Anda di halaman 1dari 4

CONTINUING PROFESSIONAL

CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL CONTINUING
DEVELOPMENT
MEDICAL EDUCATION

Akreditasi PP IAI2 SKP

Farmakogenomik dan Terapi Kanker


Ratih Dewi Yudhani
Bagian Farmakologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia

ABSTRAK
Variabilitas respons terapi dan indeks terapi obat antikanker (kemoterapi) yang sempit sering dijumpai dan masih menjadi tantangan bagi
ahli onkologi. Farmakogenomik merupakan studi pewarisan genetik yang berpengaruh pada proses disposisi obat dan juga efeknya yang
bertujuan mengoptimalkan pemilihan jenis obat dan penyesuaian dosis pada tiap pasien. Farmakogenomik penting diterapkan di bidang
onkologi karena terapi kanker sering ditandai dengan toksisitas sistemik yang berat dan efikasi yang tidak terprediksi sebelumnya. Studi
farmakogenomik bertujuan untuk memahami genetik yang mendasari perbedaan respons di antara individu dan memprediksi keamanan,
toksisitas dan atau efikasi suatu pengobatan. Tinjauan ini mendiskusikan beberapa contoh penerapan farmakogenomik khususnya terkait
polimorfisme genetik yang mempengaruhi hasil dari terapi kanker.
Kata kunci: Kanker, farmakogenomik, genetik, kemoterapi

ABSTRACT
The variability in treatment responses and narrow therapeutic index of anticancer drugs (chemotherapy) are consistently observed across
patient populations and still pose challenges for oncologist. Pharmacogenomics is the study of inherited differences in interindividual drug
disposition and effects, with the goal of selecting the optimal drug therapy and dosage for each patient. Pharmacogenomics is especially
important for oncology as severe systemic toxicity and unpredictable efficacy are hallmarks of cancer therapies. Pharmacogenomics
studies are aimed at elucidating the genetic basis of interindividual differences and using such genetic information to predict the safety,
toxicity, and/or efficacy of the drugs. This review will discuss several clinical relevant examples of pharmacogenomics use, especially genetic
polymorphism, to influence the clinical outcome of cancer therapy. Ratih Dewi Yudhani. Pharmacogenomics and Cancer Therapy.
Key words: Cancer, pharmacogenomics, genetic, chemotherapy

PENDAHULUAN
Kanker merupakan penyakit genetik yang
disebabkan oleh mutasi, amplifikasi, delesi
maupun ekspresi abnormal gen-gen yang
berperan penting pada proses regulasi
pertumbuhan sel. Abnormalitas genetik
yang menginduksi terjadinya kanker ini bisa
merupakan suatu pewarisan genetik maupun
akibat perubahan sel-sel somatik setelah
terpajan zat-zat karsinogenik. Pemahaman
yang terkait dengan komponen genetik
kanker dapat mengarah ke pemahaman
jalur molekuler yang berhubungan dengan
terjadinya keganasan (kanker) dan untuk
identifikasi serta validasi target-terget
molekuler yang baru sebagai terapi kanker.1
Perkembangan ilmu biologi molekuler dan
genetik yang pesat selama 60 tahun terakhir
telah memfasilitasi pengembangan berbagai
agen kemoterapi yang secara aktif mampu
Alamat korespondensi

412

melawan sebagian besar jenis kanker, namun


di populasi terdapat heterogenitas yang
nyata terkait dengan efikasi dan toksisitas
agen kemoterapi tersebut.2 Pemberian
obat antikanker dengan dosis sama kepada
pasien-pasien di suatu populasi memberikan
hasil yang relatif bervariasi dan timbulnya
toksisitas dari yang ringan, berat, sampai yang
mengancam jiwa.3,4 Beberapa faktor telah
diketahui berhubungan dengan respons
pengobatan individu, seperti umur, jenis
kelamin, diet, fungsi organ, interaksi obat, dan
faktor lingkungan. Selain itu, faktor perbedaan
genetik pada gen yang mengkode protein
yang terkait dengan disposisi obat (seperti
enzim pemetabolisme obat, transporter) dan
target obat juga memiliki pengaruh besar
terhadap hasil terapi.2,5,6 Gambar 1 memberikan
ilustrasi faktor-faktor yang mempengaruhi
variabilitas di antara individu terhadap respons
obat, khususnya obat antikanker (kemoterapi).6

