Androgen & Antiandrogen

(Blok Reproduksi & Tumbuh Kembang-TA 2014)

Dr. Risdawati Djohan, M.Kes. Apt

Androgen
• Hormon steroid
• Efek anabolik dan atau maskulinisasi pada
• Testosteron merupakan hormon androgen paling penting pada
manusia
• Disintesis oleh sel Leydig di testis, ovarium & korteks adrenal (dalam
jumlah kecil)
• Pada dewasa sekresi testosteron oleh sel leydig dikontrol oleh
GnRH (hipotalamus) dan FSH & LH ( hipofisis)
Klasifikasi
Androgen
• Testosteron (IM)
• Testosteron propionat
(IM)
• Testosteron sipionat (IM)
• Testosteron enantat (IM)
• Metiltestosteron (O, B)
• Fluoksimesteron (O)
• Danazol (O)
Steroid anabolik Antiandrogen
• Etilestrenol (O)
• Estrogen
• Metandrostenolon (O)
• Oksandrolon (O) • Progesteron
• Stanozolol (O)
• Flutamid
• Nandrolon fenpropionat (inj)
• Nandrolon dekanoat (Inj) • Finasterid
• Metandriol (Inj)
• Fluoksimesteron (O)
• Metilestosteron (O)
• Testolakton (O)
Struktur molekul
Cholesterol Androgens

Testosterone Testosterone undecanoate

O
O C CH2CH2
H
Nandrolone phenylpropionate

O
Kimia & Biosintesis
Faal & Farmakodinamik

Efek farmakodinamik androgen mirip efek fisiologisnya

1. Virilizing = masculinizing effect

1° & 2° sexual characteristics
1. ↑ Spermatogenesis
2. ↑ Erythropoiesis
3. Anabolic or growth promoting effect (bone; skeletal muscles)
Pada laki-laki, androgen diperlukan untuk
• mempertahankan fungsi testis, vesikula seminalis, prostat, epididimis dan
• mempertahankan ciri kelamin sekunder serta kemampuan seksual.
• spermatogenesis serta pematangan sperma dalam epididimis.

• Pada laki-laki dewasa sampai usia 50 tahun

• penipisan rambut di pelipis dan puncak kepala.
• pembesaran bertahap prostat  karena konversi testosteron menjadi DHT oleh enzim 5-
reduktase II dalam sel prostat.
• dapat terjadi tumbuhnya kanker prostat, meskipun belum ada bukti bahwa testosteron
menyebabkan kanker, tetapi pada tahap tertentu kanker prostat dependen pada
testosteron).  Oleh karena itu terapi kanker prostat yang bermetastasis dengan menurun-
kan kadar testosteron atau menghambat kerja testosteron
Pada perempuan, androgen berfungsi
• merangsang pertumbuhan rambut pubis dan mungkin menimbulkan
libido.
• Pada masa menopause 
• androgen merupakan sumber estrogen terbesar.
• merupakan faktor eritropoetik lewat perangsangan pembentukan
eritropoetin di dalam ginjal.
• kombinasi dengan estrogen  untuk terapi sulih hormon pada wanita
pascamenopaus
Efek anabolik
• Efek anabolik lebih jelas pada hipogonadisme dan pada perempuan & laki-laki sebelum
pubertas.
• pemberian androgen yang melebihi kebutuhan fisiologis  tidak akan menambah
pertumbuhan otot.
 pemberian androgen pada olahragawan laki-laki dengan tujuan mem-
perbesar pertumbuhan otot tidak rasional karena lebih besar resiko daripada
manfaatnya.
• Pemberian androgen pada masa anak dan remaja merangsang penutupan epifise
tulang secara prematur
• Pemberian androgen pada perempuan yang fungsi hormonalnya normal  terjadi
perubahan seperti yang terlihat pada anak laki-laki masa pubertas.  efek masku-
linisasi (virilisasi).
• K/ testosteron dalam sirkulasi dapat diubah menjadi 5--dihidrotestosteron dan
estradiol, maka efek androgen dapat tampak sebagai efek testosteron,
dihidrotestosteron dan estradiol.
Transport & Mekanisme kerja Androgen
• SHBG
5α-reductase
Testosterone 5α-dihydrotestosterone (DHT)(sex organs)
(skeletal muscles)

