ESTROGEN DAN PROGESTIN,

AGONIS DAN ANTAGONISNYA

FRANCISCA DIANA ALEXANDRA

 ESTROGEN

• BEBERAPA SENYAWA YANG MEMILIKI AKTIVITAS

ESTROGENIK
SENYAWA STEROID ALAMI STEROID NON STEROID
SINTETIK
ESTRADIOL ETINILESTRADIOL DIETILSTILBESTROL
(DES)
ESTRON MESTRANOL BISFENOL A *

ESTRIOL QUINESTROL GENISTEIN

EQUILIN
• (*) TERDAPAT DALAM BAHAN PEMBUAT PLASTIK
 BIOSINTESIS

• Estrogen disintesis dari androstenedion dan

testosteron secara langsung, dengan
bantuan enzim aromatase atau CYP19
melalui 3 langkah proses aromatisasi cincin A.
• Sumber utama estrogen di sirkulasi adalah
ovarium
• Pada wanita pascamenopause, sumber
estrogen utama adalah jaringan adiposa dan
organ selain ovarium, sedangkan estron
disintesis dari dehidroepiandrosteron dari
korteks adrenal
 BIOSINTESIS
• Pada pria, estrogen
diproduksi oleh testis
dan di luar gonad dari
aromatisasi C19 steroid
di sirkulasi,
androstenedion dan
dehidroepiandrosteron,
yang merupakan
prekursor androgen.
 FISIOLOGI DAN KHASIAT
FARMAKOLOGI
• PERTUMBUHAN.
Estrogen sangat penting peranannya pada
perubahan bentuk dan fungsi tubuh masa
pubertas anak perempuan menjadi bentuk
tubuh yang karakteristik untuk wanita dewasa,
al. fungsi seks sekunder.
• Efeknya langsung pada pertumbuhan dan
perkembangan vagina, uterus dan tuba
fallopii.
• Bersama hormon lain merangsang
pertumbuhan duktuli, stroma dan akumulasi
lemak kelenjar mammae
 EFEK STEROID GONAD SECARA
SIKLIK PADA SISTIM REPRODUKSI