Farmakogenetik dan farmakogenomik merupakan ilmu yang mempelajari peran


genetik dalam memengaruhi timbulnya
variasi di antara individu terkait respons obat
yang tampak sebagai fenotip, seperti adanya
perbedaan tingkat keberhasilan pengobatan
dan toksisitas obat.7,8 Farmakogenetik ber-

Gambar 1 Faktor-faktor yang berperan pada variabilitas


interindividual terkait respons obat6

email: rd_yudhani@yahoo.com

CDK-217/ vol. 41 no. 6, th. 2014

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


kembang pada tahun 1960-an, merupakan
ilmu yang mempelajari pengaruh sebuah
gen terhadap respons obat dan toksisitas
pada individu, sedangkan farmakogenomik
merupakan pengembangan farmakogenetik
yang lebih modern dengan penerapan
teknologi molekular yang canggih untuk
menentukan keterkaitan antara gen-gen
dengan respon obat pada skala genom
dalam lingkup yang luas dan menyeluruh.9
Studi farmakogenomik bertujuan untuk memahami pengaruh genetik yang mendasari
variasi di antara individu terhadap respon
obat dan penggunaan informasi genetik
tersebut untuk memprediksi keamanan,
toksisitas dan efikasi suatu pengobatan.6
Polimorfisme adalah modifikasi struktur
DNA dengan frekuensi 1% pada populasi.
Polimorfisme genetik merupakan varianvarian di dalam genom individu dan
varian ini terus menetap di sepanjang
hidup individu tersebut.7,10 Varian genetik
tersebut dapat berupa pengulangan
nukleotida, insersi, delesi, maupun single
nucleotide polymorphisms (SNPs), yang dapat
mengakibatkan perubahan urutan asam
amino yang mengkode protein tertentu,
mengganggu proses RNA splicing (proses
pemotongan intron pada mRNA), dan
mengganggu transkripsi gen.6 Di dalam
genom manusia diperkirakan terdapat 1,4
juta SNPs yang telah dapat diidentifikasi
dan banyak di antaranya turut berperan
dalam menentukan variabilitas proses
farmakokinetik dan farmakodinamik suatu
obat. Varian genetik ini dapat memengaruhi
tingkat ekspresi maupun aktivitas proteinprotein yang dikode gen tersebut, meliputi
protein transporter dan pemetabolisme
obat (enzim), target obat, jalur sinyal dan
respons seluler terhadap suatu pengobatan.6,7 Dewasa ini, terdapat beberapa
contoh penerapan farmakogenomik di klinik
yang menunjukkan adanyan hubungan
antara polimorfisme genetik tertentu pada
enzim pemetabolisme obat, transporter dan
target obat dengan luaran klinis pada pasien
yang mendapatkan kemoterapi.11
Pemahaman lebih mendalam terkait faktor
genetik yang berperan dalam menentukan
respon obat pada individu, berpotensi
menghasilkan revolusi pemberian obat,
khususnya pengobatan di bidang onkologi,
karena akan meningkatkan kemampuan