cytosloic; nuclear receptors increase transcription of

specific protein androgen effects
DHT is 10 times more potent than testosterone and mediates effects of
testosterone on skin and sexual apparatus (prostate; seminal vesicle,
epididymis…)
Mekanisme Kerja
Farmakokinetik
Absorbsi
• Inj Testosteron dalam pelarut minyak
• sangat cepat diabsorpsi, segera dimetabolisme di hepar dan cepat diekskresi
 efeknya lemah.
• Testosteron per oral
• cepat diabsorpsi dan dimetabolisme di hepar sebelum mencapai sirkulasi
sistemik (siklus enterohepatik).  cara pemberian lain
• Testosteron bentuk ester (kurang polar)  sediaan inj (IM) dalam
pelarut minyak diabsorpsi lebih lambat dan masa kerjanya lebih pan-
jang.
Distribusi
Testosteron dalam plasma terikat protein (98%):
• testosterone-estradiol binding globulin (TEBG) a/
• sex hormone binding globulin (SHBG)
• albumin.
• kadar SHBG  menentukan kadar testosteron bebas dalam plasma dan waktu paruhnya.
Waktu paruh testosteron berkisar antara 10-20 menit.
• Testosteron menurunkan sintesis SHBG, sementara estrogen meningkatkannya, sehingga
kadar globulin tersebut pada perempuan dua kali lebih tinggi dibanding pada laki-laki.
Metabolisme
• Testosteron diinaktivasi terutama di
hepar menjadi androstenedion,
androsteron dan etiokolanolon
• Alkilasi testosteron pada posisi 17 akan
memperlambat metabolismenya di
hepar  sehingga dpt diberi oral(tetapi
hepatotoksik)
• Preparat testosteron transdermal 
upaya menghindari metabolisme lintas
pertama testosteron (berupa patches ,
gel atau tablet bukal)
• Androgen sintetik mengalami
metabolisme lebih lambat  waktu
paruhnya lebih panjang
Ekskresi
• Testosteron diekskresi melalui urin (90%), melalui tinja (6% ) dalam
bentuk asal, metabolik dan konjugat.
• 17-ketosteroid yang diekskresi melalui urin (6% )  androsteron dan
etikolanolon,
• Androgen sintetik berupa bentuk asal atau metabolitnya.
Indikasi

u/ efek androgen (Tabel 1) & u/ efek anabolik (Tabel 2)

• Testosteron bentuk ester  pilihan untuk kedua indikasi tersebut.
• Penggunaan alkil androgen
• hanya untuk edema angioneurotik herediter atau terapi jangka pendek
pada penyakit berat karena preparat ini hepatotoksik.
• penggunaannya mudah (per oral)
1. Terapi Subtitusi.
• Indikasi utama androgen untuk terapi pengganti pada defisiensi
androgen yaitu hipogonadisme dan hipopituitarisme.
 Testosteron sipionat & T enantat transdermal & IM
 Derivat 17- alkil tidak dipilih, hepatotoksik

• Terapi pada gagal testis pascapubertas

Efek anabolik hormon androgen
• Sangat bergantung pada gizi yang adekuat & keadaan umum pasien
• Testosteron sebagai anabolik pada pasien acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS) untuk mengatasi muscle wasting karena pasien AIDS juga menderita
hipogonadisme.
• Penggunaan androgen oleh olahragawan dengan tujuan meningkatkan prestasi
 suatu penyalahgunaan obat (drug abuse) contoh obat:
• Dulu alkiltestosteron (mudah dideteksi)  sebagai doping atlit tdk populer lagi
• Sekarang HCG (human chorionic gonadotropin) & ester testosteron  melepaskan
testosteron endogen (dapat disamarkan penggunaannya)
• Lebih populer prekursor testosteron yaitu androstenedion dan dehidroepiandrosteron
(DHEA) yang lolos dari peraturan doping karena digolongkan suplemen makanan.
• Preparat terbaru androgen poten tetrahidrogestrinon (THG)  sulit dideteksi karena
struktur kimianya dan cepat tereliminasi
Anemia Refrakter
• Testosteron merangsang pembentukan eritropoetin
• Hasil yang relatif cukup baik terlihat pada anemia karena kegagalan
sumsum tulang (anemia aplastik).
• Pada anemia karena gagal ginjal, pemberian androgen sebaiknya
dihentikan setelah 3 bulan
• Danazol kadang bermanfaat sebagai terapi ajuvan pada anemia
hemolitik dan idiopatik trombositopenik purpura yang resisten
pengobatan primer.
Edema Angioneurotik Herediter
• Steroid 17--alkil efektif untuk pengobatan edema angioneurotik
herediter.

