TESTIS (ANDROGEN & STEROIDANABOLIK, ANTIANDROGEN, &KONTRASEPSI PRIA)

Testis, seperti ovarium, memiliki fungsi gametogenik dan endokrin.Dimulainya fungsi

gametogenik testis terutama dikontrol olehsekresi FSH oleh hipofisis. Untuk kesinambungan produksi
spermadi tubulus seminiferosa, juga diperlukan kadar testosteron local yang tinggi. Sel-sel Sertoli di
tubulus seminiferosa merupakan sumber estradiol yang dihasilkan oleh testis melalui aromatisasi
testosteron yang diproduksi secara lokal.Pada stimulasi LH,terbentuk testosteron oleh sel interstisialis
atau Leydig yang terdapat di ruang antara tubulus-tubulus seminiferosa.
Sel Sertoli di testis membentuk dan menyekresikan beragam protein aktif, termasuk faktor inhibisi
duktus miilleri (mullerian duct inhibitory factor), inhibin, dan aktivin.

ANDROGEN & STEROID ANABOLIK

Pada manusia, androgen terpenting yang disekresikan oleh testis adalah testosteron.Jalur sintesis
testosteron di testis serupa dengan yang sebelumnya diuraikan untuk kelenjar adrenal dan ovarium.

Pada pria, sekitar 8 mg testosteron diproduksi setiap hari.Sekitar 95% dihasilkan oleh sel
Leydig dan hanya 5% oleh adrenal. Testis juga mengeluarkan sejumlah kecil androgen poten lain,
dihidrotestosteron,serta androstenedion dan dehidroepiandrosteron, yaitu golongan androgen lemah.
Pregnenolon dan progesteron sertaturunan 17-hidroksilasinya juga dikeluarkan dalam jumlah
kecil.Kadar plasma testosteron pada pria adalah sekitar 0,6 mcg/dLsetelah pubertas dan tampaknya
menurun setelah usia 50 tahun. Sekitar 65% dari testosteron dalam darah terikat ke sexhormone-
binding globulin.SHBG ini meningkat konsentrasinya dalam plasma oleh estrogen, oleh hormon
timid, dan pada pasien dengan sirosis hati.Kadarnya berkurang oleh androgen dan hormone
pertumbuhan serta lebih rendah pada orang dengan obesitas.Sebagian besar dari testosteron sisanya
terikat ke albumin. Sekitar 2% tetap bebas dan dapat masuk ke dalam sel serta berikatan dengan
reseptor intrasel.

METABOLISME
Di banyak jaringan sasaran, testosteron diubah menjadi dihidrotestosteron oleh 5-
reduktase.Di jaringan-jaringan ini, dihidrotestosteron adalah androgen aktif utama. Perubahan
testosteron menjadi estradiol oleh P450 aromatase juga terjadi di sebagian jaringan,termasuk jaringan
lemak, hati, dan hipotalamus, serta hal ini mungkin penting dalam pengaturan fungsi gonad.Jalur
utama untuk penguraian testosteron pada manusia terjadi di hati,

Efek Fisiologik
Pada pria normal, testosteron atau metabolit aktifnya 5-dihidrotestosteron berperan dalam
banyak perubahan yang terjadi saat pubertas.Selain sifat androgen yang mendorong pertumbuhan
secara umum di jaringan-jaringan tubuh, hormon golongan ini juga berperan dalam pertumbuhan
penis dan skrotum.Perubahan padakulit mencakup tumbuhnya rambut pubis, ketiak, dan
janggut.Kelenjar sebasea menjadi lebih aktif, dan kulit cenderung menjadi lebih tebal dan berminyak.
Laring tumbuh dan pita suara menjadi lebih tebal, menghasilkan suara bernada rendah.Pertumbuhan
tulang terangsang dan penutupan epifisis mengalami percepatan.Efek lain mencakup pertumbuhan
prostat dan vesikula seminalis,menggelapnya kulit, dan meningkatnya sirkulasi kulit. Androgen
berperan penting dalam merangsang dan mempertahankan fungsi seksual pada pria.

