BAB 1

ISI JURNAL

1.1 Judul Jurnal

Pembaruan Tentang Farmakogenomik Manajemen Nyeri.

1.2 Abstrak

Farmakogenomik adalah studi tentang varian genetik yang mempengaruhi efek obat

melalui perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Farmakogenomik sedang

diintegrasikan ke dalam praktik manajemen nyeri klinis karena varian dalam gen individu

dapat memprediksi bagaimana pasien dapat merespons pengobatan obat. Nyeri bersifat

subjektif dan dianggap menantang untuk diobati. Selain itu, pasien nyeri tidak merespons

pengobatan dengan cara yang sama, sehingga sulit untuk mengeluarkan rejimen

pengobatan yang konsisten untuk semua kondisi nyeri. Farmakogenomik akan membawa

konsistensi pada sifat subjektif nyeri dan dapat merevolusi bidang manajemen nyeri

dengan menyediakan perawatan medis yang disesuaikan untuk setiap pasien berdasarkan

varian gen mereka. Selain itu, farmakogenomik menawarkan solusi untuk krisis opioid

dengan mengidentifikasi pasien yang berpotensi rentan opioid yang dapat

direkomendasikan pengobatan nonopioid untuk kondisi nyeri mereka. Integrasi

farmakogenomik ke dalam praktik klinis menciptakan praktik perawatan kesehatan yang

lebih baik dan lebih aman bagi pasien. Dalam artikel ini, kami memberikan riwayat

farmakogenomik dan manajemen nyeri yang komprehensif, dan fokus pada informasi

terkini tentang farmakogenomik manajemen nyeri, menjelaskan gen yang terlibat dalam

1
 nyeri, gen yang dapat mengurangi atau melindungi terhadap nyeri dan mendiskusikan obat

penatalaksanaan nyeri tertentu dan korelasi genetik mereka.

Kata kunci: farmakogenomik, farmakogenetik, nyeri, anestesiologi, polimorfisme,

genetika

1.3 Pengantar

Nyeri mempengaruhi sekitar 100 juta orang Amerika dan lebih jauh lagi

menghabiskan biaya sekitar US $ 600 miliar per tahun. Menurut Asosiasi Internasional

untuk Studi Nyeri, nyeri didefinisikan sebagai "pengalaman sensoris dan emosional yang

tidak menyenangkan yang dikaitkan dengan kerusakan jaringan aktual atau potensial atau

dijelaskan dalam istilah kerusakan tersebut". Nyeri bisa akut atau kronis; somatik atau

visceral; bersifat nosiseptif, neuropatik, atau inflamasi. Nyeri nosiseptif mengacu pada

respons terhadap rangsangan berbahaya dan berlanjut hanya dengan adanya rangsangan

berbahaya yang dipertahankan. Hasil nyeri inflamasi dari cedera jaringan dan aktivasi

penanda inflamasi berikutnya, yang membuat jalur nosiseptif peka sehingga pasien

mengalami nyeri dengan rangsangan yang tidak berbahaya dan meningkatkan sensitivitas

persepsi nyeri. Nyeri neuropatik adalah respons maladaptif dari sistem saraf terhadap

kerusakan. Nyeri punggung bawah adalah penyebab utama kecacatan di seluruh dunia dan

memiliki prevalensi 9,4%, yang meningkat seiring bertambahnya usia. Sekitar 20% orang

dewasa AS mengalami nyeri kronis dan ini adalah salah satu alasan paling umum orang

dewasa mencari perawatan medis. Nyeri kronis sangat melemahkan karena mempengaruhi

semua aspek kehidupan termasuk lingkungan fisik, mental, sosial, pekerjaan, dan keluarga.

Selain itu, gangguan kejiwaan umum terjadi pada pasien dengan nyeri kronis dan termasuk

depresi (2-83%), kecemasan (1-65%) dan gangguan penggunaan zat (1-25%). Sekitar 20%

2
orang dewasa AS mengalami nyeri kronis dan ini adalah salah satu alasan paling umum

orang dewasa mencari perawatan medis. Nyeri kronis sangat melemahkan karena

mempengaruhi semua aspek kehidupan termasuk lingkungan fisik, mental, sosial,

pekerjaan, dan keluarga. Selain itu, gangguan kejiwaan umum terjadi pada pasien dengan

nyeri kronis dan termasuk depresi (2-83%), kecemasan (1-65%) dan gangguan penggunaan

zat (1-25%). Sekitar 20% orang dewasa AS mengalami nyeri kronis dan ini adalah salah

satu alasan paling umum orang dewasa mencari perawatan medis. Nyeri kronis sangat

melemahkan karena mempengaruhi semua aspek kehidupan termasuk lingkungan fisik,

mental, sosial, pekerjaan, dan keluarga. Selain itu, gangguan kejiwaan umum terjadi pada

pasien dengan nyeri kronis dan termasuk depresi (2-83%), kecemasan (1-65%) dan

gangguan penggunaan zat (1-25%).

Ada beberapa pilihan yang tersedia untuk mengobati nyeri, termasuk tindakan

nonfarmakologis, farmakoterapi, dan intervensi bedah. Opioid biasanya digunakan untuk

mengobati kondisi nyeri namun berpotensi untuk disalahgunakan dan menyebabkan

kecanduan. Penyalahgunaan resep opioid (termasuk penyalahgunaan, ketergantungan, dan

overdosis) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang serius dan menghabiskan biaya

sekitar $ 78 miliar per tahun di AS. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC)

secara resmi menyatakan overdosis obat resep yang fatal sebagai epidemi pada tahun 2012.

Baru-baru ini pada tahun 2017, sekitar 70.237 orang meninggal karena overdosis obat

(termasuk obat-obatan terlarang dan obat resep) yang mana, 25% nya telah jatuh tempo.

untuk resep opioid. Dan secara keseluruhan dari 1999 - 2017, 218.000 orang telah

meninggal di AS karena overdosis opioid. Diambil bersama-sama, opioid jelas merupakan

bahaya potensial bagi pasien tertentu, tetapi hingga saat ini, dokter manajemen nyeri tidak

3
dapat menguraikan pasien mana yang dapat menjadi kecanduan. Farmakogenomik dapat

menjadi alat yang ampuh untuk mengatasi epidemi opioid, di mana dokter dapat

menjelaskan varian genetik individu pada pasien, dan dengan demikian, potensi pasien

untuk penyalahgunaan obat akan berkurang.

Farmakogenomik adalah studi tentang peran genom dalam respons obat. Ini berfokus

pada varian genetik yang mempengaruhi efek obat melalui perubahan farmakokinetik obat

(studi tentang bagaimana organisme mempengaruhi obat, yaitu, penyerapan, distribusi,

metabolisme, eliminasi) atau farmakodinamik (studi tentang bagaimana obat

mempengaruhi organisme, yaitu, efek fisiologis, biokimia, dan molekuler obat pada tubuh

dan melibatkan ikatan reseptor dan interaksi kimiawi). Pada tahun 1959, Friedrich Vogel

pertama kali menciptakan istilah "farmakogenetik", namun asal-usul farmakogenomik

dapat ditelusuri kembali ke 510 SM. Pythagoras mengamati bahwa beberapa individu yang

mengonsumsi kacang fava mengalami anemia hemolitik yang berpotensi fatal, sedangkan

yang lain tidak. Itu kemudian diketahui karena defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase

(G6PD) yang diturunkan. Elliott Vesell dan George Page menunjukkan bahwa kembar

monozigot menunjukkan variabilitas yang jauh lebih sedikit dalam farmakokinetik

antipirin. Pada 1960-an, Price Evans dkk mengamati variasi yang cukup besar dari

metabolisme isoniazid di antara individu-individu tertentu dan percaya itu disebabkan oleh

faktor genetik. Beberapa dekade kemudian, Blum et al menunjukkan bahwa polimorfisme

genetik dalam asetilasi isoniazid disebabkan oleh varian yang diwariskan dalam gen yang

mengkode N-acetyltransferase 2 (NAT2). Studi selanjutnya menunjukkan pola pewarisan

untuk banyak efek obat, dan pada tahun 1987 CYP2D6 (sitokrom hati P450 2D6), gen

pemetabolisme obat manusia polimorfik pertama yang diklon. Untuk penjelasan tentang

4
tata nama gen, lihat Tabel 1. Sejak itu, ratusan alel CYP2D6 telah diidentifikasi. CYP2D6

sangat polimorfik; itu hanya menyumbang 2-5% dari total enzim P450 hati; Namun, ini

terlibat dalam metabolisme 25% dari semua obat yang digunakan dalam praktik klinis.

Beberapa opioid yang umum digunakan, termasuk kodein, tramadol, hidrokodon,

oksikodon dimetabolisme oleh CYP2D6. Efek analgesik kodein berasal dari konversinya

menjadi morfin; dan, jumlah morfin yang dihasilkan dari kodein obat induk dapat sangat

bervariasi antar individu tergantung pada laju metabolisme kodein, yang pada gilirannya

bergantung pada polimorfisme CYP2D6 individu. Individu dengan alel gen tertentu dapat

diklasifikasikan ke dalam kategori metabolik: pemetabolisme ultrarapid (UM) dengan

fungsi enzim yang lebih tinggi dari normal, pemetabolisme ekstensif (EM), pemetabolisme

perantara (IM), dan pemetabolisme buruk (PM) di mana seseorang memiliki sedikit atau

tidak ada tindakan enzimatik.