• Estrogen menstimulasi proliferasi dan diferensiasi tuba,

progesteron menghambat proses ini.
• Kontraktilitas otot tuba meningkat karena pengaruh
estrogen dan menurun oleh progesteron dan ini akan
mempengaruhi waktu transit ovum ke uterus.
• Jumlah dan komposisi cairan mukus serviks bertambah
karena efek estrogen dan akan mempermudah penetrasi
sperma, sedangkan progesteron efeknya berlawanan.
• Estrogen menyebabkan kontraksi mioetrium secara ritmik
dan progesteron akan menurunkannya.
EFEK METABOLIK
• Efek estrogen pada massa tulang
menguntungkan, karena mengurangi
proses resorpsi kalsium tulang. Tulang
secara terus-menerus mengalami
remodeling, karena adanya osteoklas
yang menyebabkan resorpsi dan
osteoblas yang membentuk tulang.
• Pada usia 18-40 tahunan, pembentukan
dan resorpsi tulang berlangsung seimbang
sehingga total bone mass dapat
dipertahankan, sesudah usia tersebut
proses resorpsi terjadi lebih cepat
 EFEK METABOLIK
• Estrogen meningkatkan trigliserid dan
menurunkan kolestrerol total plasma
meski ringan, yang lebih penting adalah
meningkatkan HDL dan menurunkan
LDL dan lipoprotein α
• Adanya efek yang menguntungkan
dalam rasio HDL/ LDL ini, dimanfaatkan
pada estrogen replacement therapy
(ERT) untuk wanita pascamenopause
 FARMAKOKINETIK
• Berbagai jenis estrogen dapat diberikan oral,
parenteral, transdermal ataupun topikal.
Karena sifat lipofiliknya absorpsi per oral
baik.
• Ester estradiol dapat diberikan IM, bervariasi
mulai dari beberapa hari sekali sampai satu
bulan sekali.
• Pemberian transdermal (transdermal patch)
yang diganti setiap 1-2 kali seminggu
umumnya berisi estradiol yang absorpsinya
terjadi secara kontinu melalui kulit
• Estradiol oral, absorpsi cepat dan lengkap,
mengalami metabolisme lintas-pertama di
hepar yang ekstensif
• Transdermal estradiol patch : Penglepasan hormon berlangsung lambat,
kontinu, didistribusi sistemik, kadar dalam darah lebih konstant daripada
per oral.
• Absorpsi estradiol valerat atau estradiol sipionat setelah pemberian dosis
tunggal IM, berjalan lambat sampai beberapa minggu, karenanya
pemberiannya 1-4 minggu sekali
• Di dalam darah umumnya estrogen alami terikat globulin pengikat
hormon kelamin steroid (sex steroid-binding globulin, SSBG) dan sedikit
terikat albumin. Sebaliknya etinilestradiol terikat albumin dan tidak terikat
SSBG. Karena ukuran molekul dan sifat lipofiliknya, estrogen yang bebas
akan mudah keluar dari plasma dan akan didistribusi secara ekstensif ke
kompartemen jaringan.
• Jenis hormon ini mengalami metabolisme cepat dan ekstensif, masa paruh
plasma hanya beberapa menit.
 INDIKASI
• Sebagai kontrasepsi (uraian lihat subtopik kontrasepsi
hormonal).
• Sebagai ERT atau HRT (hormone replacement therapy)
pada wanita pascamenopause
• Tidak semua wanita pascamenopause membutuhkan
ERT/HRT
• Menopause menyebabkan gejala dini a.l. rasa panas
dimuka (gejala vasomotor, hot flushes), insomnia bahkan
mungkin gelisah.
• Bila gejala ini hebat hingga mengganggu aktivitas sehari-
hari, dapat diberi ERT
 EFEK SAMPING
• Reaksi yang sering timbul, a.l. gangguan siklus haid,
mual atau bahkan muntah, rasa kembung, edema,
berat badan bertambah
• Yang lebih serius pusing, migren, kloasma terutama
pada kulit muka, peningkatan tekanan darah,
trombosis, proliferasi endometrium atau varises.
• Penggunaan estrogen atau estrogen + progestin
pernah dihubungkan dengan meningkatnya risiko
kejadian infark miokard dan stroke, trombosis vena
dan emboli paru
 INTERAKSI
• Estradiol sebagian dimetabolisme oleh enzim CYP3A4.
• Penggunaan bersama obat yang dapat merangsang
enzim tersebut, misal fenobarbital, karbamazepin,
rifampisin dapat mempercepat metabolisme
sehingga dapat menurunkan efek terapinya atau
mempengaruhi profil siklus haid yang normal.
• Inhibitor enzim CYP3A4, seperti eritromisin,
klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol dan jus
grapefruit dapat meningkatkan kadar estrogen darah
dan menyebabkan timbulnya efek samping
 ANTI ESTROGEN, KLOMIFEN
• Antagonis murni estrogen pada semua jaringan.
• Bekerja di hipofisis anterior untuk menghambat
umpan-balik negatif estrogen terhadap sekresi
gonadotropin dan menambah pulsasi sekresi GnRH
dari hipotalamus sehingga dapat merangsang
ovulasi
• Diindikasikan untuk infertilitas wanita akibat
siklus haid anovulatoar, tetapi dengan syarat tidak
mempunyai kelainan organik pada sumbu
hipotalamus-hipofisis-ovariumnya
 SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR

MODULATOR (SERM)
• Di satu organ sebagai agonis dan di organ lain
antagonis estrogen (bersifat tissue-selective)
• Bertujuan untuk mendapatkan efek estrogenik
yang menguntungkan (misal pada tulang, otak,
hepar selama penggunaannya sebagai terapi
sulih hormon pada wanita pascamenopause)
tanpa efek yang merugikan di jaringan lain
seperti kelenjar mammae, endometrium atau
efek proliferasi selnya minimal
• Generasi-1: tamoksifen, toremifen; dan
generasi-2: raloksifen
 TAMOKSIFEN