• Efektivitasnya sama untuk perempuan maupun laki-laki.

• Steroid 17--alkil menyebabkan peningkatan kadar plasma gliko-
protein yang disintesis di hepar

• Steroid bersifat androgen lemah (Danazol) sama manfaatnya dengan

androgen kuat.
Karsinoma Payudara/Mamae
• Androgen digunakan untuk terapi paliatif karsinoma mamae
metastasis pada perempuan  kerjanya melalui sifat antiestrogen.
• Sediaan dengan masa kerja singkat misalnya
• testosteron
• fluksimesteron propionat,
• metil testosteron
• fluksimesteron lebih disukai, sebab bila timbul hiperkalsemia, efeknya tidak
akan bertahan lama.
• Remisi lebih sering tercapai dengan kemoterapi sehingga kegunaan
androgen untuk karsinoma mamae bukan merupakan obat terpilih.
Osteoporosis
• Androgen hanya bermanfaat untuk osteoporosis yang disebabkan
oleh defisiensi androgen.
• Kegunaannya pada osteoporosis jenis lain belum terbukti.
• Pada perempuan kegunaannya dikalahkan oleh estrogen sebab
androgen tidak terbukti lebih bermanfaat daripada estrogen, se-
dangkan efek samping maskulinisasi cukup mengganggu
Infertilitas
• infertilitas akibat hipogonadisme sekunder diperlukan gonadotropin
untuk merangsang dan mempertahankan spermatogenesis.
• Testosteron: untuk terapi infertilitas yang disebabkan oleh
oligosperma idiopatik.
• Sediaan depot (testosteron enantat atau sipionat 200 mg) disuntikan IM
sekali seminggu selama 12-20 minggu.
• Pada penggunaan testosteron dosis tinggi jangka panjang, kadang-kadang
terjadi rebound spermatogenesis setelah testosteron dihentikan.
• Karena risiko diatas dan hasil yang tidak pasti cara ini hanya dipakai pada
kasus oligospermia idiopatik berat yang tidak berhasil diobati dengan obat
lain. Pasien harus tahu risiko yang dihadapi
Kelainan Ginekologis
• Dahulu androgen digunakan untuk kelainan ginekologis ( perdarah-
an uterus, dismenore dan menopause), tetapi saat ini pilihanan
estrogen, dan/atau progestin.

• Untuk supresi laktasi, bromokriptin lebih disukai daripada

kombinasi androgen-estrogen k/ kombinasi ini sering menyebabkan
rebound laktasi dan estrogen meningkatkan risiko tromboemboli.

• Danazol, suatu androgen sintetik diindikasikan pada endometriosis.

Obat ini mengembalikan fertilitas pada endometriosis berdasarkan
penekanan pertumbuhan jaringan endometrium.
EFEK SAMPING DAN INTERAKSI OBAT
Maskulinisasi.
• Pada perempuan, semua sediaan androgen berefek maskulinisasi.
• Gejala dini: tumbuh kumis, akne, merendahnya nada suara.
• Gangguan menstruasi terjadi jika sekresi gonadotropin terhambat.
Gejala-gejala ini dapat hilang bila penggunaan androgen segera di-
hentikan.
pengobatan jangka lama (misalnya pada karsinoma payudara)
 efek samping ini ireversibel.
• Efek maskulinisasi lebih kecil dari sediaan anabolik atau sediaan androgen
lemah.
• Androgen dikontraindikasikan pada kehamilan berdasarkan kemungkinan
efek maskulinisasi janin perempuan.
Feminisasi.
• Efek samping ginekomastia cenderung terjadi pada laki-laki, terutama
yang ada gangguan hepar.
 aromatisasi androgen menjadi estrogen
• Enzim aromatase lebih aktif pada anak daripada dewasa
• sedangkan pada gangguan hepar metabolisme androgen menurun
sehingga lebih banyak androgen ke perifer dan mengalami aroma-
tisasi.
• Efek samping ini tidak terjadi pada penggunaan steroid yang direduksi
pada posisi 5--misalnya oksandrolon.
Penghambatan Spermatogenesis.
• Androgen  untuk spermatogenesis
• tetapi penggunaan androgen dosis rendah jangka panjang  dapat
menghambat spermatogenesis.