CDK-217/ vol. 41 no. 6, th. 2014

klinisi mengidentifikasi dan memprediksi


pasien yang berisiko mengalami toksisitas
berat maupun pasien yang cenderung akan
berespons baik terhadap agen kemoterapi
tertentu. Farmakogenomik memberi harapan
mewujudkan individualized cancer therapy.5
Hal ini sejalan dengan tujuan utama studi
farmakogenomik untuk mengembangkan
personalized medicine, yaitu pemberian
jenis obat dan penentuan dosis didasarkan
pada profil genetik pasien secara individual.
Di bidang onkologi, farmakogenetik dan
farmakogenomik telah diterapkan untuk
memprediksi kerentanan individu terhadap
kanker, progresivitas dan rekurensi kanker,
kemampuan pasien bertahan dari kanker
(patient survival), serta untuk memprediksi
respons dan adverse event pada pemberian
kemoterapi.7 Penerapan farmakogenetik dan
farmakogenomik di klinik melalui diagnostik
molekuler (genotyping) mengarahkan klinisi
dalam memberikan regimen kemoterapi
dengan kombinasi dan dosis yang optimal,
sesuai dengan profil genetik pasien.6
Artikel ini berfokus pada contoh-contoh
di klinik terkait polimorfisme genetik yang
menentukan respons obat pada individu,
untuk memberikan ilustrasi yang relevan
terkait penerapan farmakogenomik pada
terapi kanker sebagai upaya optimalisasi
pemberian kemoterapi dengan meningkatkan efikasi dan keamanan kemoterapi
tersebut.
TIOPURIN
Tiopurin merupakan golongan obat yang
terdiri dari 6-merkaptopurin (komponen
terapi pemeliharaan acute lymphocytic
leukemia [ALL] pada anak), tioguanin (sebagai
terapi acute myeloblastic leukemia [AML]), dan
azatioprin (komponen yang sering diberikan
sebagai imunosupresi pada transplantasi
organ, penyakit reumatik, dan gangguan
kulit). Prinsip mekanisme sitotoksik agen ini
adalah penyatuan nukleotida tioguanin (TGN)
ke dalam DNA. 6-merkaptopurin merupakan
prodrug yang inaktif dan perlu dimetabolisme
menjadi TGN agar bisa berfungsi sebagai agen
sitotoksik. Proses aktivasi ini dikatalisis oleh
enzim hypoxanthine phosphoribosyl transferase
(HPRT). Selain itu, 6-merkaptopurin bisa
mengalami inaktivasi melalui oksidasi oleh
enzim xantin oksidase (XO) maupun melalui
metilasi oleh enzim tiopurin metiltransferase
(TPMT) menjadi metabolit inaktif, yaitu

6-metilmerkaptopurin (6-MeMP).5,6,12 Gambar


2 memberi ilustrasi terkait proses metabolisme
6-merkaptopurin.5
Adanya variasi genetik pada gen yang
mengkode enzim TPMT memengaruhi
bioavailabilitas, efikasi dan toksisitas terapi
6-merkaptopurin. Pasien dengan polimorfisme
TPMT berisiko mengalami toksisitas hematologis
yang berat karena polimorfisme tersebut
menurunkan kecepatan metabolisme inaktivasi
6-merkaptopurin sehingga pajanan DNA oleh
nukleotida tioguanin (TGN) meningkat. Hal ini
meningkatkan kerusakan DNA, baik DNA sel
kanker maupun sel sehat sehingga akan berisiko
terjadi toksisitas.12,13
Berdasarkan studi skala luas, di populasi
terdapat variasi aktivitas enzim TPMT yang
relatif tinggi. Sekitar 90% individu mempunyai
enzim TPMT dengan aktivitas tinggi, 10%
individu dengan aktivitas enzim TPMT sedang
dan 0,3% individu mempunyai enzim TPMT
yang aktivitasnya sangat rendah sampai
tidak terdeteksi.5 Karakteristik molekuler
polimorfisme TPMT yang berpengaruh pada
aktivitas enzim tersebut telah dapat diidentifikasi. Terdapat 8 jenis varian alel pada
gen TPMT yang telah diidentifikasi dan tiga di
antaranya (TPMT*2, TPMT*3A, dan TPMT*3C)
ditemukan pada hampir 95% kasus defisiensi
enzim TPMT. Enzim TPMT yang diekspresikan
oleh ketiga varian alel pada gen TPMT ini
(TPMT*2, TPMT*3A, dan TPMT*3C) terkait
dengan menurunnya aktivitas enzim tersebut
karena lebih rentan untuk mengalami
degradasi proteosomal.12,13 Terdapat per-

TPMT
6-Mercaptopurine

6-Methyl Mercaptopurine (Inactive)

HPRT

Thioguanine Nucleotida (TGN)


Incorporation into DNA

Anticancer effect
Myelosuppression

Gambar 2 Metabolisme 6-merkaptopurin5


Keterangan: Obat antikanker 6-merkaptopurin (6-MP)
oleh enzim hypoxanthine phosphoribosyl transferase
(HPRT) diubah menjadi metabolit aktif, yaitu nukleotida
tioguanin (TGN) yang memiliki aktivitas antikanker dan
mielotoksisitas melalui penyatuan TGN ke dalam DNA.
6-MP diinaktivasi melalui metilasi oleh enzim tiopurin
metiltransferase (TPMT) menjadi bentuk metabolit inaktif,
yaitu 6-metilmerkaptopurin (6-MeMP). Polimorfisme gen
TPMT berhubungan dengan toksisitas hematologis berat
pada terapi tiopurin.