• Berefek anti-estrogenik di kelenjar mammae

dan agonis estrogen di tulang dan
endometrium.
• Pada wanita pascamenopause, dibandingkan
plasebo preparat ini dapat mengurangi bone
turover dan bone loss, sedangkan data bahwa
dapat mencegah fraktur masih kurang
• Pada wanita dengan siklus anovulatoar, dapat
meningkatkan LH plasma
• Di klinik digunakan sebagai terapi ajuvan
kanker mammae stadium awal atau lanjut
 RALOKSIFEN
• merupakan hormon nonsteroid, bekerja pada ER-α
dan ER-β, sebagai agonist & antagonis.
• Bersifat agonist estrogen di tulang, lipid darah,
endotel vaskular, diduga karena mempunyai inti
benzotiofen.
• Bersifat antagonis estrogen di jaringan uterus dan
kelenjar mammae karena adanya rantai samping
 Studi MORE (Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation)
• multisenter acak, tersamar ganda, kontrol
placebo
• Selama 4 tahun, telah dilakukan pada 7705
wanita pascamenopause dengan osteoporosis.
• Semua subjek diberi kalsium 500 mg dan
vitamin D 400-600 IU per hari.
• Hasil pemeriksaan memperlihatkan kejadian
fraktur vertebra lebih rendah pada kelompok
raloksifen dan terjadi kenaikan BMD
 PROGESTERON

• Progesteron disekresi oleh

ovarium terutama dari korpus
luteum selama fase
pertengahan kedua siklus
menstruasi
• Juga disintesis di testis,
korteks adrenal dan plasenta
 FISIOLOGI DAN KHASIAT
FARMAKOLOGI
• SALURAN REPRODUKSI.
Mengendalikan efek proliferasi estrogen
pada endometrium dan terjadi fase
sekretoris.
• Terjadinya penurunan hormon ini secara
tiba- tiba pada akhir siklus haid,
merupakan penyebab utama keluarnya
perdarahan haid
• Menyebabkan sekret kelenjar
endoserviks lebih kental dan lebih
sedikit, hal ini dapat mempersulit
penetrasi sperma
• Berperan penting untuk mempertahankan kehamilan, akan
menekan terjadinya perdarahan haid dan kontraksi uterus
• KELENJAR MAMMAE.
Selama masa kehamilan dan fase luteal siklus haid,
progesteron dan estrogen menyebabkan proliferasi asini
kelenjar mammae
• SUSUNAN SARAF PUSAT.
Suhu tubuh wanita selama suatu siklus haid akan meningkat
1˚F (0.56˚C) pada pertengahan siklus (midcycle), hal ini
dihubungkan dengan waktu di mana terjadi ovulasi. Kenaikan
suhu ini disebabkan oleh efek progesteron dan berlangsung
sampai terjadi perdarahan haid.
 EFEK METABOLIK
• Dapat meningkatkan insulin basal atau setelah
makan karbohidrat, tetapi tidak menyebabkan
perubahan toleransi glukosa
• Dapat merangsang aktivitas enzim lipoprotein
lipase dan menambah deposit lemak
• Dapat menyebabkan peningkatan LDL dan
penurunan HDL (sedang) atau tidak ada
perubahan
 FARMAKOKINETIK
• Progesteron oral akan cepat
mengalami metabolisme lintas pertama
di hepar, karenanya bioavailabilitas
oralnya rendah dan lebih banyak
digunakan IM (dalam larutan minyak)
atau suppositoria vaginal atau
diberikan bersama alat kontrasepsi
dalam rahim atau intrauterine devices
(AKDR / IUD)
 INDIKASI