Beberapa kandidat gen yang terlibat dalam metabolisme opioid (gen kandidat terkait

farmakokinetik seperti CYP2D6, CYP3A4 / A5, UGT2B7, ABCB1, ABCC3, SLC22A1)

dan kandidat gen terkait farmakodinamik seperti OPRM1, COMT, KCNJ6) sedang

diselidiki dan tampaknya menjanjikan untuk penggunaan klinis di masa depan.

Pengetahuan tentang farmakogenomik perlahan-lahan diintegrasikan ke dalam praktik

klinis arus utama. Misalnya, universitas Vanderbilt melakukan pengujian farmakogenomik

berbasis panel melalui program Vanderbilt Pharmacogenomic Resource for Enhanced

Decisions in Care and Treatment (PREDICT) dan telah mendaftarkan lebih dari 10.000

pasien. Rumah Sakit Penelitian Anak StJude telah mengembangkan protokol PG4KDS

yang bertujuan untuk menggunakan tes farmakogenetik dalam catatan kesehatan elektronik

(EHR) untuk memandu resep terlebih dahulu.

5
 Farmakogenomik berkembang pesat, dan berbagai upaya sedang dilakukan untuk

menerapkan pengetahuan farmakogenomik ke dalam praktik klinis sehingga dapat

menawarkan perawatan kesehatan yang lebih baik dan lebih aman bagi pasien. Dalam

artikel ini, kami fokus pada farmakogenomik manajemen nyeri, menjelaskan gen yang

terlibat dalam nyeri, gen yang dapat mengurangi atau melindungi dari nyeri dan membahas

obat manajemen nyeri spesifik dan korelasi genetiknya.

1.4 Jenis nyeri

Nyeri akut

Nyeri akut ditandai dengan nyeri yang disertai kejadian menghasut, onsetnya tiba-

tiba, terbatas waktu, dan berpotensi berkembang menjadi kondisi patologis. Dengan

memberikan informasi tentang lokasi dan besarnya rangsangan berbahaya, nyeri akut

meningkatkan kewaspadaan dan mendorong respons yang tepat untuk mengatasi

rangsangan. Dengan cara ini, nyeri akut dicirikan memiliki tujuan biologis yang berguna.

Nyeri akut biasanya berlangsung kurang dari 3 bulan dan pengobatannya melibatkan

penghentian sinyal nosiseptif yang menyakitkan dan mengatasi penyebab yang

mendasarinya.

Nyeri kronis

Berbeda dengan nyeri akut, nyeri kronis adalah keadaan penyakit yang tidak

memiliki tujuan biologis, tidak memiliki titik akhir yang dapat dikenali, dan jika terkait

dengan penyakit atau cedera, melampaui jangka waktu yang diharapkan untuk

penyembuhan. Nyeri kronis biasanya berlangsung lebih dari 3-6 bulan dan dianggap

sebagai entitas klinis yang unik. Banyak pasien dengan nyeri kronis juga mengalami

perubahan yang melibatkan emosi, perilaku, dan pengaruh. Nyeri kronis dapat dibagi lagi

6
menjadi beberapa etiologi (lihat Gambar 1). Pengobatan nyeri kronis melibatkan

pendekatan multidisiplin dan pemanfaatan berbagai strategi terapeutik.

Nyeri inflamasi

Nyeri inflamasi disebabkan oleh rangsangan serat nosiseptif perifer akibat mediator

anti inflamasi seperti sitokin, kemokin, bradikinin, prostaglandin, dan protease. Mediator

ini dilepaskan oleh jaringan yang terluka dan sel kekebalan yang diaktifkan sebagai

respons terhadap rangsangan berbahaya dan berinteraksi dengan salah satu kategori

reseptor berikut: reseptor berpasangan G-protein, reseptor tirosin kinase, dan reseptor

ionotropik. Terlepas dari reseptor yang digunakan, hasil dari interaksi reseptor-ligan ini

adalah penurunan ambang potensial aksi melalui depolarisasi dan hipereksitabilitas neuron

sensorik berikutnya.

Baik nyeri akut maupun kronis ditandai dengan regulasi ekspresi gen dalam neuron

sensorik, yang mencakup modifikasi ekspresi reseptor yang terlibat dalam sensasi nyeri.

Perubahan transkripsi reseptor selama peradangan akut melibatkan perubahan lokal di

tempat peradangan. Sebaliknya, peradangan kronis menyebabkan perubahan transkripsi

pada tingkat ganglion akar dorsal.

Nyeri neuropatik

Nyeri neuropatik disebabkan oleh kerusakan sistem saraf somatosensori dan ditandai

dengan gejala positif dan negatif seperti sensasi terbakar dan nyeri yang timbul. Kondisi

yang terkait dengan nyeri neuropatik termasuk diabetes, infeksi HIV, penyalahgunaan

alkohol, kekurangan vitamin atau mineral, dan vaskulitis. Nyeri neuropatik relatif umum

dan terjadi pada 25% pasien diabetes dan 35% pasien HIV-positif. Secara klinis, nyeri

neuropatik harus dibedakan dari nyeri nosiseptif karena penatalaksanaannya berbeda di

7
 antara keduanya. Obat lini pertama saat ini untuk pengobatan nyeri neuropatik termasuk

penghambat reuptake serotonin norepinefrin, antidepresan trisiklik, gabapentin, dan

pregabalin. Pilihan lini kedua termasuk patch transdermal capsaicin atau lidocaine. Opioid

dicadangkan sebagai agen lini ketiga.

Nyeri kanker

Hingga 80% pasien kanker invasif mengalami nyeri kanker, dan jumlah diagnosis

kanker diperkirakan mencapai 20 juta pada tahun 2025. Sayangnya, hingga 50% pasien

kanker memiliki pengendalian nyeri yang tidak memadai dan 25% benar-benar meninggal

karena nyeri. Karena itu, nyeri kanker merupakan masalah klinis yang signifikan dan

penting untuk mengoptimalkan penatalaksanaannya. Meskipun patofisiologi pastinya tidak

sepenuhnya dipahami, nyeri kanker dianggap sebagai entitas nyeri yang berbeda akibat

interaksi rumit antara sel neoplastik dan sel sistem kekebalan dan neurologis pasien.

Opioid adalah agen farmakologis paling efektif dalam pengobatan nyeri kanker.

1.5 Faktor lain yang menyebabkan perbedaan nyeri individu

Faktor lingkungan

Faktor lingkungan kemungkinan berkontribusi pada penyebab multifaktorial dari

perbedaan gejala nyeri individu di antara pasien. Hubungan antara keparahan nyeri dan

faktor demografis seperti ras, etnis, bahasa yang disukai, jenis kelamin, dan usia telah

dilaporkan. Hubungan terbalik antara status sosial ekonomi dan prevalensi nyeri kronis

yang meluas juga telah dijelaskan. Misalnya, tingkat pendidikan yang lebih rendah

ditemukan secara signifikan dan berbanding terbalik dengan nyeri yang lebih parah dan

gangguan fungsional pada wanita dengan nyeri panggul kronis. Selain itu, tinggal di daerah

8
yang kurang makmur dikaitkan dengan penggunaan analgesik yang sering dan peningkatan

morbiditas nyeri muskuloskeletal noninflamasi kronis bila dibandingkan dengan pasien

yang tinggal di daerah yang lebih makmur.

Hubungan antara stres, penyakit, dan nyeri itu kompleks. Sementara stres jangka

pendek memiliki beberapa efek positif, seperti aktivitas sistem kekebalan yang meningkat,

stres kronis dapat menyebabkan penyakit dan variasi dalam persepsi nyeri. Pada remaja,

stres yang dirasakan mungkin terkait dengan variasi intensitas nyeri dan kemungkinan

melaporkan nyeri. Stres juga dianggap mempotensiasi nyeri pada pasien dengan

fibromyalgia. Bersama dengan faktor lingkungan dan psikologis lainnya, stres juga telah

digambarkan sebagai faktor risiko terjadinya sakit kepala karena tegang.

Interaksi antara agen farmakologis juga dapat berkontribusi pada perbedaan nyeri

individu di antara pasien. Penggunaan obat psikoaktif tertentu seperti benzodiazepin atau

penghambat reuptake serotonin selektif pada pasien yang menjalani operasi telah dikaitkan

dengan penggunaan morfin secara signifikan lebih tinggi pasca operasi bila dibandingkan

dengan pasien yang tidak menggunakan obat tersebut sebelum operasi.

