotoksisitas dengan tenofovir, hepatotoksisitas dengan nevirapine, dan hiperbilirubinemia
dengan indinavir dan atazanavir. Mekanisme resistensi obat yang disebabkan oleh mutasi
virus tertentu juga ditinjau, dengan perhatian khusus pada replikasi virus dan resistensi obat
HIV yang ditularkan dengan tujuan memberikan pemahaman yang lebih baik tentang
mekanisme yang terlibat dalam resistensi obat HIV dan membantu penyedia layanan
kesehatan untuk mengelola variabilitas antar pasien dengan lebih baik. dalam efikasi dan
toksisitas obat.

Konsekuensi dari polimorfisme

 Dapat menghasilkan asam amino yang berbeda atau kodon stop
 Dapat mengakibatkan perubahan fungsi atau kuantitas protein
 Dapat mengubah stabilitas mRNA
 Tidak ada konsekuensi
Metabolisme Obat → Proses reaksi kimia penting yang mendorong pembentukan metabolit
obat yang diekskresikan ke luar tubuh → Sitokrom p450
FASE I
• Variasi genetik telah diamati terutama dengan CYP2D6, CYPC9, CYPC19
CYP2D6: Berkenaan dengan subtipe CYP ini, 5-10% Kaukasia adalah pemetabolisme yang
buruk dan memiliki aktivitas enzim yang sedikit dan ada keragaman ras yang berbeda dalam
frekuensi kelas. Sekitar 50 polimorfisme genetik CYP2D6 telah dilaporkan. Yang populer
adalah CYP2D6*3, CYP2D6*4 dan CYP2D6*5. Lebih dari 90% PMs di Kaukasia berasal
dari ketiga polimorfisme genetik ini. Pada kulit hitam, - varian umum adalah CYP2D*17.

HASIL
PERSONALIZED MEDICINE
Obat yang tepat
Untuk pasien yang tepat
Dengan dosis yang tepat

Farmakogenetik terapan dan farmakodinamik

1. Deteksi dini kecenderungan genetik dan meningkatkan diagnosis penyakit
2. Meningkatkan prediksi kemanjuran atau toksisitas obat
3. Pilih obat yang tepat
4. Sesuaikan dosis dengan kebutuhan spesifik pasien (individualisasi dosis)

Farmakogenetik terapan dan FDA AS farmakodinamik

 Pentingnya variasi farmakogenetik dalamrespons individu terhadap pengobatan →
keragaman variasi genetic berpengaruh pada terapi
 Informasi farmakogenetik sudah dimasukkan di leaflet informasi obat seperti: CPG,
warfarin, aripiprazol

Contoh :
 Polimorfisme pada CYP2C9 berefek signifikan secara klinik pada pasien yang
mendapatkan terapi Warfarin. CYP2C9*2, CYP2C9*3→ memerlukan dosis yang lebih
rendah untuk mencapai respon terapeutik
 Aripiprazole: metabolisme buruk CYP2D6 harus menerima dosis awal lebih rendah
baru dititrasi sesuai dengan respons klinik
 PERINGATAN: MENGURANGI EFEK ANTIPLATELET PADA PASIEN
DENGAN DUA ALEL HILANG FUNGSI GEN CYP2C19 Lihat informasi resep
lengkap untuk peringatan lengkap.
 Efektivitas Plavix tergantung pada konversi ke metabolit aktif oleh sistem sitokrom
P450 (CYP), terutama CYP2C19.
 Tes tersedia untuk mengidentifikasi pasien yang metabolismenya buruk CYP2C19.
 Pertimbangkan penggunaan inhibitor P2Y12 platelet lainnya pada pasien yang
diidentifikasi sebagai pemetabolisme CYP2C19 yang buruk.

