Nama : dr.

Tri Nisdian Wardiah

NIM : 04042722125009
DEPT : Ilmu Penyakit Dalam Sp-1

FARMAKOGENETIK

DEFINISI
Farmakogenetik didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari berbagai
kemampuan dalam respon obat sebagai akibat dari faktor keturunan.1 Farmakogenetik
adalah variabilitas respon obat karena karakteristik yang diturunkan pada individu.
Enzim pemetabolisme obat telah dipelajari selama beberapa dekade, pertama sebagai
reaksi kimia dan, baru-baru ini, sebagai polimorfisme spesifik dari molekul yang
diketahui. Dengan ketersediaan peta polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) genom
utuh, profil SNP akan segera dibuat untuk pasien yang mengalami efek samping (AE)
atau yang merespons secara klinis terhadap obat (khasiat). Eksperimen bukti prinsip
telah menunjukkan bahwa peta SNP kepadatan tinggi di daerah kromosom dari
hubungan genetik memfasilitasi identifikasi gen penyakit kerentanan.2
Nilai pemahaman farmakogenetik bagi klinisi adalah memungkinkan
kemanjuran terapeutik yang optimal, untuk menghindari toksisitas obat-obatan yang
metabolismenya dikatalisis oleh isoenzim polimorfik, dan untuk berkontribusi pada
desain rasional obat baru. Farmakogenetika dan farmakogenomik tidak dapat dipahami
tanpa pemahaman genetika medis dasar

GENOTIPE/FENOTIPE
Satu pertanyaan mendasar dalam biologi adalah untuk memahami apa yang
membuat individu, populasi, dan spesies berbeda satu sama lain. Konsep fenotipe, yang
sesuai dengan atribut yang dapat diamati dari seorang individu, diciptakan sebagai
lawan dari genotip, materi warisan yang ditularkan oleh gamet.3
Sebuah gen saja tidak dapat menyebabkan sifat fenotipik yang dapat diamati,
juga tidak dapat diperlukan dan cukup untuk munculnya karakteristik yang dapat
diamati. Gen membutuhkan lingkungan seluler, aksi gabungan dari beberapa gen lain,
serta kondisi fisika-kimia tertentu untuk memiliki efek yang dapat diamati pada
organisme. Misalnya, pigmentasi rambut coklat pada satu manusia bukan hanya produk
dari gen yang mengkode enzim penyintesis pigmen tetapi juga adanya sel yang
menghasilkan pigmen dari molekul substrat yang relevan (seperti tirosin untuk
melanin), dan dari jumlah yang diterima. sinar matahari. Dengan demikian, pendekatan
reduksionis genetik, yang hanya mengeksplorasi beberapa parameter genetik di antara
berbagai faktor penyebab, sia-sia untuk sepenuhnya menjawab pertanyaan luas tentang
apa yang membuat rambut menjadi cokelat, tentang apa yang memunculkan struktur
biologis tertentu, atau proses secara keseluruhan. Namun demikian, reduksionisme
genetik dapat menjadi sangat tepat untuk mengidentifikasi lokus genetik di mana
perubahan menyebabkan perbedaan fenotipik. Sebuah perbedaan Warna rambut antara
dua individu dapat disebabkan dalam beberapa kasus oleh perbedaan genetik mereka.
Dijelaskan bahwa tidak semua perubahan fenotipik dapat dikaitkan dengan perubahan
genetik. Perbedaan warna rambut juga bisa disebabkan oleh faktor non-genetik seperti
usia, intensitas radiasi matahari atau pewarnaan rambut, atau kombinasi dari perbedaan
genetik dan non-genetik.3
Pasangan fenotipik dari hubungan genotip dan fenotip mengacu pada jenis
variasi (warna rambut, tingkat resistensi toksin, dll.) Daripada keadaan (rambut pirang,
pengecap feniltiokarbamid, dll). Fenotipe yang terkait dengan perubahan genetik tidak
selalu terbatas pada organisme yang menjadi tempat terjadinya mutasi genetik.
Misalnya, perbedaan antara cangkang melingkar kiri dan kanan pada keong Lymnaea
peregra ditentukan oleh lokus genetik tunggal dengan pengaruh keibuan: genotipe ibu,
tetapi bukan individu itu sendiri, yang bertanggung jawab atas arah gulungan cangkang.
Dalam kasus lain, perubahan genetik kausal terletak pada bakteri simbion: toleransi
termal kutu dapat bervariasi antar individu karena mutasi titik pada simbion bakteri
mereka. Efek fenotipik tertentu juga dapat muncul pada tingkat yang lebih tinggi
daripada organisme yang menyimpan perubahan genetik, salah satu contoh kasus adalah
organisasi sosial koloni semut.3