413

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


bedaan substansial terkait frekuensi varian
TPMT di antara kelompok populasi. Pada
populasi Asia Tenggara dan Afrika, TPMT*3C
merupakan varian TPMT yang paling banyak
ditemukan, dengan frekuensi alel sebesar
2,3-1% pada populasi Asia Tenggara dan
2,4% pada populasi Afrika, sedangkan pada
populasi Kaukasia, varian TPMT yang terbesar
adalah TPMT*3A dengan frekuensi alel sebesar
4,4%.13
Beberapa studi menunjukkan bahwa pasien
defisiensi TPMT berisiko sangat tinggi mengalami toksisitas hematologis berat jika diberi
preparat tiopurin dosis konvensional. Oleh
karena itu, pasien golongan ini memerlukan pengurangan dosis 6-merkaptopurin
agar tingkat toksisitas dan hasil terapinya
mirip dengan pasien yang memiliki TPMT
normal.5,6 Diagnosis molekuler mutasi gen
TPMT penyebab defisiensi enzim TPMT ini
melalui metode genotyping dapat membantu
menentukan dosis 6-merkaptopurin yang
aman dan sesuai dengan profil genetik pasien;
saat ini perlu dilakukan genotyping gen TPMT
untuk optimasi dosis 6-merkaptopurin pada
terapi anak dengan ALL.6
5-FLUOROURASIL
Obat ini merupakan analog urasil yang
digunakan secara luas sebagai terapi tumor
solid, meliputi kanker kolorektal dan payudara.5
5-FU merupakan prodrug, sekitar 5% 5-FU
yang diberikan akan mengalami aktivasi
(anabolisme) menjadi 5-fluoro-2-deoksiuridin
monofosfat (5-FdUMP), nukleotida sitotoksik
yang berperan sebagai antitumor. 5-FdUMP
menghambat replikasi sel tumor melalui
penghambatan aktivitas enzim timidilat
sintase (TS/TYMS) yang diperlukan untuk
sintesis pirimidin de novo. Sedangkan 80-95%
5-FU akan mengalami katabolisme menjadi
bentuk metabolit inaktif (dihidro 5-FU) yang
akan diekskresikan melalui urin dan cairan
empedu. Proses inaktivasi ini dikatalisis
oleh enzim dihidropirimidin dehidrogenase
(DPD).5,6
Terdapat lebih dari 20 variasi tingkat aktivitas
enzim ini di antara individu dalam populasi.
Adanya variabilitas aktivitas enzim ini
merupakan salah satu faktor utama yang
mempengaruhi paparan sistemik 5-FdUMP
dan akan meningkatkan risiko efek samping.
Pasien dengan aktivitas enzim DPD rendah,
tidak mampu menginaktivasi 5-FU secara