Steroid Sintetik dengan Efek Androgenik &

Anabolik
 Testosteron, jika diberikan per oral, cepat diserap. Namun, hormonini umumnya diubah
menjadi metabolit-metabolit inaktif, dan hanya sekitar seperenam dari dosis yang diberikan tersedia
dalam bentuk
aktif. Testosteron dapat diberikan secara parenteral, tetapi waktu penyerapannya lebih lama dan
aktivitasnya lebih besar dalambentuk propionat, enantat, undekanoat, atau sipionat.Turunan-turunan
ini mengalami hidrolisis untuk membebaskan testosterondi tempat penyuntikan.Turunan testosteron
yang mengalamialkilasi di posisi 17, mis.metiltestosteron dan fluoksimesteron, aktifjika diberikan per
oral.Testosteron dan turunannya telah digunakan untuk efek anabolic mereka serta dalam pengobatan
defisiensi testosteron.
Meskipun testosteron dan steroid-steroid aktif mereka dapat diisolasi dalam bentuk murni dan
ditimbang beratnya,dalam penelitian senyawa baru masih digunakan pemeriksaan-pemeriksaan
biologik.

Efek Farmakologik

A. Mekanisme Kerja
Seperti steroid lainnya, testosteron bekerja di dalam sel di sel sasaran.Di kulit, prostat,
vesikula seminalis, dan epididimis, hormone ini diubah menjadi 5- dihidrotestosteron oleh 5-
reduktase. Di jaringan-jaringan ini, dihidrotestosteron adalah androgen utama.Distribusi enzim ini di
janin berbeda dan memiliki dampak penting dalam perkembangan.Testosteron dan dihidrotestosteron
berikatan dengan reseptorandrogen intrasel, memicu serangkaian proses serupa dengan yang
dijelaskan sebelumnya untuk estradiol dan progesteron, menyebabkan pertumbuhan, diferensiasi, dan
sintesis beragam enzim danprotein fungsional lainnya.

B. Efek
Pada pria saat pubertas, androgen menyebabkan terbentuknya karakteristik seks sekunder.
Pada pria dewasa, testosterone dosis besar-jika diberikan tersendiri-atau turunannya akan menekan
sekresi gonadotropin dan menyebabkan atrofi jaringan interstisium dan tubulus testis. Karena
diperlukan dosis androgen yang cukup besar untuk menekan sekresi gonadotropin, dipostulasikan
bahwa inhibin, dalam kombinasi dengan androgen, berperan dalam kontrol umpan-balik sekresi.Pada
wanita, androgen mampu menimbulkan perubahan-perubahan serupa dengan yang diamatipada pria
prapubertas. Perubahan-perubahan tersebut mencakup pertumbuhan rambut wajah dan tubuh, suara
menjadi lebih berat membesarnya klitoris, kebotakan frontal, dan otot yang menonjol.