• Hal ini terjadi karena aromatisasi testosteron menjadi estrogen, penghambat

kuat sekresi gonadotropin.

• Androgen dosis tinggi  juga menghambat sekresi testosteron endogen,

tetapi kadar plasma yang dicapai jauh di atas normal  kadar testosteron
dalam testis cukup untuk spermatogenesis.
Hiperplasia Prostat.
• Pada laki-laki usia lanjut, androgen dapat merangsang pembesaran
prostat  dapat menyebabkan obstruksi.

• Juga kemungkinan munculnya kanker prostat yang sebelumnya tidak

terdeteksi.
 perlu perhatian khusus bila digunakan pada laki-laki usia lanjut.
Gangguan Pertumbuhan.
• Hati-hati memberikan androgen pada anak prapubertas  pubertas
prekoks.
• Pemberian untuk gangguan pertumbuhan tertentu harus dilakukan oleh ahli hormon
anak  dibutuhkan obat lain bersama androgen

• Androgen mempercepat penutupan epifisis

• Derajat efek samping ini tergantung usia tulang, obat yang dipakai, dosis dan lama
terapi.

• Pada laki-laki dengan hipogonadisme, terapi androgen pada awalnya dapat

menimbulkan priapismus, efek samping ini akan hilang walaupun terapi
diteruskan.
Edema.
• Pada dosis terapi untuk hipogonadisme  retensi cairan tetapi tidak
menimbulkan edema.

• Pemberian androgen dosis besar (pengobatan neoplasma)  edema

karena retensi air dan elektrolit.
harus dipertimbangkan sewaktu memberikan androgen pada pasien gagal
jantung, penyakit ginjal, sirosis hepatis dan hipoprotenemia
Ikterus.
• Metiltestosteron  menimbulkan hepatitis kolestatik
• 17--alkil steroid  Ikterus , berisfat reversibel
(Testosteron dan ester testosteron tidak menimbulkan ikterus)
• Efek samping ikterus berhubungan dengan dosis  karena itu steroid 17--
alkil dipakai hanya untuk jangka pendek 3-4 minggu, disusul masa istirahat
yang sama lamanya.
• Obat ini sebaiknya tidak diberikan pada pasien penyakit hati.
• memperbesar kemungkinan timbulnya keganasan hepatoselular dan
endotelial terutama pada penggunaan dosis besar jangka panjang misalnya
pada terapi anemia refrakter.
Hiperkalsemia

• Hiperkalsemia pada wanita dengan karsinoma payudara yang diterapi

dengan androgen.
 terapi androgen harus dihentikan dan diberi cairan yang cukup (hidrasi) serta
diberi pengobatan terhadap hiperkalsemia.
INTERAKSI OBAT
• 17--alkil androgen: efek antikoagulan oral (kumarin dan indandion)  perlu
penurunan dosis antikoagulan untuk mencegah terjadinya perdarahan.
• Metandrostenolon:
 metabolisme oksifenbutason efeknya menjadi lebih panjang, lebih kuat dan sulit
diduga.  tidak dianjurkan menggunakan kedua obat ini bersamaan.
 efektivitas dan efek toksik kortikosteroid.
• Anabolik steroid :
-  kadar gula darah pasien diabetes melitus,  kebutuhan obat antidiabetik berkurang
- anabolik steroid menghambat metabolisme antidiabetik oral.
• Androgen:  tiroksin binding globulin (TBG) plasma, sedangkan kadar tiroid
hormon bebas (T3 & T4) tetap normal.
Antiandrogen
• Antiandrogen ialah zat yang menghambat sintesis, sekresi atau kerja
androgen.
• Tujuan  untuk pengobatan karsinoma prostat atau keadaan lain
yang berhubungan dengan kadar testosteron yang berlebihan baik
pada laki-laki maupun perempuan dan anak-anak.
Estrogen

• merupakan antiandrogen alami.

