CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL CONTINUING
DEVELOPMENT
MEDICAL EDUCATION
ABSTRAK
Variabilitas respons terapi dan indeks terapi obat antikanker (kemoterapi) yang sempit sering dijumpai dan masih menjadi tantangan bagi
ahli onkologi. Farmakogenomik merupakan studi pewarisan genetik yang berpengaruh pada proses disposisi obat dan juga efeknya yang
bertujuan mengoptimalkan pemilihan jenis obat dan penyesuaian dosis pada tiap pasien. Farmakogenomik penting diterapkan di bidang
onkologi karena terapi kanker sering ditandai dengan toksisitas sistemik yang berat dan efikasi yang tidak terprediksi sebelumnya. Studi
farmakogenomik bertujuan untuk memahami genetik yang mendasari perbedaan respons di antara individu dan memprediksi keamanan,
toksisitas dan atau efikasi suatu pengobatan. Tinjauan ini mendiskusikan beberapa contoh penerapan farmakogenomik khususnya terkait
polimorfisme genetik yang mempengaruhi hasil dari terapi kanker.
Kata kunci: Kanker, farmakogenomik, genetik, kemoterapi
ABSTRACT
The variability in treatment responses and narrow therapeutic index of anticancer drugs (chemotherapy) are consistently observed across
patient populations and still pose challenges for oncologist. Pharmacogenomics is the study of inherited differences in interindividual drug
disposition and effects, with the goal of selecting the optimal drug therapy and dosage for each patient. Pharmacogenomics is especially
important for oncology as severe systemic toxicity and unpredictable efficacy are hallmarks of cancer therapies. Pharmacogenomics
studies are aimed at elucidating the genetic basis of interindividual differences and using such genetic information to predict the safety,
toxicity, and/or efficacy of the drugs. This review will discuss several clinical relevant examples of pharmacogenomics use, especially genetic
polymorphism, to influence the clinical outcome of cancer therapy. Ratih Dewi Yudhani. Pharmacogenomics and Cancer Therapy.
Key words: Cancer, pharmacogenomics, genetic, chemotherapy
PENDAHULUAN
Kanker merupakan penyakit genetik yang
disebabkan oleh mutasi, amplifikasi, delesi
maupun ekspresi abnormal gen-gen yang
berperan penting pada proses regulasi
pertumbuhan sel. Abnormalitas genetik
yang menginduksi terjadinya kanker ini bisa
merupakan suatu pewarisan genetik maupun
akibat perubahan sel-sel somatik setelah
terpajan zat-zat karsinogenik. Pemahaman
yang terkait dengan komponen genetik
kanker dapat mengarah ke pemahaman
jalur molekuler yang berhubungan dengan
terjadinya keganasan (kanker) dan untuk
identifikasi serta validasi target-terget
molekuler yang baru sebagai terapi kanker.1
Perkembangan ilmu biologi molekuler dan
genetik yang pesat selama 60 tahun terakhir
telah memfasilitasi pengembangan berbagai
agen kemoterapi yang secara aktif mampu
Alamat korespondensi
412
email: rd_yudhani@yahoo.com
TPMT
6-Mercaptopurine
HPRT
Anticancer effect
Myelosuppression
413
414
5-FdUMP
MTHF
TS
DHF
DPD
dTMP
Dihydro 5-FU (inactive)
DNA
IRINOTEKAN
Irinotekan merupakan inhibitor topoisomerase I, yang telah diterima oleh
FDA sebagai terapi kanker kolorektal
stadium lanjut. Irinotekan merupakan
prodrug yang memerlukan aktivasi oleh
enzim karboksilesterase menjadi 7-etil-10-
CE
Irinotecan
SN-38 (active)
Anticancer activity
UGT1A1
SN38G (inactive)
Variasi aktivitas enzim UGT1A1 pada umumnya terjadi karena adanya polimorfisme gen
UGT1A1 pada promoter region yang berisi
beberapa pengulangan (repeat) elemen TA
(Timin-Adenin). Alel wild-type (allel normal
di populasi) adalah pengulangan elemen
TA pada promoter region sebanyak 6 kali.
Pengulangan elemen TA`sebanyak 7 kali,
dikenal sebagai UGT1A1*28 menurunkan
tingkat ekspresi dan aktivitas UGT1A1.
Beberapa penelitian menyatakan bahwa
alel UGT1A1*28 terkait dengan penurunan
proses glukoronidasi (inaktivasi) SN-38, meningkatkan pajanan tubuh terhadap SN-38
dan meningkatkan toksisitas terapi irinotekan
pada pasien yang membawa alel tersebut.5,6
Frekuensi allel UGT1A1*28 sangat bervariasi
di antara kelompok etnis yang berbeda.
Pada populasi Kaukasia dan Afrika-Amerika
diperkirakan frekuensi alel UGT1A1*28 sebesar
35% dan pada populasi Asia frekuensinya
lebih rendah.6
Uraian di atas memberikan gambaran
pentingnya farmakogenetik (penentuan
genotip) gen UGT1A1 sebelum pemberian
terapi irinotekan sebagai prediktor risiko
toksisitas irinotekan pada individu.6
SIMPULAN
Kemoterapi pada pasien kanker memiliki
indeks terapi yang sempit dan respons pasien
terhadap terapi ini ternyata sangat bervariasi,
dari berespons baik sampai toksisitas berat
dan fatal pada kemoterapi dosis standar.
Pemahaman lebih baik terkait pengaruh
genetik terhadap perbedaan respons pengobatan di antara individu ini berpotensi
DAFTAR PUSTAKA
1.
Workman P. The impact of genomics and proteomic technologies on the development of new cancer drugs. Ann Oncol. 2003;13:115-24.
2.
Evan WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating fuctional genomics into rational therapeutics. Science. 1999;286:487-91.
3.
Sargent DJ, Niedzwiecki D, OConnell MJ, Schilsky RL. Recommendation for caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for colorectal cancer. N Engl J Med. 2001;345:144-6.
4.
Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, Van Cutsem E, Wadler S. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/lecovorin: summary findings of an independent panel. J Clin
Oncol. 2001;19:3801-7.
5.
Watters JW, McLeod HL. Cancer pharmacogenomics: current and future applications. Biochimica et Biophysica Acta. 2003;1603:99-111.
6.
Lee W, Lockhart C, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer Pharmacogenomics: powerful tool in cancer chemotherapy and drug development. The Oncol Clin Phar. 2005;10:104-11.
7.
Yan L, Beckman R. Pharmacogenetics and pharmacogenomics in oncology therapeutic antibody development. Biotechniques. 2005;39:S565-8.
8.
Freedman AN, Sansbury LB, Figg WD, et al. Cancer pharmacogenomics and pharmacoepidemiology setting a research agenda to accelerate translation. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1698705.
9.
Miller CR, McLeod HL. Pharmacogenomics of cancer chemotherapy-induced toxicity. J Support Oncol. 2007;5:009-14.
10. Gasparini G. Pharmacogenetics in breast cancer. OOTR fifth-annual conference anticancer strategy. 2009.
11. Ayoub N, Lucas C, Kaddoumi A. Genomics and pharmacogenomics of breast cancer: current knowledge and trends. Asian Pacific J Cancer Prev. 2011;12:1127-40.
12. McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia.
2000;14:567-72.
13. Young WP, Innocenti F, Ratain MJ. The role of pharmacogenetics in cancer therapeutics. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(1):35-46.
415