POLIMORFISME
Gen diturunkan dari orang tua ke anak-anak, dan mereka menentukan genotipe
dan fenotipe seorang anak. Masing-masing dari kita memiliki dua salinan dari setiap
gen, satu diwarisi dari setiap orang tua. Gen terdiri dari DNA dan menginstruksikan sel
untuk membuat protein. Ukuran gen manusia bervariasi dari beberapa ratus basis DNA
hingga lebih dari 2 juta basis. Gen manusia terkecil adalah yang mengkodekan tRNA
dengan 74-93 nukleotida hanya panjang. Gen manusia terbesar adalah titin, yang terlibat
dalam ultrastruktur otot dan elastisitas dan kode untuk protein 3-megadalton.4
Perbedaan genetik antar individu muncul ketika terjadi perubahan urutan DNA.
Variasi gen ini disebut alel. Kadang-kadang alel bisa memiliki SNP, yang dapat
mengakibatkan, atau tidak, dalam perubahan regulasi, ekspresi, atau aktivitas protein.
SNP adalah mutasi yang biasanya terjadi pada frekuensi 1% atau lebih tinggi. SNP
dapat terjadi setiap 100-300 pasangan basa dan encakup sekitar 90% dari semua
perbedaan dalam DNA manusia. Beberapa mutasi mempengaruhi ekspresi dan fungsi
protein yang dapat dianggap sebagai perolehan fungsi atau hilangnya fungsi tergantung
pada efek spesifik yang dimilikinya dalam jalur metabolisme di mana protein terlibat.
Genotipe ini akan mempengaruhi kemampuan individu untuk memetabolisme obat
tertentu.4

LABEL FARMAKOGENETIK FDA

Lembaga berwenang itu kalau di Amerika adalah Food and Drug Administration
(FDA), sedangkan di Indonesia adalah Badan POM. Penggunaan obat kategori off-label
untuk tujuan terapi harus diperlukan suatu proses pembuktian efikasi dan riskiso efek
samping sehingga ketika obat tersebut digunakan untuk tujuan terapi tertentu aman.5
Obat dikategorikan sebagai obat on label dan off label. Obat kategori on-label
adalah obat yang mempunyai izin edar yang dikeluarkan oleh BPOM atau kementerian
kesehatan obat kategori on-label oleh pihak berwenang dapat menjamin bahwa obat
telah diuji keamanan, efikasi dan kualitasnya sehingga risiko yang terjadi dapat diatasi
atau diminimalkan. Penggunaan obat kategori offlabel dapat menyebabkan efek
samping dan risiko yang mungkin lebih besar daripada manfaat potensial.5
Obat Off-label adalah obat-obat legal yang digunakan baik untuk indikasi, dosis,
rute administrasi dan untuk golongan umur diluar spesifikasi produk yang telah
disetujui. Salah satu contohnya adalah penggunaan obat desloratadin yang diresepkan
untuk batuk meskipun indikasi obat tersebut adalah untuk mengurangi gejala akibat
urtikaria dan rhinitis alergi. Penggunaan obat secara off-label ini dapat disebabkan oleh
beberapa faktor. Pertama penggunaan obat untuk keadaan yang secara patologis dan
fisiologi mirip
ataupun obat yang berada pada satu golongan yang sama. Kedua, keadaan yang
mengancam jiwa atau kondisi medis yang mendorong dokter untuk memberikan
pengobatan yang logis dan tersedia tanpa memandang persetujuan FDA dan ketiga obat
belum diteliti dan disetujui untuk populasi spesifik (pediatrik, geriatrik, atau wanita
hamil). Tidak tersedianya label obat untuk kelompok umur khusus pada keadaan
tertentu tidak berarti bahwa obat tersebut tidak sesuai untuk umur atau penyakit
tersebut. Hal itu berarti bukti untuk efikasi dan keamanan obat pada populasi pediatrik
belum diajukan ke FDA untuk pengkajian ataupun belum sesuai dengan standar regulasi
untuk mendapatkan persetujuan FDA.6