Pemakaian Klinis
A. Terapi Sulih Androgen pada Pria
Androgen digunakan untuk mengganti atau menambah sekresi androgen endogen pada pria dengan
hipogonadisme .Bahkan jika terdapat defisiensi hipofisis, yang digunakan adalah androgen bukan
gonadotropin, kecuali jika ingin diperoleh spermatogenesisyang normal.Pada pasien dengan
hipopituitarisme, androgen tidak ditambahkan ke rejimen pengobatan sampai pubertas, saat hormon
ini diberikan dalam dosis yang semakin meningkat untuk menghasilkan lonjakan pertumbuhan dan
terbentuknya karakteristik seks sekunder. Pada para pasien ini, terapi perlu dimulai denganobat kerja-
lama, misalnya testosteron enantat atau sipionat dalamdosis 50 mg intramusku lus, mula-mula setiap
4, lalu setiap 3, danakhirnya setiap 2 minggu, dengan setiap perubahan dilakukan dalam interval 3
bulan. Dosis kemudian dilipatduakan menjadi 100mg setiap 2 minggu sampai pematangan
selesai.Yang terakhir,terapi ini diubah menjadi dosis sulih dewasa 200 mg dengan interval 2
minggu.Testosteron propionat, meskipun poten, memiliki masa kerjasingkat dan tidak praktis untuk
pemakaian jangka-panjang.
C. Pemakaian sebagai Obat Anabolik Protein
Androgen dan steroid anabolik telah digunakan bersama dengantindakan-tindakan dietetik
dan olahraga sebagai upaya untuk mengatasikehilangan protein setelah trauma, pembedahan, atau
imobilisasi jangka-panjang serta pada pasien dengan penyakit yang parah.
D. Anemia
Dahulu, androgen dosis besar digunakan untuk mengobati anemiarefrakter misalnya anemia
aplastik, anemia Fanconi, anemia selsabit, mielofibrosis, dan anemia hemolitik. Eritropoietin
rekombinan umumnya telah menggantikan peran androgen untuk tujuan ini.
E. Osteoporosis
Androgen dan obat anabolik telah digunakan untuk mengobatiosteoporosis, baik tersendiri
atau dalam kombinasi dengan estrogen.Kecuali terapi substitusi pada hipogona disme,
bisfosfonatumumnya telah menggantikan androgen untuk tujuan ini.
F. Pemakaian sebagai Perangsang Pertumbuhan
Obat-obat ini telah digunakan untuk merangsang pertumbuhan pada anak laki-laki yang
mengalami penundaan pubertas.Jika obat digunakan dengan hati-hati, para anak ini mungkin dapat
mencapai tinggi badan dewasa mereka sesuai perkiraan. Jika terapi berlebihan,pasien mungkin akan
tumbuh pesat pada awalnya, tetapi tidakakan mencapai sosok akhir yang diperkirakan secara penuh
karenaterjadinya percepatan penutupan epifisis. Jenis terapi ini sulitdikontrol, bahkan dengan
pemeriksaan berulang foto sinar-X epifisis karena efek hormon di pusat-pusat epifisis mungkin
berlanjut
selama berbulan-bulan setelah terapi dihentikn.

H. Penuaan
Pada pria, produksi androgen menurun seiring usia dan mungkin ikut berperan menyebabkan
berkurangnya massa otot, kekuatan,dan libido. Studi-studi awal terapi sulih androgen pada pria yang
mengalami penuaan dengan kadar androgen rendah memperlihatkan peningkatan massa tubuh non-
lemak dan hematokrit serta berkurangnya pertukaran tulang. Akan diperlukan studi-studi yang lebih
lama untuk menilai manfaat pengobatan ini.

Efek Samping
SUPRESI ANDROGEN &
ANTIANDROGEN
SUPRESI ANDROGEN
Pengobatan karsinoma prostat stadium lanjut sering mengharuskandilakukannya orkiektomi
atau estrogen dosis tinggi untuk mengurangiandrogen endogen yang ada. Efek psikologis yang
pertama
dan ginekomastia yang ditimbulkan oleh yang terakhir menyebabkan pendekatan-pendekatan ini
kurang disukai. Seperti disebutkandi, analog GnRH, seperti goserelin, nafarelin, buserelin,
danleuprolid asetat, menghasilkan supresi gonad yang efektif jika kadardarah kontinu dan bukan
pulsatil.

ANTIANDROGEN
Kegunaan potensial antiandrogen dalam pengobatan pasien yang menghasilkan testosteron
dalam jumlah berlebihan mendorong dilakukannya pencarian obat efektif yang dapat digunakan untuk
tujuan ini. Beberapa pendekatan terhadap masalah ini, khususnya inhibisi sintesis dan antagonisme
reseptor, dilaporkan memberihasil memuaskan.

Inhibitor Sintesis Steroid

Ketokonazol, yang terutama digunakan untuk mengobati infeksi jamur, adalah suatu inhibitor
sintesis steroid adrenal dan gonad,seperti dijelaskan di.Obat ini tidak memengaruhi aromatase
ovarium, tetapi mengurangi aktivitas aromatase plasentamanusia. Ketokonazol menggeser estradiol
dan dihidrotestosteron dari sex hormone-binding protein invitro dan meningkatkan rasioestradiol:
testosteron dalam plasma invivo melalui mekanisme yang berbeda. Obat ini juga pernah digunakan
secara eksperimental untuk mengobati karsinoma prostat, tetapi hasilnya kurang menggembirakan.
Pria yang diterapi ketokonazol sering mengalami ginekomastia reversibel selama pengobatan; hal ini
mungkin berkaitan dengan meningkatnya rasio estradiol testosteron.