Faktor biologis

Usia dan jenis kelamin juga berkontribusi pada perbedaan dalam manajemen nyeri

dan persepsi nyeri. Perbedaan yang bergantung pada usia dalam distribusi, metabolisme,

dan eliminasi berbagai obat membuat usia menjadi pertimbangan penting untuk

persyaratan dosis obat. Misalnya, usia lanjut telah dikaitkan dengan peningkatan kepekaan

terhadap efek analgesik morfin. Studi yang meneliti perbedaan terkait jenis kelamin dalam

penggunaan opiat pada periode pasca operasi menemukan bahwa pria lebih banyak

mengonsumsi morfin pasca operasi daripada wanita.

9
Faktor psikologi

Interaksi antara depresi dan gejala nyeri adalah bidang studi yang berkembang, dan

banyak ulasan telah menggambarkan hubungan antara depresi dan nyeri. Baik prevalensi

nyeri pada kelompok yang mengalami depresi dan prevalensi depresi pada kelompok nyeri

lebih tinggi daripada bila kedua kondisi ini diperiksa secara terpisah. Faktor psikologis

seperti kecemasan dan depresi telah digambarkan sebagai faktor risiko terjadinya sakit

kepala karena tegang. Selain itu, telah disarankan bahwa faktor psikologis dapat

berkontribusi pada pengamatan bahwa status sosial ekonomi rendah berbanding terbalik

dengan tingkat nyeri kronis yang lebih tinggi. Setelah mengontrol faktor-faktor psikologis,

kekuatan hubungan terbalik ini berkurang.

Faktor genetik

Respon individu terhadap opioid telah diperiksa dengan menggunakan studi kembar,

yang memperkirakan bahwa 24-60% dari varian nyeri tekan dingin dan nyeri panas

disebabkan oleh faktor genetik. Mekanisme epigenetik dianggap berperan dalam ekspresi

gen pronosiseptif dan evolusi nyeri akut menjadi nyeri kronis. Menariknya, polimorfisme

nukleotida tunggal (SNPs) dalam gen tertentu (caspase 9, interleukin 16) meningkatkan

tingkat nyeri yang dilaporkan sendiri oleh pasien tanpa mengganggu perkembangan proses

penyakit yang mendasarinya. Selain itu, polimorfisme yang melibatkan reseptor serotonin

5-HT2A, transporter serotonin, dan reseptor dopamin-4 lebih sering terjadi pada pasien

dengan fibromyalgia. Memanfaatkan polimorfisme genetik pada transporter, reseptor,

enzim pemetabolisme obat,

Faktor etnis

10
 Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa etnis juga merupakan faktor dalam

perbedaan rasa sakit. Misalnya, orang Afrika-Amerika melaporkan rasa sakit dan

penderitaan yang lebih besar dibandingkan dengan orang Kaukasia untuk kondisi seperti

glaukoma, AIDS, migrain, nyeri rahang, sakit kepala, nyeri pasca operasi, angina pektoris,

nyeri sendi, artritis, nyeri myofascial. Selain itu, 27% orang Afrika-Amerika dan 28%

Hispanik di atas 50 tahun melaporkan mengalami nyeri hebat hampir sepanjang waktu,

dibandingkan dengan hanya 17% orang kulit putih non-Hispanik. Orang Afrika-Amerika

juga memiliki ambang yang lebih rendah untuk rasa sakit, dingin, panas, tekanan, dan

iskemia dibandingkan dengan Kaukasia. Orang Indian Amerika, Penduduk Asli Alaska,

dan orang Aborigin di Kanada juga memiliki prevalensi gejala nyeri dan kondisi

menyakitkan yang lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum AS. Individu dari

Singapura dan individu keturunan Melayu memiliki tingkat keparahan nyeri yang lebih

rendah dibandingkan dengan individu Tionghoa, sedangkan orang India melaporkan

tingkat keparahan nyeri yang lebih besar dibandingkan dengan orang Melayu dan Cina.

Wanita Australia juga menilai nyeri haid lebih intens dibandingkan wanita China. Orang

Swedia melaporkan nyeri yang lebih sering terjadi di punggung bawah, leher, bahu,

tangan, dan siku dibandingkan dengan pria dan wanita Sami (penduduk asli Skandinavia

bagian utara). Ada juga perbedaan antar etnis yang harus dipertanggungjawabkan.

Misalnya, satu studi yang meneliti individu Eropa menemukan perbedaan yang signifikan

dalam cara nyeri diekspresikan oleh individu dari negara Eropa yang berbeda, namun tidak

ada perbedaan yang dilaporkan dalam persepsi nyeri. Kelompok yang sama ini juga

melaporkan tanggapan emosional yang berbeda terhadap nyeri kronis dan intensitas nyeri

dalam kelompok individu yang diklasifikasikan sebagai kulit putih. Kelompok ini termasuk

11
 Hispanik, Amerika tua (generasi ketiga kelahiran AS non-Hispanik Kaukasia), keturunan

Irlandia, Italia, Prancis-Kanada dan Polandia. Kelompok Hispanik melaporkan tingkat

intensitas nyeri yang lebih tinggi secara signifikan, diikuti oleh orang Italia. Secara

keseluruhan, ada banyak variasi perbedaan individu dalam nyeri, terutama saat

mempertimbangkan etnis. Penyedia layanan kesehatan harus mempertimbangkan

perbedaan ini saat merawat pasien untuk nyeri. Lihat Tabel 2.

1.6 Polimorfisme biologis yang terlibat dalam nyeri

Sitokin

Nyeri patologis melibatkan pelepasan sitokin pro-inflamasi dari makrofag yang

diaktifkan sebagai respons terhadap stres atau cedera. Sebaliknya, beberapa sitokin yang

diproduksi, seperti IL-10, memiliki sifat anti-inflamasi yang bekerja berlawanan dengan

sitokin pro-inflamasi. IL-6 adalah sitokin pro-inflamasi yang terkait dengan respons

terhadap cedera saraf dan memiliki efek pada regenerasi dan perasaan nyeri neuropatik.

Sebuah studi yang meneliti infus IL-6 secara intratekal mengungkapkan bahwa IL-6

menyebabkan peningkatan respons neuron dan hiperalgesia terhadap perubahan suhu.

Studi lain yang menganalisis sitokin inflamasi dan nyeri melaporkan bahwa setelah

artroplasti lutut total primer, terdapat korelasi positif antara konsentrasi IL-6 serum dan

derajat nyeri yang dilaporkan pasca operasi.

Tumor necrosis factor alpha (TNFα) adalah sitokin proinflamasi yang memediasi

efeknya melalui reseptor permukaan TNFR1 dan TNFR2 dan aktivasi NFkB. TNFα

mendorong regulasi jalur apoptosis, nyeri, dan respons inflamasi. Neuron dan nosiseptor

mengandung reseptor TNFα, dan injeksi TNFα ke dalam saraf menyebabkan degenerasi

12
saraf distal ke titik injeksi dan hiperalgesia. Kedua efek dihilangkan dengan pemberian

protein pengikat TNF sistemik, yang menghalangi efek TNFα.

IL-10 adalah sitokin anti-inflamasi yang meredam aktivitas sitokin pro-inflamasi

dengan mencegah pelepasannya dari makrofag. IL-10 juga mengurangi efek IL-6 dan

TNFα melalui blokade reseptor. Beberapa studi klinis telah menemukan bukti yang

menunjukkan bahwa kadar IL-10 serum yang rendah berkontribusi pada keadaan nyeri

kronis atau pasien dengan peradangan kronis yang menyebar. Studi lain menemukan

bahwa pemberian IL-10 postmyocardial infarction cukup mengurangi peradangan di dalam

ventrikel untuk mendorong dan memfasilitasi penyembuhan dari miokardium yang rusak.

Enzim

Katekol O-metil transferase (COMT) adalah enzim yang ada di terminal saraf dan

bertanggung jawab atas degradasi katekolamin dopamin, epinefrin, dan norepinefrin.

Haplotipe yang berbeda dari ekspresi enzim COMT dikaitkan dengan variasi dalam

kepekaan nyeri melalui perbedaan dalam pemrosesan nyeri. Sebuah studi yang melibatkan

pasien dengan diagnosis kondisi nyeri kronis yang terkait dengan polimorfisme Val (158)

Met dengan enzim COMT yang berfungsi buruk, menyebabkan peningkatan kepekaan

terhadap nyeri perioperatif dan fibromyalgia. Penurunan tingkat fungsi enzim COMT juga

dikaitkan dengan peningkatan respons terhadap opioid untuk pengobatan nyeri kronis.

Enzim GTP cyclohydrolase (GTPCH) dikodekan oleh gen GCH1 dan terlibat dalam

jalur yang mengarah ke produksi tetrahydrobiopterin (BH4). Tingkat BH4 berkorelasi

positif dengan sensitivitas nyeri setelah cedera pada neuron sensorik. SNP dalam gen

GCH1 terkait dengan sensitivitas nyeri, dengan beberapa variasi melindungi dari rasa sakit

dan yang lainnya memperburuknya. Konsep ini telah dipelajari terutama di Afrika Amerika

13
dengan penyakit sel sabit, dengan adanya varian rs8007267 yang melindungi dari nyeri

kronis dan varian rs3783641 dikaitkan dengan peningkatan nyeri krisis.