JENIS PENGGUNAAN OBAT KATEGORI OFF LABEL

1. Obat Kategori off- label Usia
Obat dikategorikan sebagai obat off-label usia apabila obat tersebut digunakan di
luar daripada rentang umur yang telah disetujui oleh badan POM. Contoh kecil dalam
hal ini adalah parasetamol yang diberikan kepada bayi prematur untuk tujuan analgetik
antipiretik. Parasetamol merupakan salah satu contoh penggunaan obat kategori off-
label usia/berat (bayi prematur atau bayi dengan berat badan rendah). Penggunaan
Salbutamol tidak direkomendasikan diberikan pada usia balita namun obat sering
ditemukan pemberiannya pada usia balita untuk tujuan terapi asma bronchial atau
sebagai bronkodilator.5

2. Obat Kategori off-label Dosis

Dosis obat merupakan nilai yang sangat penting dalam penggunaan obat. Sebab
profil farmakokinetik dan farmakodinamik pada setiap orang berbeda-beda. Hal ini
dapat dibedakan berdasarkan usia, berat badan, penyakit penyerta dan faktor lainnya.
Ketika suatu obat diberikan dengan dosis lain, atau di luar pedoman dari yang tercantum
pada izin edar atau izin penjualan, maka obat tersebut dikategorikan sebagai obat off-
label dosis. Penggunaan obat diklasifikasikan sebagai off-label jika dosis, dosis
frekuensi, atau umur/berat pasien tidak sesuai dengan keterangan khusus dalam
pelabelan obat. Berkaitan dengan kategori off-label Dosis obat ipratropium bromida
nebulizer diberikan lisensi untuk penggunaan sampai tiga kali sehari tetapi di rumah
sakit digunakan lebih dari tiga kali.5

3. Obat Kategori off-label Indikasi

Selain dari 2 kategori obat off-label di atas, Indikasi merupakan contoh penggunaan
obat kategori off-label yang paling sering. Obat dikategorikan sebagai kategori off-label
indikasi jika digunakan di luar indikasi yang tertera pada brosur obat. Contoh obat
adalah Misoprostol adalah obat golongan Prostaglandin analog sebagai sitoprotektif
pada ulkus peptikum sementara untuk kategori off-label obat tersebut dapat digunakan
untuk tujuan terapi penginduksi partus (persalinan).5

4. Obat Kategori off-label Kontraindikasi

Tidak hanya terbatas dari penggunaan kategori off-label berdasarkan dosis, usia, dan
indikasi. Namun penggunaan off label berdasarkan kontraindikasi juga sering terjadi.
Obat dikatakan termasuk kategori off-label kontraindikasi jika menimbulkan
kontraindikasi saat diberikan kepada pasien yang usianya tidak sesuai dengan
peruntukan obatnya. Contoh obat adalah Aspirin kontraindikasi pada anak karena terkait
dengan sindrom Reyes (suatu kondisi serius yang dapat menyebabkan pembengkakan
pada organ hati dan otak). Namun Aspirin digunakan pada penderita jantung untuk
tujuan sebagai antiplatelet (antitromboxan).5

5. Obat Kategori off-label Rute Pemberian

Pemberian yang tidak diizinkan. Contoh: obat suntik Vitamin K sering diberikan
secara oral kepada bayi baru lahir untuk menghindari penyakit dengan manifestasi
pendarahan sebab tidak ada sediaan yang tersedia yang sesuai yang diberikan izin.5
 DAFTAR PUSTAKA

1. Iohom G, Fitzgerald D, Cunningham AJ. Principles of pharmacogenetics -

Implications for the anaesthetist. Br J Anaesth. 2004;93(3):440-450.
doi:10.1093/bja/aeh200
2. Marshall E. Allen Roses: From “Street Fighter” to corporate insider. Science (80-
). 1998;280(5366):1001-1004. doi:10.1126/science.280.5366.1001
3. Orgogozo V, Morizot B, Martin A. The differential view of genotype-phenotype
relationships. Front Genet. 2015;6(MAY). doi:10.3389/fgene.2015.00179
4. Lopez D. Pharmacogenetics: An Important Part of Drug Development with A
Focus on Its Application. Int J Biomed Investig. 2018;1(2):1-16.
doi:10.31531/2581-4745.1000111
5. Learning M, Cookbook R. No 主観的健康感を中心とした在宅高齢者におけ
る 健康関連指標に関する共分散構造分析 Title.
6. Purwadi FV, Sinuraya RK. Review: Penggunaan Obat Off-label pada Anak-
Anak. Farmaka. 2018;16(Vol 16, No 1 (2018): Farmaka (Juni)):54-60.
http://jurnal.unpad.ac.id/farmaka/article/view/16843