Farmakogenomik dalam pengembangan obat

 Polimorfisme genetik adalah varian dalam genom individu dantetap konstan sepanjang
hidup seseorang.
 Diperkirakan ada 1,4 juta polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang diidentifikasi
dalam genom manusia, dan banyak di antaranya berkontribusi terhadap variabilitas obat
proses farmakokinetik dan farmakodinamik

OBAT PRIBADI DAN INDUSTRI FARMASI

PERSONALIZED MEDICINE AND THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY
Terapi yang ditargetkan:
 Herceptin → pengobatan kanker payudara metastatik HER2 positif
 Gleevec : pengobatan untuk pasien dengan kromosom Philadelphia – leukimia myeloid
kronis positif
 Erlotinib → pengobatan untuk kanker paru-paru non kecil
 Maraviroc → treatment for HIV (perlu skrining untuk reseptor yang berbeda untuk obat
HIV)
 Iloperidoge→pengobatan skizofrenia

Farmakogenomik enzim dan transporter metabolisme obat: relevansi dengan obat presisi
Prodrug tamoxifen adalah modulator reseptor estrogen selektif (ER) yang digunakan untuk
mengobati pasien kanker payudara ER-positif [52). Tamoxifen secara aktif dikatalisis
menjadi endoxifen dan 4-hydroxytamoxifen oleh berbagai CYPs dengan CYP2D6 bertindak
sebagai enzim rate-limiting [53). Kadar endoksifen plasma pada pasien UM biasanya lebih
tinggi daripada pasien PM dan IM karena adanya beberapa salinan CYP2D6 fungsional LS3).
Kehadiran alel nol CYP2D6 dalam frekuensi tinggi biasanya berkontribusi pada fenotipe
CYP2D6 PM pada individu, seperti halnya dengan CYP2D6*4 (339%) pada populasi Faroe
(47). Pada pasien kanker payudara ER-positif yang direseksi dengan tamoxifen, prevalensi
yang jauh lebih rendah (0) dari hot flashes sedang hingga parah, bersama dengan risiko
kekambuhan penyakit yang lebih tinggi, dilaporkan pada wanita dengan genotipe
CYP2D6*4/4 dibandingkan pada pasien dengan satu atau tanpa alel CYP2D6*4 (206) L4)
Kodein adalah analgesik yang biasa diresepkan, yang diubah menjadi metabolit aktifnya
morfin dan bekerja pada reseptor mu-opioid untuk menginduksi analgesia. Afinitas morfin
pada reseptor mu-opioid 200 kali lipat lebih kuat daripada kodein (55). Menariknya,
konversi dari kodein menjadi morfin juga dikatalisis oleh CYP2D6, yang telah terbukti
sebagai enzim kunci yang bertanggung jawab atas efek analgesik kodein. Oleh karena itu,
fenotipe CYP2D6 merupakan penentu penting dalam analgesia opioid. Menurut McLellan et
al. [45). subjek dengan fenotipe PM hanya dapat mengubah 10% dosis kodein menjadi
morfin sementara sekitar 40 dan 51% konversi terjadi masing-masing pada EM dan UM.
Jadi, pada individu dengan varian nol alel CYP2D6, kodein tidak direkomendasikan sebagai
analgesik karena konversi enzimatik minimal dari kodein menjadi morfin. Sebaliknya, risiko
toksisitas morfin yang lebih tinggi dapat terjadi pada pasien dengan fenotipe UM karena
konversi cepat kodein menjadi morfin. Situasi akan lebih buruk pada UM yang merupakan
ibu menyusui karena dosis kodein normal dapat menyebabkan konsentrasi morfin yang fatal
ke dalam ASI (56) Pada tahun 2006, kasus kematian bayi baru lahir 13 hari dilaporkan ketika
ibu bayi ditempatkan pada terapi kodein setelah melahirkan untuk manajemen nyeri
episiotomi [SZ) Ada juga kasus lain yang melaporkan bahwa dosis kodein yang
direkomendasikan secara rutin menghasilkan efek samping yang mematikan pada pasien UM
Li6). LSJ. LS91 Varian alel CYPD6 /0, 17, dan

Dihydro Pyrimidine Dehydrogenase (DPD): Dihydro pyrimidine dehydrogenase (DPD)

adalah enzim pembatas kecepatan untuk metabolisme obat anti kanker; 5 fluorouracil (5FU}.
Dengan DPD bertanggung jawab atas lebih dari 50% biotransformasinya. Substrat lain untuk
DPD adalah carmofur, tegafur dan doxifluridine. Varian genetik yang bertanggung jawab atas
penurunan aktivitas DPD telah dilaporkan adalah DPYD*2 dengan polimorfisme di tempat
pengenalan penyambungan Pemberian 5 FU pada pasien dengan penurunan aktivitas enzim
menyebabkan efek samping seperti leukositopenia, stomatitis, diare, mual dan muntah