CYP2D6 adalah enzim sitokrom P450 yang dipelajari dengan baik yang bertanggung

jawab untuk metabolisme banyak analgesik opioid. Ada lebih dari 80 alel unik CYP2D6,

dan variasi ekspresi mempengaruhi metabolisme obat dan mengubah kemanjuran obat ini,

lihat Tabel 3. Pemetabolisme ekstensif memiliki dua alel tipe liar, yang memungkinkan

aktivitas enzim reguler dan respons obat yang dapat diprediksi. Salah satu yang ekstrim

adalah pemetabolisme yang buruk, dengan dua alel nonfungsional, yang menyebabkan

aktivitas enzim hampir tidak ada. Sebaliknya, beberapa individu mewarisi beberapa salinan

alel fungsional, atau promotor yang terlalu aktif yang menghasilkan peningkatan

transkripsi gen dan aktivitas enzim yang meningkat. Pemetabolisme menengah memiliki

alel dengan fungsi yang berkurang dan aktivitas enzimatik yang terganggu. Studi

menunjukkan bahwa 7-10% populasi Kaukasia mungkin merupakan pemetabolisme

CYP2D6 yang buruk, yang berarti bahwa orang-orang ini berisiko mengalami kegagalan

terapi obat dalam prodrug yang memerlukan aktivasi oleh enzim ini, atau mereka berisiko

mengalami toksisitas pada obat yang memerlukan pemecahan. oleh enzim ini. Lihat Tabel

3.

Saluran ion

Saluran potensial reseptor transien (TRP) ditemukan di seluruh saraf aferen perifer

dan responsif terhadap banyak rangsangan mekanik, kimia, osmotik, dan termal intra dan

ekstraseluler. Saluran TRP bersifat pronosiseptif, sebagian besar merespons rangsangan

inflamasi berbahaya. Oleh karena itu polimorfisme yang membuat TRP kurang sensitif,

seperti Ile585Val di TRPV1, telah terbukti menurunkan pengalaman nyeri pada pasien

14
osteoartritis lutut. Selain itu, polimorfisme saluran TRP dapat mengubah sifat

somatosensori nyeri orang yang berbeda akan memiliki ambang nyeri panas, dingin, atau

mekanis yang bervariasi dari polimorfisme di saluran TRP.

Saluran kalium dengan gerbang tegangan memainkan peran penting dalam

pensinyalan nosiseptif dan pengaturan jalur nyeri. KCNS1 adalah polimorfisme genetik

dalam saluran kalium dengan gerbang tegangan yang membuat individu rentan terhadap

nyeri yang terkait dengan HIV, nyeri punggung, dan nyeri tungkai setelah amputasi.

KCNS1 diekspresikan di jaringan di seluruh tubuh. Peran saluran ion ini dikonfirmasi

dengan tikus KCNS-knockout yang menunjukkan kecenderungan terhadap nyeri

neuropatik dan meningkatkan kepekaan terhadap nyeri mekanis.

CACNG2 mengkodekan protein stargazin yang dibutuhkan untuk perdagangan dan

aliran ion melalui reseptor AMPA glutamatergik dalam sistem saraf. Polimorfisme di

CACNG2 telah dikaitkan dengan kerentanan terhadap nyeri neuropatik. Sebuah studi yang

menyelidiki nyeri neuropatik pada pasien kanker payudara setelah mastektomi menemukan

bahwa 3 haplotipe SNP spesifik dari CACNG2 dikaitkan dengan kecenderungan untuk

mengembangkan nyeri payudara hantu, yang menegaskan CACNG2 sebagai pengubah

nyeri neuropatik.

CACNA2D3 mengkodekan protein alfa-2 / delta dalam saluran Ca2 + dengan

gerbang tegangan dan telah didokumentasikan berkontribusi pada respons nyeri nosiseptif

terhadap panas berbahaya. Pada manusia, SNP spesifik telah ditemukan yang

menyebabkan berkurangnya kepekaan nyeri terhadap panas dan nyeri punggung kronis

pasca operasi. Menariknya, ketika dipelajari pada tikus, mutan CACNA2D3 menunjukkan

gangguan nyeri dan kepekaan panas, tetapi memiliki aktivasi yang intens dari daerah otak

15
sensorik termasuk penglihatan, penciuman, dan pendengaran, menunjukkan gangguan

transmisi sinyal antara jalur nyeri tingkat tinggi dengan kemungkinan aktivasi silang

lainnya. jalur sensorik di otak.

Reseptor

OPRM1 adalah gen reseptor mu-opioid manusia yang diketahui berperan dalam efek

analgesik opioid. Manajemen nyeri yang tidak memadai pada pasien kanker telah dikaitkan

dengan hipermetilasi OPRM1, menghasilkan respons yang menurun terhadap efek

analgesik opioid. Penggunaan opioid dosis tinggi atau kronis berkorelasi dengan

hipermetilasi dan pengaturan reseptor ini, yang menegaskan mekanisme toleransi. Selain

itu, adanya polimorfisme A118G spesifik di OPRM1 mengarah ke reseptor yang kurang

aktif yang telah dikaitkan dengan individu dengan respons analgesik yang berkurang

terhadap morfin pasca operasi.

ADRA2 adalah reseptor berpasangan protein G alfa-2-adrenergik yang memainkan

peran penting dalam regulasi dan pelepasan neurotransmiter sistem saraf simpatis. Secara

farmakologis, reseptor ini adalah target terapi kontrol nyeri, seperti agonis alfa-2 kerja

sentral, yang mengurangi pelepasan neurotransmiter simpatis dan meredakan gejala putus

obat opioid. Reseptor adrenergik alfa-2 yang terletak di tanduk dorsal tulang belakang,

ketika diaktifkan dengan agonis, menghambat pelepasan zat P dan aktivitas neuron

nosiseptif, yang menyebabkan analgesia. Hal ini diilustrasikan dengan penggunaan klinis

clonidine, agonis alfa-2, dalam pengobatan nyeri kronis serta gejala putus obat opioid.

Reseptor dopamin D2 (DRD2) adalah reseptor berpasangan G-protein yang

menghambat adenylyl cyclase. Reseptor ini terkenal sebagai tempat kerja banyak obat

antipsikotik, tetapi juga telah dipelajari pada sakit kepala migrain. SNP spesifik rs1800497

16
dikaitkan dengan peningkatan prevalensi sakit kepala migrain pada wanita Cina, yang

mengarah pada usulan kemungkinan penggunaan antagonis DRD2 dalam pencegahan

pengobatan sakit kepala migrain.

Pengangkut

DAT-1 adalah transporter yang mengatur pengambilan kembali dopamin ke neuron

presinaptik dari celah sinaptik. Polimorfisme dalam transporter ini telah dikaitkan dengan

perbedaan individu dalam toleransi nyeri dingin pada subjek sehat. Polimorfisme spesifik

yang dipelajari adalah pengulangan 40 pasangan basa di transporter dalam wilayah 3ʹ yang

tidak diterjemahkan yang menyebabkan penurunan transportasi dan aktivitas dopamin yang

rendah, menunjukkan bahwa aktivitas dopaminergik yang rendah menghasilkan sensitivitas

yang lebih tinggi terhadap nyeri.

Pengangkut serotonin (5HTT) bertanggung jawab atas pengambilan kembali

serotonin dari celah sinaptik. Polimorfisme spesifik yang dikenal sebagai wilayah

polimorfik terkait transporter 5-HT (5-HTTLPR) telah dipelajari secara intensif pada

pasien dengan nyeri kronis, dengan mengamati kelompok ekspresi tinggi, menengah, dan

rendah. Sebuah studi yang menganalisis variasi triallelic 5-HTTLPR dan persepsi nyeri

panas menemukan bahwa individu dengan tingkat ekspresi transporter serotonin tinggi

memiliki ambang nyeri yang lebih rendah untuk nyeri panas dibandingkan dengan tingkat

ekspresi menengah, menyoroti peran kompleks serotonin dalam modulasi nyeri.

ABCB1 adalah transporter kaset pengikat ATP yang bertanggung jawab untuk

pengangkutan berbagai molekul melintasi membran, termasuk sawar darah-otak, dan

merupakan anggota dari keluarga transporter multidrug resistance. ABCB1 mengangkut

berbagai analgesik opioid melintasi sawar darah-otak, dan polimorfisme spesifik terkait

17
 dengan perubahan efek analgesik obat ini. Dalam studi pasien kanker paru-paru yang

menjalani operasi radikal, pasien yang memiliki lokus rs2032582 dan rs1128503

homozigot mengonsumsi sulfentanil dosis tinggi secara signifikan pasca operasi untuk

mencapai efek analgesik yang memadai, mendukung bahwa SNP spesifik ini menyebabkan

penurunan aktivitas transportasi. Lihat Gambar 2.