414

efektif sehingga kadar 5-FdUMP di darah


menjadi berlebihan, mengakibatkan toksisitas
gastrointestinal, hematopoetik, dan neurologis
yang berpotensi fatal.5,6
Dasar genetik molekuler yang mendasari
defisiensi enzim DPD sangat kompleks dan
belum sepenuhnya dipahami. Sampai saat
ini telah ditemukan lebih dari 30 mutasi dan
SNPs pada gen yang mengkode enzim DPD
(gen DPYD), dan beberapa di antaranya terkait
dengan penurunan aktivitas enzim DPD. Pada
populasi umum, terdapat 3-5% individu yang
membawa alel mutan terkait dengan mutasi
DPYD secara heterozigot yang menyebabkan
individu ini berisiko mengalami defisiensi
parsial enzim DPD, sedangkan 0,1 % individu
di populasi membawa allel mutan tersebut
secara homozigot sehingga mungkin akan
mengalami defisiensi enzim DPD absolut.5,6,9
Polimorfisme DPYD*2A merupakan polimorfisme yang paling umum terkait dengan
toksisitas berat dan fatal setelah terapi 5-FU;
1 dari 4 pasien dengan polimorfisme ini
mengalami toksisitas berat setelah terapi
5-FU. Frekuensi allel DPYD*2A pada populasi
Kaukasia sebesar 1,8%, sedangkan pada
populasi Mesir dan Jepang tidak terdeteksi.13
Polimorfisme DPYD*2A tampaknya bukan
merupakan satu-satunya mekanisme yang
terkait dengan timbulnya toksisitas tersebut.
Sepertiga sampai dua per tiga pasien yang
mengalami toksisitas setelah terapi 5-FU
tidak memiliki polimorfisme DPYD*2A pada
ekson gen DPYD.5,9 Kompleksnya mekanisme
molekuler yang mengontrol aktivitas enzim
DPD dan juga rendahnya sensitivitas dan
spesifisitas genotyping DPYD sebagai marker
dUMP
5-FU

5-FdUMP

MTHF

TS

DHF

DPD
dTMP
Dihydro 5-FU (inactive)
DNA

toksisitas terapi 5-FU mempersulit aplikasi


farmakogenetik DPYD di bidang klinis.5.13
Karena itu, untuk mendukung kepentingan
klinis, variasi gen DPYD dan kombinasinya
dengan marker lain seharusnya dieksplorasi
lebih jauh agar dapat digunakan untuk
identifikasi pasien yang berisiko tinggi
toksisitas berat jika mendapatkan terapi
5-FU.6
Telah
diketahui
sebelumnya
bahwa
mekanisme aktivitas antikanker 5-FU adalah
melalui penghambatan enzim timidilat
sintase (TS/TYMS) oleh 5-fluoro-2-deoksiuridin
monofosfat (5-FdUMP) dengan membentuk
kompleks stabil dengan enzim TS. Enzim
TS mengkatalisis metilasi deoksiuridin
monofosfat (dUMP) menjadi deoksitimidin
monofosfat (dTMP) yang merupakan satusatunya sumber timidilat intraseluler yang
penting untuk replikasi dan perbaikan DNA.6,13
Enzim TS merupakan target utama 5-FU dan
ekspresi TS yang tinggi berhubungan dengan
resistensi terapi 5-FU. Tingkat ekspresi TS
diregulasi oleh sejumlah polimorphic tandem
repeat pada TS enhacer region (TSER). Alel
yang terdiri dari dua, tiga, empat, lima, dan
sembilan salinan tandem repeat dikenal
sebagai TSER*2, TSER*3, TSER*4, TSER*5, dan
TSER*9; TSER*2 dan TSER*3 merupakan alel
yang dominan pada sebagian besar populasi.
Berdasarkan penelitian, makin banyak salinan
polimorphic tandem repeat pada TSER akan
makin meningkatkan ekspresi TS dan aktivitas
enzim ini. Pasien yang membawa TSER*3
homozigot memiliki aktivitas enzim TS lebih
tinggi dan berespons lebih buruk pada terapi
5-FU dibandingkan dengan pasien yang
membawa TSER*2 homozigot.5,6
Berdasarkan uraian di atas, kombinasi
genotyping gen DPYD dan TSER mungkin
bisa sangat membantu menyeleksi pasien
yang toleran dan berespon baik maupun
pasien yang memiliki risiko tinggi mengalami
toksisitas berat dengan terapi 5-FU. Untuk
mendapat gambaran yang lebih jelas terkait
metabolisme 5-FU dapat dilihat Gambar 3.5

Gambar 3 Metabolisme 5-fluorourasil (5-FU)5


Keterangan: 5-FU merupakan prodrug yang perlu diaktivasi
menjadi 5-fluoro-2-deoksiuridin monofosfat (5-FdUMP) agar
bisa berperan sebagai antikanker dengan menghambat
aktivitas enzim thymidylate sintase (ts), merupakan enzim
yang berperan pada sintesis pirimidin yang diperlukan
untuk replikasi dan perbaikan DNA. 5-FU diinaktivasi oleh
enzim dehidropirimidin (DPD) membentuk dihidro-5-FU
yang merupakan bentuk metabolit inaktif. Polimorfisme
pada TS maupun DPD memengaruhi hasil terapi 5-FU.