Konversi Prekursor Steroid Menjadi

Androgen
Beberapa senyawa telah dikembangkan untuk menghambat 17-hidrok-silasi progesteron atau
pregnenolon sehingga efek enzim pemisah rantai samping serta transformasi lebih lanjut berbagai
prekursor steroid ini menjadi androgen aktif dapat dicegah.Beberapa dari senyawa ini telah diteliti
secara klinis tetapi terlalutoksik untuk diberikan jangka-panjang.Seperti disebutkan di, abirateron,
suatu inhibitor 17-hidroksilase baru, mungkinterbukti bermanfaat secara klinis.dan menyebabkan
penurunan kadar dihidrotestosteron yang dimulai dalam 8 jam setelah pemberian dan menetap selama
sekitar 24 jam. Waktu-paruh adalah sekitar 8 jam (lebih lama pada orang yang lebih tua). Sebanyak
40-50 persen dosis dimetabolisasi; lebihdari separuh diekskresikan di tinja.Finasterid dilaporkan
cukup efektif dalam mengurangi ukuran prostat pada pria dengan hiperplasiaprostat jinak dan telah
disetujui untuk penggunakan ini di AS.Dosis adalah 5 mg/hari. Dutasterid adalah turunan steroid lain
yang
dapat diberikan per oral dengan awitan kerja lambat dan waktu paruh jauh lebih panjang dari pada
finasterid. Dosisnya adalah 0,5mg per hari. Obat-obat ini tidak disetujui untuk digunakan padawanita
atau anak, meskipun finasterid pernah berhasil digunakan untuk mengobati hirsutisme pada wanita
dan kebotakan berpola priadini pada pria (1 mg/hari).

Inhibitor Reseptor
Siproteron dan siproteron asetat adalah antiandrogen efektif yang menghambat kerja
androgen di organ sasaran.Bentuk asetat memiliki efek progestasional yang nyata yang menekan
penguatan umpan-balik LH dan FSH, menghasilkan efek antiandrogen yang lebih efektif.
Flutamid, suatu anilid tersubstitusi, adalah antiandrogen paten yang telah digunakan dalam
pengobatan karsinoma prostat.Meskipun bukan steroid, obat ini memiliki sifat seperti antagonis
kompetitif reseptor androgen.Obat ini cepat dimetabolisasi pada manusia.Flutamid sering
menyebabkan ginekomastia ringan(mungkin dengan meningkatkan produksiestrogen testis) dan
kadang menimbulkan toksisitas hati ringan yang reversibel.Pemberian senyawa ini menyebabkan
perbaikan pada sebagian besarpasien dengan karsinoma prostat yang belum pernah mendapatterapi
endokrin.Studi-studi awal menunjukkan bahwa flutamid juga berguna dalam penata laksanaan efek
kelebihan androgen.