Polimorfisme reseptor opioid

Variasi pada reseptor opioid mu, kappa, dan delta juga memainkan peran penting

dalam respon opioid. Lebih dari 100 varian gen reseptor opioid mu 1 (OPRM1) telah

diidentifikasi. Alel yang paling banyak dipelajari, polimorfisme 118 A> G (rs1799971),

lazim pada 2-48% populasi. Mutasi khusus ini menghasilkan peningkatan pengikatan beta-

endorfin ke reseptor opioid mu, dan dihipotesiskan memberikan pereda nyeri yang lebih

tinggi pada homozigot, dan dengan demikian menurunkan kebutuhan morfin harian.

Polimorfisme dengan relevansi klinis serupa telah ditemukan untuk gen OPRK1 dan

OPRD1 juga. Aktivasi reseptor κopioid bertanggung jawab untuk analgesia tulang

belakang dan bertanggung jawab untuk efek samping yang serupa dengan reseptor μ

(depresi pernapasan, sedasi, dan disforia), sedangkan reseptor δ-opioid terlibat dalam efek

disforia dan psikomimetik. Reseptor-reseptor ini, terutama reseptor-, memiliki kepentingan

yang berkaitan dengan kecanduan seperti yang disebutkan di bagian buprenorfin, dan

dengan demikian berfungsi sebagai target potensial di masa depan dari terapi kecanduan

yang ditargetkan.

1.7 Polimorfisme genetik terkait dengan obat yang digunakan untuk mengobati nyeri

Morfin

18
 Morfin dimetabolisme melalui glukuronidasi melalui UGT2B7 dan UGT1A1,

membentuk metabolit aktif morfin 6-glukuronida serta metabolit morfin 3-glukuronida

tidak aktif. UGT2B7 adalah enzim utama yang terlibat dalam biotransformasi, terhitung

60% dari pembentukan metabolit. Sementara banyak penelitian merinci efek polimorfisme

genetik pada biotransformasi morfin, kemanjuran pengobatan, dan potensi toksisitas,

pedoman untuk mendukung pemilihan dosis morfin masih kurang. Genotipe yang terkait

dengan kemampuan morfin untuk mengobati nyeri, seperti genotipe GG untuk OPRM1,

dapat membantu menginformasikan pemilihan dosis yang tepat. Dalam sebuah penelitian,

pasien dengan genotipe GG seringkali membutuhkan dosis morfin harian yang lebih tinggi

untuk mencapai tingkat analgesia yang sesuai, dibandingkan dengan alel tipe liar A (225 +

143 mg / hari vs 97 + 89 mg / hari pada mereka yang memiliki alel A untuk OPRM1, P =

0,006). Studi lain menunjukkan variabilitas untuk perkembangan depresi pernafasan pada

individu dengan polimorfisme untuk transporter p-glikoprotein ABCB1, yang

mengakibatkan masa tinggal di rumah sakit yang diperpanjang.

Kodein

Kodein adalah obat yang dimetabolisme oleh O-demetilasi menjadi morfin analgesik

aktif melalui jalur CYP2D6. Mekanisme ini menyumbang sekitar 10% dari keseluruhan

penghapusan kodein. Aktivitas CYP2D6 dapat sangat bervariasi antar individu, karena ada

sekitar 100 varian gen berbeda yang telah diidentifikasi hingga saat ini. Polimorfisme yang

paling signifikan secara klinis muncul dari polimorfisme yang menyimpan dua varian

hilangnya fungsi, juga dikenal sebagai pemetabolisme yang buruk, dan polimorfisme yang

menyimpan setidaknya tiga varian fungsi normal, yang juga dikenal sebagai

pemetabolisme ultrarapid. Pemetabolisme yang buruk menghasilkan konsentrasi plasma

19
yang rendah dari metabolit morfin aktif, dan dengan demikian kecil kemungkinannya

untuk mencapai kontrol nyeri yang memadai dengan kodein. Namun, pemetabolisme

ultrarapid berisiko mencapai tingkat morfin supratherapeutic. Selanjutnya, ada hubungan

antara metabolisme kodein dan morfin ketika obat diberikan pada waktu yang bersamaan.

Perbedaan genotipe pada UGT2B7, yang bertanggung jawab untuk memetabolisme morfin

menjadi morfin-6-glukuronida dan morfin-3-glukuronida, dapat memengaruhi efek

terapeutik kodein. Secara khusus, genotipe UGT2B7 * 2 / * 2, yang menghasilkan

penurunan fungsi enzim, telah dikaitkan dengan toksisitas yang lebih tinggi. Beberapa

studi farmakokinetik telah menggambarkan efek fenotipe ini pada pembentukan metabolit.

Dalam satu penelitian, dosis tunggal kodein 30 mg diberikan kepada 12 orang UM

dibandingkan dengan 11 EM dan tiga PM.

Interaksi kodein-CYP2D6 adalah satu-satunya interaksi opioidgene yang saat ini

memiliki pedoman Konsorsium Penerapan Farmakogenetika Klinis (CPIC) yang dapat

ditindaklanjuti untuk rekomendasi berbasis farmakogenetik, terutama karena sifat toksisitas

yang parah terkait dengan fenotipe metabolisme cepat pada pengguna muda, seperti

depresi pernapasan. Berdasarkan pedoman ini, sangat disarankan agar UM dan PM harus

menghindari kodein masing-masing karena potensi toksisitas dan kurangnya kemanjuran.

Pembaruan terbaru oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk label kodein dan

tramadol juga mengkontraindikasikan penggunaan kodein untuk nyeri atau batuk pada

pasien yang berusia di bawah 12 tahun. Selain itu, FDA memperingatkan penggunaan

kodein pada remaja obesitas dan mereka yang mengalami apnea tidur obstruktif atau

penyakit paru-paru parah.

Tramadol

20
 Tramadol, seperti kodein, juga merupakan obat yang di-bioaktivasi oleh enzim

CYP2D6, yang melaluinya ia dimetabolisme menjadi metabolit aktif O-desmethyltramadol

(ODT). Mirip dengan kodein, efek tramadol dipengaruhi oleh individu dengan fenotipe

UM dan PM. Dalam satu penelitian, tramadol gagal meredakan nyeri yang adekuat pada 48

jam setelah operasi pada pasien dengan polimorfisme CYP2D6 (P <0,001). Di UM, depresi

pernapasan dapat terjadi, dan telah dijelaskan setidaknya dalam satu laporan kasus hingga

saat ini. Perhatian yang sama dibuat oleh FDA dalam menanggapi tramadol seperti yang

dibuat untuk kodein pada bulan April 2017, yaitu kontraindikasi penggunaan tramadol

pada individu yang berusia kurang dari 18 tahun setelah tonsilektomi atau adenoidektomi.

Meskipun tidak ada pedoman CPIC untuk tramadol,

Hydrocodone

Hydrocodone, suatu opioid semisintetik, mengikuti metabolisme melalui CYP2D6

dan CYP3A4 untuk membentuk hydromorphone dan norhydrocodone masing-masing. Ini

selanjutnya dikonjugasikan oleh enzim UGT menjadi metabolit yang larut dalam air yang

diekskresikan oleh ginjal. Yang penting, afinitas hidromorfon untuk reseptor μ-opioid jauh

lebih tinggi daripada hidrokodon, hingga 100 kali lipat lebih besar. Seperti tramadol dan

kodein, variasi CYP2D6 berdampak pada analgesia dari hidrokodon. Setidaknya satu studi

menentukan bahwa pasien yang menjalani operasi caesar dan ditentukan sebagai UM dari

CYP2D6 memiliki peningkatan sekitar 10 kali lipat dalam konsentrasi plasma

hydromorphone dibandingkan dengan mereka dengan fenotipe PM. Berdasarkan profil ini,

hidrokodon mungkin bukan alternatif yang baik untuk kodein atau tramadol berdasarkan

pedoman kodein CPIC. Rekomendasi ini terutama didasarkan pada peran hidrokodon

sebagai substrat untuk CYP2D6, bukan dari bukti kuat. Dengan status ini, CPIC saat ini

21
merekomendasikan lebih banyak penelitian untuk obat khusus ini sehubungan dengan

dampak polimorfisme genetik. Studi terbaru menunjukkan kesempatan untuk

menggunakan farmakogenetik hidrokodon untuk menyesuaikan respons terhadap terapi,

sementara pada saat yang sama menilai konversi hidrokodon menjadi hidromorfon dalam

tubuh.

Oxycodone dan oxymorphone

Oxycodone dan oxymorphone dimetabolisme oleh CYP450 dan pada tingkat yang

lebih rendah, UDP-glukuronosiltransferase (UGT), khususnya UGT2B7. UGT adalah

sistem metabolisme sekunder yang bertanggung jawab untuk pembentukan glukuronida.

Variabilitas genetik pada enzim 2B7 sudah ada, namun signifikansi fungsional in vitro dan

in vivo dari varian alel ini tidak terdefinisi dengan baik. Seperti hidrokodon, oksikodon

dimetabolisme melalui enzim spesifik CYP3A4 dan CYP2D6 menjadi noroxycodone dan

oxymorphone. Tidak seperti hidrokodon dan tramadol, bagaimanapun, obat induk untuk

oksikodon menunjukkan beberapa efek analgesik, dan obat tersebut juga mengalami jalur

metabolisme yang lebih kompleks daripada dua obat sebelumnya. CYP3A4 memediasi

jalur metabolisme primer, terhitung lebih dari 50% dari keseluruhan konversi oksikodon.