• Kontrasepsi,
• Wanita pascamenopause, kombinasi
dengan estrogen, lihat indikasi
estrogen,
• Abortus iminens/ancaman abortus;
ancaman lahir prematur; abortus
habitualis;
• Kanker endometrium;
• Perdarahan fungsional endometrium.
 ANTIPROGESTIN: MIFEPRISTON.
• Antagonis potent reseptor progesteron dan glukokortikoid
• Penggunaannya untuk terminasi kehamilan pada
kehamilan fase awal, karena adanya hambatan pada PR di
uterus, menyebabkan hancurnya desidua dan blastokist
terlepas diikuti menurunnya produksi hCG.
• Indikasi.
FDA telah menyetujui penggunaan mifepriston bersama
misoprostol untuk terminasi kehamilan dini (≤ 49 hari
dihitung dari awal haid yang terakhir) pada hamil ektopik,
abortus inkomplit atau perdarahan yang hebat, atau
tindakan abortus dengan alasan medis
 KONTRASEPSI HORMONAL
• Oral.
Preparat kombinasi, berisi derivat estrogen dan progestin; yang
hanya berisi progestin (linestrenol 0,5 mg), minipil.
• Suntikan.
DMPA (Depo-medroksiprogesteron asetat) berisi MPA 150 mg
diberikan 12 minggu sekali; Cyclofem (MPA 50 mg & estradiol
sipionat 10 mg) disuntikan setiap 30 hari.
• Implant subkutan.
Satu implant nonbiodegradable yang berisi 68 mg etonogestrel
(3-ketodesogestrel), untuk selama 3 tahun (Implanon); dan 6
implant yang total berisi 6 x 36 mg levonorgestrel, digunakan
selama 5 tahun (Norplant).
 MEKANISME KERJA
• Penggunaan estrogen dan progestin terus menerus
terjadi penghambatan sekresi GnRH dan
gonadotropin sedemikian rupa hingga tidak terjadi
perkembangan folikel dan tidak terjadi ovulasi;
• Progestin akan menyebabkan bertambah kentalnya
mukus serviks sehingga penetrasi sperma
terhambat;
• Terjadi gangguan keseimbangan hormonal dan
hambatan progestreron, menyebabkan hambatan
nidasi; gangguan pergerakan tuba.
 CARA PENGGUNAAN
• KH oral, baik kombinasi maupun minipil, harus
diminum setiap hari pada waktu yang sama, mulai
hari pertama perdarahan haid sampai habis satu
blister, yang terdiri dari 28 tablet, 22 tablet aktif
(berisi hormon) dan 6 tablet plasebo. Setelah habis 1
blister segera mulai dengan blister baru.
• KH suntikan diberikan hari ke 5 perdarahan haid.
• KH implantasi, diimplantasikan pada hari ke 5
perdarahan haid; bila sebelumnya menggunakan pil
oral, langsung dipasang sesudah pil oral dihentikan.
 EFEK SAMPING
• Gangguan haid, mual mungkin timbul pada awal
penggunaan, peningkatan tekanan darah, rasa sakit
di kelenjar mammae, gangguan toleransi glukosa
pada diabetes, tromboemboli
• Komponen progestin dapat menyebabkan sakit
kepala.
• Gangguan kardiovaskular umumnya lebih sering
terjadi pada wanita usia lebih dari 35 tahun, perokok
atau mempunyai faktor risiko misal obesitas,
diabetes yang terapinya kurang baik atau hipertensi.
 KONTRAINDIKASI
• Kehamilan, wanita usia > 40 tahun, trombosis
atau emboli, penyakit kardiovaskular dan
serebrovaskular, hipertensi, gangguan fungsi
hepar, ikterus kolestatik, hiperplasia
endometrium, porfiria, hiperlipoproteinemia,
suspek/sudah ada tumor estrogen-dependent,
perdarahan vagina yang tidak diketahui
sebabnya, varises, sering menderita migren.
 INTERAKSI OBAT
• Bila KH digunakan bersama antikonvulsan,
barbiturat, rifampisin, tetrasiklin, activated
charcoal, dapat terjadi perdarahan atau
kegagalan kontrasepsi.
• Pada diabetes mellitus, KH oral dapat
menurunkan test toleransi glukosa, dan
meningkatkan kebutuhan insulin atau
antidiabetik oral
TERIMA KASIH