• Efek estrogen pada jaringan target berlawanan dengan efek androgen.
• estrogen  merupakan penghambat kuat sekresi gonadotropin
sehingga secara sekunder menghambat sekresi testosteron.
Progesteron
• merupakan antiandrogen lemah.
• siproteron asetat : derivat progesteron dengan gugus 1,2--metilene
antiandrogen yang paling kuat.
• juga memiliki sifat progestogenik dan menghambat sekresi gonadotropin.
• penghambat kompetitif androgen dan menghambat produksi testosteron.
• Pemberian 200 mg siproteron asetat selama 10-14 hari pada laki-laki  libido
• Menimbulkan ginekomastia
• efektif untuk terapi pubertas prekoks, tetapi efek sampingnya berat yaitu
menghambat efek anabolik androgen dan pertumbuhan anak.
• Juga efektif untuk hirsutisme berat dikombinasikan dengan estrogen.
• 200-300  untuk hipertrofi prostat dan karsinoma prostat.
• Klormadinon asetat, analog siproteron  terapi pada karsinoma prostat (100
mg/hari)

• Agonis dan antagonis GnRH  untuk menurunkan sekresi testosteron.

• Analog GnRH diberikan secara berlebihan terus menerus  sensitivitas dan
jumlah reseptor GnRH (down regulation)  produksi LH   produksi
testosteron 
• untuk terapi kanker prostat.

• Abareliks adalah antagonis GnRH  untuk kanker prostat, terutama untuk yang
telah metastasis ke sumsum tulang belakang.
Flutamid
• antiandrogen yang bukan steroid  tidak memperlihatkan aktivitas
hormon.
• Mempengaruhi mekanisme umpan-balik testosteron  terjadi  LH
dan testosteron plasma.
• Penggunaan klinik flutamid:
• kanker prostat 3 x sehari, diberikan bersama GnRH analog.
Contoh GnRH analog : leuprolid, buserelin, leuprorelin, goserelin, (suntikan depo) 3 bulan
sekali. Bicalutamid ternyata lebih aman dan penggunaannya lebih mudah yaitu 1 x sehari.
Sedangkan nilutamid kurang aman dibandingkan keduanya.

• untuk terapi hirsutisme pada perempuan, tetapi efek samping pada hepar membatasi
kegunaan kosmetik tersebut.
Finasterid & Dutasterid
• Finasterid penghambat kompetitif enzim 5--reduktase tipe II yang aktif
secara oral, dan Dutasterid menghambat type I dan II.
• Kedua obat ini  kadar DHT plasma dan prostat tanpa peningkatan LH atau
testosteron
• diindikasikan untuk hiperplasia prostat jinak, hirsutisme wanita dan male pattern
baldness pada pria.

• Efek sampingnya: impotensi tanpa diketahui mekanismenya.

• Finasterid juga bermanfaat untuk hirsutisme wanita dan male pattern baldness pada
pria.
• spironolakton dan simetidin  efek antiandrogen sebagai efek
sampingnya, tetapi sekarang telah terbukti bahwa spironolakton dapat
digunakan pada wanita dengan hirsutisme dengan efek samping haid yang
ireguler.
Kontrasepsi Laki-laki
 Efek kontrasepsi androgen didasarkan atas hambatan sekresi FSH dan LH yang diikuti hambatan
spermatogenesis dan produksi testosteron endogen.

 Dosis androgen untuk tujuan di atas diatur sehingga kadar androgen plasma tetap normal
sementara kadar dalam testis relatif rendah dibanding keadaan normal  menurunkan libido,
sedangkan jika kadar androgen terlalu tinggi menyebabkan efek samping.

 Kombinasi testosteron dengan progesteron atau kombinasi testosteron dengan estrogen lebih
dapat diterima dan digunakan sebagai kontrasepsi hormonal laki-laki.

Semua hormon untuk kontrasepsi laki-laki masih dalam penelitian

SEDIAAN
ANDROGEN
SEDIAAN
STEROID
ANABOLIK