Mirip dengan kodein dan tramadol, PM dari CYP2D6 menunjukkan konversi yang lebih

rendah menjadi metabolit aktifnya dan dengan demikian menunjukkan respons analgesik

yang lebih rendah serta potensi efek samping yang lebih rendah dibandingkan dengan

pemetabolisme ekstensif. Selain itu, UM cenderung memiliki respons yang jauh lebih

tinggi dan potensi efek samping terhadap dosis oxycodone. Satu studi terhadap pasien

kanker mencatat bahwa perbedaan CYP3A memengaruhi respons pasien terhadap

oksikodon. Mengingat interaksi yang kompleks antara metabolisme oksikodon dan

22
farmakogenetik terkait, pedoman CPIC saat ini merekomendasikan penelitian lebih lanjut

sebelum panduan pengobatan definitif dapat diberikan. UM cenderung memiliki respons

yang jauh lebih tinggi dan potensi efek samping terhadap dosis oxycodone. Satu studi

terhadap pasien kanker mencatat bahwa perbedaan CYP3A memengaruhi respons pasien

terhadap oksikodon. Mengingat interaksi yang kompleks antara metabolisme oksikodon

dan farmakogenetik terkait, pedoman CPIC saat ini merekomendasikan penelitian lebih

lanjut sebelum panduan pengobatan definitif dapat diberikan. UM cenderung memiliki

respons yang jauh lebih tinggi dan potensi efek samping terhadap dosis oxycodone. Satu

studi terhadap pasien kanker mencatat bahwa perbedaan CYP3A memengaruhi respons

pasien terhadap oksikodon. Mengingat interaksi yang kompleks antara metabolisme

oksikodon dan farmakogenetik terkait, pedoman CPIC saat ini merekomendasikan

penelitian lebih lanjut sebelum panduan pengobatan definitif dapat diberikan.

Diamorfin

Diamorfin, lebih dikenal dengan nama jalan "heroin" dimetabolisme menjadi 6-

monoasetilmorfin (6- MAM) terutama melalui enzim hCE-1 dan sebagian oleh hCE-2.96

Selain itu, variasi lokus untuk gen reseptor opioid kappa dan delta OPRK1 dan OPRD1

telah dikaitkan dengan potensi kecanduan dan ketergantungan pada diamorfin. Penelitian

tambahan yang melibatkan interaksi ini dapat menjelaskan peran mereka sebagai target

terapi kecanduan.

Fentanyl

Fentanil dimetabolisme oleh enzim CYP3A4 dan CYP3A5. Variasi dalam enzim

CYP telah dibuktikan mempengaruhi konsentrasi plasma fentanil. Dalam satu penelitian

terhadap 60 pasien dewasa dengan kanker yang menerima fentanil transdermal, konsentrasi

23
plasma fentanil terbukti dua kali lebih tinggi pada homozigot CYP3A5 * 3 dibandingkan

dengan pembawa CYP3A5 * 1. Studi yang sama juga menunjukkan bahwa polimorfisme

pada gen ABCB1 dapat menyebabkan perubahan signifikan dalam konsentrasi plasma

fentanil, dengan varian ABCB1 1236TT dikaitkan dengan kebutuhan yang lebih rendah

untuk pengobatan penyelamatan. Sampai saat ini belum ada temuan yang signifikan secara

statistik untuk efek samping terkait fentanil, dalam penelitian sebelumnya atau literatur

saat ini. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum adopsi klinis

farmakogenetik fentanil berguna.

Buprenorfin

Buprenorfin, opioid semisintetik, dimetabolisme melalui CYP3A4. Digunakan

terutama untuk mengobati kecanduan opioid, obat tersebut memberikan efeknya pada

reseptor OPRD1. Terutama, hubungan antara SNP tertentu seperti rs58111 dan rs529520

telah memprediksi hasil untuk penggunaan buprenorfin dalam mengobati ketergantungan

opioid, dengan rs58111 SNP dikaitkan dengan respons yang lebih baik terhadap

buprenorfin.

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)

Variabilitas pasien terhadap NSAID dipengaruhi oleh variasi enzim CYP tertentu,

yaitu CYP2C9, yang memetabolisme banyak NSAID. Dua varian alel CYP2C9, CYP2C9

* 2 dan CYP2C9 * 3, menghasilkan penurunan inaktivasi substrat NSAID masing-masing

sebesar 50% dan 15%. Metabolisme yang lebih rendah ini menghasilkan kerja obat yang

berkepanjangan, dan dengan demikian lebih tinggi efek sampingnya seperti perdarahan GI.

Sebuah studi prospektif multicenter mengidentifikasi tingkat yang lebih tinggi dari

perdarahan GI atas akut terkait dengan penggunaan NSAID nonaspirin pada pasien dengan

24
varian CYP2C9 * 3 bila dibandingkan dengan pasien yang menerima aspirin, menunjukkan

potensi risiko yang terkait dengan NSAID tertentu pada pasien dengan CYP2C9 * 3 alel

loss-of-function.100 Selain itu, variabilitas gen prostaglandin-endoperoksidase sintase 1

dan 2 (PTGS1 dan PTGS2) memengaruhi respons terhadap NSAID tertentu. PTGS1

mengkodekan untuk COX1, dan kode PGTS2 untuk COX2. Mutasi yang menghasilkan

jumlah COX2 yang lebih tinggi daripada COX1 ditentukan untuk merespons agen selektif

seperti rofecoxib dengan lebih baik, sementara agen dengan efek COX1 seperti ibuprofen

menunjukkan respons nyeri yang lebih baik pada individu yang mengekspresikan lebih

banyak PTGS1.

Ketamine

Metabolisme ketamin terjadi melalui N-demitilasi oleh CYP3A4, CYP2B6, dan

CYP2C, dengan aktivitas analgesik dan sedatif yang signifikan dicapai melalui

antagonisme reseptor NMDA. Meskipun ada beberapa enzim sitokrom yang terlibat dalam

metabolisme ketamin, korelasi kuat antara polimorfisme dan kepentingan klinis masih

harus diidentifikasi.

Lidokain

Lidokain, anestesi lokal dengan aktivitas di saluran natrium, dimetabolisme melalui

CYP3A4, dan dengan demikian secara teoritis dipengaruhi oleh pengaruh penginduksi dan

penghambat CYP3A4. Efek yang paling menonjol pada variasi kemanjuran klinis,

bagaimanapun, adalah karena mutasi pada gen saluran natrium SCN9A. Satu penelitian

invitro menunjukkan bahwa mutasi 395N> K pada gen ini menghasilkan resistensi yang

lebih besar terhadap lidokain, dan penelitian lain menunjukkan bahwa individu dengan

25
fenotipe yang terkait dengan rambut merah pada gen reseptor melanokortin-1 (MCR1)

telah mengurangi kemanjuran terhadap lidokain subkutan.

Remifentanil

Remifentanil adalah obat analgesik opioid sintetis yang manjur dan bekerja pendek.

Ini digunakan selama operasi untuk mengobati rasa sakit dan sebagai tambahan untuk

anestesi. Remifentanil adalah agonis reseptor opioid tipe mu yang spesifik. Ada bukti yang

menunjukkan peningkatan sensitivitas nyeri pada individu Met158 setelah pengobatan

dengan remifentanil. Seperti yang disebutkan sebelumnya, gen COMT memiliki variasi

yang dapat mempengaruhi metabolisme obat opioid, khususnya pada kodon 158 di mana

Val atau Met dapat hadir. Sebuah studi tahun 2006 menunjukkan bahwa individu dengan

alel Val menunjukkan peningkatan aktivitas COMT dan mengalami penurunan dopamin

ekstraseluler prafrontal dibandingkan dengan mereka dengan substitusi Met. Alel Val158

juga dapat dikaitkan dengan keuntungan dalam pemrosesan rangsangan permusuhan, atau

nyeri. Individu yang homozigot untuk alel Met158 menunjukkan peningkatan sensitivitas

nyeri, kemungkinan melalui respons sistem μ-opioid yang berfungsi lebih rendah terhadap

nyeri yang berkepanjangan. Sebuah studi kohort yang menyelidiki stimulasi nyeri termal

berulang sebelum dan setelah satu dosis opiat tunggal dalam kaukasi menunjukkan bahwa

individu dengan genotipe Val158 tidak merespons baik stimulus berbahaya awal atau

respons analgesik terhadap remifentanil. Namun, nyeri yang dilaporkan pada individu

Met15 lebih tinggi setelah stimulasi panas berulang dan pengobatan postremifentanil,

menunjukkan bahwa respon nyeri awal tidak dimediasi oleh COMT dan mungkin hanya

muncul setelah respon nyeri endogen ditantang. Reaksi ini dapat dihasilkan oleh

peningkatan kerentanan individu terhadap hiperalgesia yang diinduksi opioid.