SUPRESI ANDROGEN &

ANTIANDROGEN
SUPRESI ANDROGEN
Pengobatan karsinoma prostat stadium lanjut sering mengharuskandilakukannya orkiektomi
atau estrogen dosis tinggi untuk mengurangiandrogen endogen yang ada. Efek psikologis yang
pertama
dan ginekomastia yang ditimbulkan oleh yang terakhir menyebabkanpendekatan-pendekatan ini
kurang disukai. Seperti disebutkandi Bab 37, analog GnRH, seperti goserelin, nafarelin, buserelin,
danleuprolid asetat, menghasilkan supresi gonad yang efektif jika kadardarah kontinu dan bukan
pulsatil (lihat Bab 37 dan Gambar 40-6).
ANTIANDROGEN
Kegunaan potensial antiandrogen dalam pengobatan pasien yangmenghasilkan testosteron
dalam jumlah berlebihan mendorongdilakukannya pencarian obat efektif yang dapat digunakan untuk
tujuan ini. Beberapa pendekatan terhadap masalah ini, khususnyainhibisi sintesis dan antagonisme
reseptor, dilaporkan memberihasil memuaskan.
Inhibitor Sintesis Steroid
Ketokonazol, yang terutama digunakan untuk mengobati infeksijamur, adalah suatu inhibitor
sintesis steroid adrenal dan gonad,seperti dijelaskan di Bab 39.Obat ini tidak memengaruhi
aromataseovarium, tetapi mengurangi aktivitas aromatase plasentamanusia. Ketokonazol menggeser
estradiol dan dihidrotestosterondari sex hormone-binding protein invitro dan meningkatkan
rasioestradiol: testosteron dalam plasma invivo melalui mekanisme yangberbeda. Namun, obat ini
tampaknya tidak bermanfaat secara klinisuntuk wanita dengan peningkatan kadar androgen karena
toksisitasyang berkaitan dengan pemakaian jangka-panjang dosis 400-800mg/hari. Obat ini juga
pernah digunakan secara eksperimentaluntuk mengobati karsinoma prostat, tetapi hasilnya
kurangmenggembirakan. Pria yang diterapi ketokonazol sering mengalamiginekomastia reversibel
selama pengobatan; hal ini mungkin berkaitandengan meningkatnya rasio estradiol:testosteron.
Konversi Prekursor Steroid Menjadi
Androgen
Beberapa senyawa telah dikembangkan untuk menghambat 17-hidrok-silasi progesteron
ataupregnenolon sehingga efek enzimpemisah rantai samping serta transformasi lebih lanjut
berbagaiprekursor steroid ini menjadi androgen aktif dapat dicegah.Beberapa dari senyawa ini telah
diteliti secara klinis tetapi terlalutoksik untuk diberikan jangka-panjang.Seperti disebutkan di Bab39,
abirateron, suatu inhibitor 17-hidroksilase baru, mungkinterbukti bermanfaat secara klinis.dan
menyebabkan penurunan kadar dihidrotestosteron yang dimulaidalam 8 jam setelah pemberian dan
menetap selama sekitar24 jam. Waktu-paruh adalah sekitar 8 jam (lebih lama pada orangyang lebih
tua). Sebanyak 40-50 persen dosis dimetabolisasi; lebihdari separuh diekskresikan di tinja.Finasterid
dilaporkan cukupefektifdalam mengurangi ukuran prostat pada pria dengan hiperplasiaprostat jinak
dan telah disetujui untuk penggunakan ini di AS.Dosis adalah 5 mg/hari. Dutasterid adalah turunan
steroid lain yang
dapat diberikan per oral dengan awitan kerja lambat dan waktuparuhjauh lebih panjang daripada
finasterid. Dosisnya adalah 0,5mg per hari. Obat-obat ini tidak disetujui untuk digunakan padawanita
atau anak, meskipun finasterid pernah berhasil digunakanuntuk mengobati hirsutisme pada wanita dan
kebotakan berpola priadini pada pria (1 mg/hari).
Inhibitor Reseptor
Siproteron dan siproteron asetat adalah antiandrogen efektif yangmenghambat kerja androgen
di organ sasaran.Bentuk asetat memilikiefek progestasional yang nyata yang menekan
penguatanumpan-balik LH dan FSH, menghasilkan efek antiandrogen yanglebih efektif. Senyawa-
senyawa ini telah digunakan pada wanitauntuk mengobati hirsutisme dan pada pria untuk
menurunkandorongan seksual yang berlebihan serta sedang diteliti untukpenyakit lain yang
memerlukan penurunan efek androgen. Siproteronasetat dalam dosis 2 mg/hari yang diberikan
bersama dengansuatu estrogen digunakan dalam pengobatan hirsutisme padawanita sekaligus sebagai
pil kontrasepsi;di AS, obat ini menyandangstatus obat yatim.
Flutamid, suatu anilid tersubstitusi, adalah antiandrogen patenyang telah digunakan dalam pengobatan
karsinoma prostat.Meskipunbukan steroid, obat ini memiliki sifat seperti antagoniskompetitif reseptor
androgen.Obat ini cepat dimetabolisasi padamanusia.Flutamid sering menyebabkan ginekomastia
ringan(mungkin dengan meningkatkan produksiestrogen testis) dankadang menimbulkan toksisitas
hati ringan yang reversibel.Pemberiansenyawa ini menyebabkan perbaikan pada sebagian besarpasien
dengan karsinoma prostat yang belum pernah mendapatterapi endokrin.Studi-studi awal menunjukkan
bahwa flutamid jugaberguna dalam penatalaksanaan efek kelebihan androgen