IRINOTEKAN
Irinotekan merupakan inhibitor topoisomerase I, yang telah diterima oleh
FDA sebagai terapi kanker kolorektal
stadium lanjut. Irinotekan merupakan
prodrug yang memerlukan aktivasi oleh
enzim karboksilesterase menjadi 7-etil-10-

CDK-217/ vol. 41 no. 6, th. 2014

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


hidroksikamptoesin (SN-38) yang merupakan
metabolit aktifnya. Detoksifikasi SN-38 terjadi
di hepar oleh enzim UDP-glukuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) menjadi SN38 glukuronid (SN38G) yang merupakan
glukuronid inaktif yang bersifat lebih polar
sehingga lebih mudah dieliminasi melalui
empedu dan urin.5,6,9 Gambar 4 memberikan
ilustrasi terkait metabolisme irinotekan.5
Dosis irinotekan yang berlebihan menyebabkan toksisitas berupa diare dan leukopenia.
Toksisitas ini berhubungan dengan peningkatan
kadar SN-38 di darah. Penelitian farmakogenetik
klinik yang terkait dengan irinotekan berfokus
pada polimorfisme UGT1A1, enzim yang
berperan pada proses glukoronidasi SN-38
menjadi SN38G (bentuk metabolit inaktif ).5,6
Variabilitas ekspresi UGT1A1 sangat tinggi dan
mengakibatkan lebih dari 50 variasi terkait
dengan kecepatan proses glukoronidase SN38 di antara individu.9

CE
Irinotecan

SN-38 (active)

Anticancer activity

UGT1A1
SN38G (inactive)

Gambar 4 Metabolisme irinotekan5


Keterangan: Irinotecan merupakan prodrug yang
memerlukan aktivasi oleh enzim karboksilesterase (CE)
untuk menjadi SN-38 yang merupakan metabolit aktif
sehingga bisa berperan sebagai antikanker (inhibitor
topoisomerase I). Enzim UDP-glukuronosil-transferase 1A1
(UGT1A1) menginaktivasi SN-38 menjadi SN-38 glukuronid
(SN38G) yang merupakan metabolit inaktif, bersifat lebih
polar sehingga mempermudah eliminasi melalui empedu
dan urine. Toksisitas irinotekan terkait kadar SN-38 yang
tinggi sehingga polimorfisme UGT1A1 terkait dengan
toksisitas pada terapi irinotekan.

Variasi aktivitas enzim UGT1A1 pada umumnya terjadi karena adanya polimorfisme gen
UGT1A1 pada promoter region yang berisi
beberapa pengulangan (repeat) elemen TA
(Timin-Adenin). Alel wild-type (allel normal
di populasi) adalah pengulangan elemen
TA pada promoter region sebanyak 6 kali.
Pengulangan elemen TA`sebanyak 7 kali,
dikenal sebagai UGT1A1*28 menurunkan
tingkat ekspresi dan aktivitas UGT1A1.
Beberapa penelitian menyatakan bahwa
alel UGT1A1*28 terkait dengan penurunan
proses glukoronidasi (inaktivasi) SN-38, meningkatkan pajanan tubuh terhadap SN-38
dan meningkatkan toksisitas terapi irinotekan
pada pasien yang membawa alel tersebut.5,6
Frekuensi allel UGT1A1*28 sangat bervariasi
di antara kelompok etnis yang berbeda.
Pada populasi Kaukasia dan Afrika-Amerika
diperkirakan frekuensi alel UGT1A1*28 sebesar
35% dan pada populasi Asia frekuensinya
lebih rendah.6
Uraian di atas memberikan gambaran
pentingnya farmakogenetik (penentuan
genotip) gen UGT1A1 sebelum pemberian
terapi irinotekan sebagai prediktor risiko
toksisitas irinotekan pada individu.6
SIMPULAN
Kemoterapi pada pasien kanker memiliki
indeks terapi yang sempit dan respons pasien
terhadap terapi ini ternyata sangat bervariasi,
dari berespons baik sampai toksisitas berat
dan fatal pada kemoterapi dosis standar.
Pemahaman lebih baik terkait pengaruh
genetik terhadap perbedaan respons pengobatan di antara individu ini berpotensi