26
kemungkinan melalui respons sistem μ-opioid yang berfungsi lebih rendah terhadap nyeri

yang berkepanjangan. Sebuah studi kohort yang menyelidiki stimulasi nyeri termal

berulang sebelum dan setelah satu dosis opiat tunggal dalam kaukasi menunjukkan bahwa

individu dengan genotipe Val158 tidak merespons baik stimulus berbahaya awal atau

respons analgesik terhadap remifentanil. Namun, nyeri yang dilaporkan pada individu

Met15 lebih tinggi setelah stimulasi panas berulang dan pengobatan postremifentanil,

menunjukkan bahwa respon nyeri awal tidak dimediasi oleh COMT dan mungkin hanya

muncul setelah respon nyeri endogen ditantang. Reaksi ini dapat dihasilkan oleh

peningkatan kerentanan individu terhadap hiperalgesia yang diinduksi opioid.

kemungkinan melalui respons sistem μ-opioid yang berfungsi lebih rendah terhadap nyeri

yang berkepanjangan. Sebuah studi kohort yang menyelidiki stimulasi nyeri termal

berulang sebelum dan setelah satu dosis opiat tunggal dalam kaukasi menunjukkan bahwa

individu dengan genotipe Val158 tidak merespons baik stimulus berbahaya awal atau

respons analgesik terhadap remifentanil. Namun, nyeri yang dilaporkan pada individu

Met15 lebih tinggi setelah stimulasi panas berulang dan pengobatan postremifentanil,

menunjukkan bahwa respon nyeri awal tidak dimediasi oleh COMT dan mungkin hanya

muncul setelah respon nyeri endogen ditantang. Reaksi ini dapat dihasilkan oleh

peningkatan kerentanan individu terhadap hiperalgesia yang diinduksi opioid. Sebuah studi

kohort yang menyelidiki stimulasi nyeri termal berulang sebelum dan setelah satu dosis

opiat tunggal dalam kaukasi menunjukkan bahwa individu dengan genotipe Val158 tidak

merespons baik stimulus berbahaya awal atau respons analgesik terhadap remifentanil.

Namun, nyeri yang dilaporkan pada individu Met15 lebih tinggi setelah stimulasi panas

berulang dan pengobatan postremifentanil, menunjukkan bahwa respon nyeri awal tidak

27
dimediasi oleh COMT dan mungkin hanya muncul setelah respon nyeri endogen ditantang.

Reaksi ini dapat dihasilkan oleh peningkatan kerentanan individu terhadap hiperalgesia

yang diinduksi opioid. Sebuah studi kohort yang menyelidiki stimulasi nyeri termal

berulang sebelum dan setelah satu dosis opiat tunggal dalam kaukasi menunjukkan bahwa

individu dengan genotipe Val158 tidak merespons baik stimulus berbahaya awal atau

respons analgesik terhadap remifentanil. Namun, nyeri yang dilaporkan pada individu

Met15 lebih tinggi setelah stimulasi panas berulang dan pengobatan postremifentanil,

menunjukkan bahwa respon nyeri awal tidak dimediasi oleh COMT dan mungkin hanya

muncul setelah respon nyeri endogen ditantang. Reaksi ini dapat dihasilkan oleh

peningkatan kerentanan individu terhadap hiperalgesia yang diinduksi opioid. nyeri yang

dilaporkan pada individu Met15 lebih tinggi setelah stimulasi panas berulang dan

pengobatan postremifentanil, menunjukkan bahwa respon nyeri awal tidak dimediasi oleh

COMT dan mungkin hanya muncul setelah respon nyeri endogen ditantang. Reaksi ini

dapat dihasilkan oleh peningkatan kerentanan individu terhadap hiperalgesia yang

diinduksi opioid. nyeri yang dilaporkan pada individu Met15 lebih tinggi setelah stimulasi

panas berulang dan pengobatan postremifentanil, menunjukkan bahwa respon nyeri awal

tidak dimediasi oleh COMT dan mungkin hanya muncul setelah respon nyeri endogen

ditantang. Reaksi ini dapat dihasilkan oleh peningkatan kerentanan individu terhadap

hiperalgesia yang diinduksi opioid.

Escitalopram

Escitalopram adalah SSRI yang digunakan untuk mengobati gangguan spektrum

autisme, tetapi juga dapat digunakan untuk mengobati nyeri neuropatik. CYP2C19 adalah

enzim yang bertanggung jawab untuk memetabolisme escitalopram dan individu dapat

28
 membawa hingga 30 alel berbeda. Mayoritas pasien akan membawa alel CYP2C19 * 1, *

2, atau * 17, di mana alel * 17 adalah pemetabolisme ultrarapid. Enzim yang berfungsi

normal ditunjukkan oleh CYP2C19 * 1, sedangkan CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3

adalah alel tidak berfungsi yang paling umum. Metabolisme ultrarapid harus diberikan

dengan obat alternatif yang tidak dimetabolisme oleh CYP2D19. Pemetabolisme ekstensif

dan menengah harus diberikan obat secara normal. Pemetabolisme yang buruk harus

mengalami penurunan 50% dalam dosis awal yang direkomendasikan dengan titrasi ke

dosis respons atau harus diberi obat yang tidak dimetabolisme oleh CYP2D19.

1.8 Farmakogenomik meningkatkan manajemen nyeri

Faktor genetik terkait nyeri bervariasi dengan klasifikasi nyeri, tetapi semua

klasifikasi memiliki beberapa komponen genetik. Efek polimorfisme pada gen OPRM1 dan

COMT, yang masing-masing mentranskripsikan reseptor opioid mu 1 dan katekol-

Omethyltransferase, secara relatif dikategorikan dengan baik dalam pengaruhnya terhadap

nyeri pasca operasi akut, terkait kanker, dan kronis. Ketika pasien homozigot untuk

substitusi asam amino umum val158met, mereka memerlukan dosis morfin yang secara

signifikan lebih tinggi daripada pasien yang bertemu / bertemu homozigot. Demikian pula,

pasien kanker dengan polimorfisme 118GG pada gen OPRM1 membutuhkan dosis morfin

yang lebih tinggi dibandingkan pasien dengan 118AA (1,2,3). Gen lain, seperti CREB1,

GIRK2, dan CACNA1E, memiliki konsekuensi serupa pada efek pereda nyeri dari opioid.

Meningkatkan manajemen nyeri memerlukan perluasan pada fitur klinis yang

dianalisis saat membuat keputusan pengobatan. Farmakogenomik dapat memberikan

informasi berharga untuk memandu pilihan dan dosis obat untuk perawatan yang lebih

efektif dan lebih aman. Tes CYP2D6 termasuk analisis urutan lengkap dan analisis varian

29
 yang ditargetkan menggunakan PCR tersedia untuk menentukan tingkat kodein

pemetabolisme pasien. DNA dikumpulkan melalui usap bukal yang mencegah beban yang

tidak perlu pada pasien sambil memberikan alat yang ampuh kepada dokter untuk

meningkatkan perawatan pasien. Alih-alih menganalisis gen spesifik dalam kaitannya

dengan satu pengobatan seperti pada kasus kodein dan CYP2D6, membuat panel gen

terkait nyeri akan memungkinkan pengobatan awal yang lebih terinformasi dan efektif oleh

dokter. Panel sudah ada dalam hal ini untuk eksperimen laboratorium, namun, tidak

disetujui FDA, juga tidak siap untuk diterapkan di klinik. Interpretasi nyeri adalah proses

patofisiologis yang sangat kompleks, yang hanya dapat dijelaskan sebagian oleh genetika,

tetapi mempelajari dan memahami variabilitas efek samping dan efektivitas pengobatan

berdasarkan farmakogenetik dapat bermanfaat bagi hasil pasien.

Sebuah studi terobosan baru-baru ini menunjukkan manfaat langsung dari perawatan

medis pasien yang dipersonalisasi. Smith dkk menyelidiki terapi opioid yang dipandu

CYP2D6 sebagai cara yang mungkin untuk meningkatkan pengendalian nyeri pasien.

Mereka menemukan bahwa, pada kenyataannya, CYP2D6 memperbaiki kontrol nyeri pada

pemetabolisme CYP2D6 menengah dan buruk. Pasien yang mengalami nyeri kronis dari

tujuh klinik berbeda diikutsertakan dalam penelitian ini. Para pasien secara acak

ditugaskan ke kelompok perawatan yang dipandu CYP2D6 atau kelompok perawatan

biasa.

1.9 Arah masa depan

Ada beberapa tantangan utama untuk masa depan farmakogenomik dalam

manajemen nyeri. Pada dasarnya, biaya yang terkait dengan pelaksanaan program

farmakogenomik tinggi dan ini dapat mengganggu institusi layanan kesehatan. Untuk

30
mengatasi hal ini, mengidentifikasi pasien yang, berdasarkan farmakogenetik, mungkin

tidak menanggapi perawatan obat, memiliki risiko tinggi efek samping, atau risiko tinggi

penyalahgunaan dan kecanduan obat, dapat meningkatkan biaya yang terkait dengan

manajemen nyeri kronis dan hasil akhir pasien. Dengan mengembangkan formula prediktif

untuk hasil pasien, dokter dapat memanfaatkan karakteristik pasien (tinggi badan, berat

badan, usia, dll), genotipe dari pengujian farmakogenetik, dan farmakokinetik obat /

farmakodinamik bersama dengan penanda prediktif tambahan untuk merawat pasien

dengan lebih baik, lihat Gambar 3. Yoshida dkk menggunakan pendekatan ini untuk

mengembangkan formula prediktif untuk kebutuhan dosis fentanil pasca operasi

menggunakan profil SNP pasien untuk beberapa gen yang terlibat dalam efek pereda nyeri

dari opioid. Ketepatan formula yang dikembangkan terbukti rendah, tetapi tetap

menjanjikan. Studi lebih lanjut dan identifikasi SNP terkait dengan dosis analgesik,

efektivitas, metabolisme, dan efek samping akan memungkinkan variabel baru dimasukkan

dalam formula serupa untuk memperluas daya prediksi mereka.

Selanjutnya, Next-Generation Sequencing (NGS), Illumina, Inc., San Diego, CA,

USA adalah standar baru untuk teknologi sekuensing dan sangat penting untuk memahami

farmakogenetik. Biaya yang terkait dengan Pengurutan NextGen menurun, yang akan

meningkatkan keterjangkauan pengujian genetik untuk setiap pasien. Waktu pengujian

adalah tantangan besar lainnya yang terkait dengan farmakogenomik dalam manajemen

nyeri dan mengurangi waktu pengujian ini sangat penting untuk penerimaan luas sistem

ini. Pasien dengan nyeri parah tidak dapat menunggu hasil kembali sebelum menerima

pengobatan, oleh karena itu, protokol harus ada untuk segera membantu pasien sambil

menunggu hasil tes sebelum transisi ke pilihan pengobatan jangka panjang terbaik.

31
 Tantangan lain yang disebutkan sebelumnya, menyarankan bahwa penelitian lebih lanjut

diperlukan untuk memahami farmakogenetik di balik persepsi nyeri dan manajemen nyeri,

terutama untuk bergerak melampaui mempelajari dosis dan toksisitas untuk menyelidiki

kemanjuran penggunaan satu obat pereda nyeri versus yang lain pada pasien individu.

Misalnya, penelitian yang mengeksplorasi polimorfisme genetik berbasis etnis yang terkait

dengan jenis pemetabolisme memiliki berbagai hasil yang dikategorikan, bahkan dalam

penelitian terbaru. Tabel 5 menguraikan beberapa penelitian mulai dari 2002-2018 yang

memiliki polimorfisme tumpang tindih yang terkait dengan setiap kategori pemetabolisme.

Diperlukan lebih banyak penelitian untuk membuat hasil penelitian ini lebih konsisten satu

sama lain. Jika tantangan utama ini ditangani, ada kemungkinan peningkatan

farmakogenomik di bidang manajemen nyeri akan diterima lebih luas.

1.10 Kesimpulan

Pendekatan universal untuk perawatan kesehatan, terutama yang terkait dengan

manajemen nyeri, tidak lagi menjadi pilihan. Karena semua pasien memiliki respons yang

berbeda terhadap obat dan farmakogenomik sekarang memungkinkan kami untuk

menjelaskan perbedaan respons ini, jelaslah bahwa obat individual yang disesuaikan untuk

setiap pasien adalah masa depan perawatan pasien. Hal ini, bagaimanapun, harus dilihat

dengan janji, karena perawatan khusus pasien individual dapat menghemat uang,

meningkatkan pengalaman pasien dan meningkatkan hasil pasien. Memantau polimorfisme

DNA pada setiap pasien dapat memungkinkan penyedia layanan kesehatan untuk

memprediksi bagaimana pasien akan merespons obat dan berpotensi menyelamatkan

nyawa pasien. Ini sangat penting ketika mempertimbangkan hubungan antara manajemen

nyeri dan kecanduan obat. Ada polimorfisme genetik yang mapan pada individu yang

32
menyalahgunakan obat-obatan, namun seorang dokter saat ini menilai potensi

penyalahgunaan dengan berinteraksi dengan pasien dan laporan dari orang-orang yang

dekat dengan pasien, sehingga kehilangan kecenderungan genetik yang berpotensi penting

untuk penyalahgunaan. Oleh karena itu, penyedia layanan kesehatan dapat mencegah

kemungkinan pasien menyalahgunakan obat berdasarkan polimorfisme mereka dan

menyarankan rejimen pengobatan alternatif. Dengan menerapkan pengetahuan

farmakogenomik ke dalam praktik klinis, penyedia layanan kesehatan dapat menawarkan

perawatan kesehatan komprehensif yang lebih aman kepada pasien. penyedia layanan

kesehatan dapat mencegah kemungkinan pasien menyalahgunakan obat berdasarkan

polimorfisme mereka dan menyarankan rejimen pengobatan alternatif. Dengan

menerapkan pengetahuan farmakogenomik ke dalam praktik klinis, penyedia layanan

kesehatan dapat menawarkan perawatan kesehatan komprehensif yang lebih aman kepada

pasien. penyedia layanan kesehatan dapat mencegah kemungkinan pasien

menyalahgunakan obat berdasarkan polimorfisme mereka dan menyarankan rejimen

pengobatan alternatif. Dengan menerapkan pengetahuan farmakogenomik ke dalam praktik

klinis, penyedia layanan kesehatan dapat menawarkan perawatan kesehatan komprehensif

yang lebih aman kepada pasien.

33
 BAB II

TELAAH JURNAL

2.1 Review Journal

1. Judul : “Update On The Pharmacogenomics Of Pain Management”

Judul jurnal dibuat dengan spesifik, ringkas, jelas, menarik dan menggambarkan isi

penelitian.

2. Penulis : Alan David Kaye, Andrew Jesse Garcia, O Morgan Hall, George M jaha,

Kelsey D Granier, Anusha Kallurkar, Elyse M Cornett, Richard D Urman.

3. Abstrak :

34
 Singkat, padat dan jelas, terdiri dari 193 kata dalam bahasa Indonesia, berisi tujuan

penelitian dan disertai kata kunci tetapi tidak dijelaskan metode dan hasil penelitian

pada abstrak.

4. Jenis penelitian : Deskriptif

5. Tempat Penelitian :

Department of Anesthesiology, LSU Health Sciences Center, New Orleans, LA, USA;

Department of Anesthesiology, George Washington University School of Medicine and

Health Sciences, Washington, DC, USA

6. Sampel penelitian :

Sampel dalam jurnal tersebut menggunakan data-data penelitian terdahulu.

7. Kesimpulan :

Farmakogenomik adalah studi tentang varian genetik yang mempengaruhi efek obat

melalui perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat. Dengan menerapkan

pengetahuan farmakogenomik ke dalam praktik klinis, penyedia layanan kesehatan

dapat menawarkan perawatan kesehatan komprehensif yang lebih aman kepada pasien.

Penyedia layanan kesehatan dapat mencegah kemungkinan pasien menyalahgunakan

obat berdasarkan polimorfisme mereka dan menyarankan rejimen pengobatan alternatif.

8. Daftar Pustaka : Format penulisan daftar Pustaka menggunakan Vancouver style

dengan sitasi.

2.2 Analisis PICO

1. Problems

35
 Obatn-obatan anti nyeri berpotensi menyebabkan penyalahgunaan serta dapat

menyebabkan kecanduan, oleh karena itu jurnal ini membahasa mengenai

farmakogenomik dalam praktik klinis.

2. Intervention

Tidak ada intervensi.

3. Comparison

Pada jurnal ini tidak terdapat terdapat perbandingan pada penelitian-penelitian

sebelumnya.

4. Outcome

Untuk mengetahui farmakogenomik serta farmakokinetik dan farmakodinamik obat-

obatan anti nyeri.

2.3 Analisis VIA

1. Validitas

 Desain Penelitian : Tidak dijelaskan.

 Populasi dan sampel : Tidak dijelaskan.

 Pengambilan sampel : Tidak dijelaskan.

2. Importance

Ya, penelitian ini penting dilakukan. Mengingat bahwa menajemen nyeri dengan

pemberian obat-obatan ani nyeri sangat penting.

36
 3. Applicability

Apakah karakteristik sampel penelitian dapat diterapkan di Negara anda?

Ya, penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia dikarenakana pembahasan pada

penelitian tersebut mendeskripsikan hasil-hasil penelitian sebelumnya dan

dijabarkan berdasarkan teori-teori yang ada, walaupun pada jurnal tidak dijelaskan

populasi, sampel dan cara pengambilan sampel dalam penelitian.

BAB III

KELEBIHAN DAN KEKURANGAN

3.1 Kelebihan

 Judul menggambarkan isi jurnal.

 Isi jurnal membahas secara lengkap sesuai judul dan tujuan jurnal.

3.2 Kekurangan

 Abstrak tidak lengkap karena tidak menjabrakan metode dan hasil penelitian.

37
 Tidak dijelaskan secara lengkap desain penelitian, populasi dan sampel yang

digunakan, metode pengambilan sampel dalam penelitian dan hasil yang didapatkan

dalam penelitian.

38