meningkatkan efikasi dan keamanan


pemberian agen kemoterapi pada pasien
kanker.
Studi farmakogenetik dan farmakogenomik
telah memberikan bukti kuat pengaruh
genetik terhadap respons obat dan tingkat
toleransi individu pada pengobatan,
khususnya kemoterapi pada pasien kanker.
Penemuan SNPs maupun polimorfisme
genetik lain pada individu dapat digunakan
untuk memprediksi hasil pengobatan
dan berpotensi mengakibatkan revolusi
kemoterapi pasien kanker. Pemeriksaan profil
genetik dapat digunakan sebagai pedoman
pemilihan agen kemoterapi dan juga
penentuan dosis yang sesuai dengan profil
genetik individu untuk meningkatkan efikasi
dan menurunkan toksisitas kemoterapi. Di
samping itu, pemeriksaan profil genetik dapat
membantu klinisi mengidentifikasi pasien
yang akan berespons baik maupun pasien
yang berisiko mengalami toksisitas berat pada
pemberian agen kemoterapi sehingga terapi
bisa lebih aman dan dari sudut biaya lebih
efektif.
Meskipun pemeriksaan profil genetik individu
sebelum kemoterapi masih sangat terbatas,
prospeknya di masa mendatang sebagai
pedoman pemberian regimen kemoterapi
secara individual (individualized cancer therapy)
merupakan hal yang menjanjikan. Berdasarkan tes ini, pemilihan kombinasi regimen
kemoterapi dan dosisnya dapat dilakukan
secara optimal berdasarkan profik genetik
individu sehingga dapat mengupayakan
respons pengobatan lebih maksimal.

DAFTAR PUSTAKA
1.

Workman P. The impact of genomics and proteomic technologies on the development of new cancer drugs. Ann Oncol. 2003;13:115-24.

2.

Evan WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating fuctional genomics into rational therapeutics. Science. 1999;286:487-91.

3.

Sargent DJ, Niedzwiecki D, OConnell MJ, Schilsky RL. Recommendation for caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for colorectal cancer. N Engl J Med. 2001;345:144-6.

4.

Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin EA, Van Cutsem E, Wadler S. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluorouracil/lecovorin: summary findings of an independent panel. J Clin
Oncol. 2001;19:3801-7.

5.

Watters JW, McLeod HL. Cancer pharmacogenomics: current and future applications. Biochimica et Biophysica Acta. 2003;1603:99-111.

6.

Lee W, Lockhart C, Kim RB, Rothenberg ML. Cancer Pharmacogenomics: powerful tool in cancer chemotherapy and drug development. The Oncol Clin Phar. 2005;10:104-11.

7.

Yan L, Beckman R. Pharmacogenetics and pharmacogenomics in oncology therapeutic antibody development. Biotechniques. 2005;39:S565-8.

8.

Freedman AN, Sansbury LB, Figg WD, et al. Cancer pharmacogenomics and pharmacoepidemiology setting a research agenda to accelerate translation. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1698705.

9.

Miller CR, McLeod HL. Pharmacogenomics of cancer chemotherapy-induced toxicity. J Support Oncol. 2007;5:009-14.

10. Gasparini G. Pharmacogenetics in breast cancer. OOTR fifth-annual conference anticancer strategy. 2009.
11. Ayoub N, Lucas C, Kaddoumi A. Genomics and pharmacogenomics of breast cancer: current knowledge and trends. Asian Pacific J Cancer Prev. 2011;12:1127-40.
12. McLeod HL, Krynetski EY, Relling MV, Evans WE. Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia.
2000;14:567-72.
13. Young WP, Innocenti F, Ratain MJ. The role of pharmacogenetics in cancer therapeutics. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(1):35-46.

CDK-217/ vol. 41 no. 6, th. 2014

415