Textbook Reading Kepada Yth :

GANGGUAN SISTEM SARAF AKIBAT ALKOHOL, NARKOBA, TOKSIK, DAN

ZAT KIMIA

Ropper A, Samuels M, Klein J. Adams and Victor's Principles of Neurology. 11th ed.
New York: McGrawHill. 2019:41:1209-1254

Oleh

Presentan : dr. Rifki Irsyad

Pembimbing : dr. Dedi Sutia. Sp.N (K) FINA, MARS

Moderator : dr. Reno Bestari, Sp.N

Opponent : dr. Aulia Noza

dr. Lesti Marliana

Hari/Tanggal : Senin/ 21 Maret 2022

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
2022
 GANGGUAN SISTEM SARAF AKIBAT ALKOHOL, NARKOBA,
TOKSIK, DAN ZAT KIMIA

Bagian ini membahas kelompok gangguan sistem saraf yang disebabkan

oleh pengaruh alkohol, obat-obatan, dan zat berbahaya atau beracun lainnya. Ahli
neurologi harus memperhatikan segudang bahan kimia yang dapat mempengaruhi
sistem saraf. Jumlah dan jenisnya banyak di lingkungan sebagai produk rumah
tangga, insektisida, pelarut industri, dan toksik lainnya, serta zat yang mungkin
memiliki nilai terapeutik tetapi digunakan untuk efek psikotropika "rekreasi", atau
obat konvensional dengan efek toksik yang diketahui. Bahan tersebut juga dapat
bersifat neurotoksin yang dihasilkan oleh bakteri dan organisme menular lainnya,
serta toksik yang ditemukan di alam, seperti racun laut. Bersama-sama, efek agen
dan racun ini pada sistem saraf merupakan bidang neurotoksikologi.
Hampir tidak mungkin dalam satu bab untuk membahas obat-obatan dan
racun yang tak terhitung banyaknya yang mempengaruhi sistem saraf. Pembaca
yang tertarik dirujuk ke sejumlah monografi dan referensi komprehensif seperti
Casarett dan Toksikologi Doull, diedit oleh Klaassen dan Neurologi Okupasional
oleh Lotti dan Bleecker. Ruang lingkup bab ini juga terbatas karena efek
terapeutik dan efek samping dari berbagai macam obat yang kaitannya dengan
gejala dan penyakit tertentu. Banyak dari efek samping yang tidak diinginkan dari
obat-obatan umum yang digunakan dalam pengobatan gejala motorik
ekstrapiramidal, nyeri, sakit kepala, kejang, gangguan tidur, penyakit psikiatri,
dan sebagainya.
Pemaparan materi ini diawali dengan beberapa komentar umum tentang
kerja obat pada sistem saraf dan diikuti dengan diskusi tentang kelas utama agen
yang mempengaruhi fungsi saraf: 1. Alkohol dan alkoholisme; 2. Opiat dan obat
analgesik sintetik; 3. Obat penenang-hipnotis; 4. Obat antipsikosis; 5. Obat
antidepresan; 6. Stimulan; 7. Obat psikoaktif dan halusinogen; 8. Toksin bakteri;
9. Racun tanaman, bisa ular, sengatan serangga; 10. Logam berat dan racun
industri; 11. Agen antineoplastik dan imunosupresif; 12. Antibiotik.

1
 PRINSIP UMUM NEUROTOXICOLOGI
Penggunaan obat yang rasional memerlukan pengetahuan tentang rute
pemberian yang terbaik, karakteristik absorpsi obat, distribusinya dalam sistem
saraf dan organ lain, serta biotransformasi dan ekskresinya (farmakokinetik).
Terapi dan toksikologi tidak dapat dipisahkan karena setiap obat yang diberikan
secara berlebihan akan memiliki beberapa efek samping.
Semua sistem neuron tidak identik; masing-masing memiliki
kerentanannya sendiri terhadap obat dan agen toksik tertentu. Prinsip ini, awalnya
diucapkan oleh Oskar dan Cecile Vogt dalam teori mereka yang disebut
pathoclisis sekarang diwujudkan sebagai "kerentanan selektif." Sebagai contoh,
kerentanan selektif menjelaskan produksi parkinsonisme oleh neurotoksin 1-
metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP), di mana toksin sintetis
mempengaruhi hilangnya progresif neuron nigral dopaminergik yang
mengandung melanin (lihat Bab 38). Contoh lain adalah efek preferensial anestesi
pada neuron formasi reticular batang otak atas. Tidak hanya kelompok sel saraf
tertentu yang dapat dihancurkan secara selektif oleh agen tertentu, tetapi bagian
tertentu dari strukturnya juga dapat diubah. Obat dapat ditargetkan bahkan ke
akson terminal, dendrit, neurofilamen, atau reseptor pada permukaan pra dan
pascasinaps neuron atau ke aktivitas metabolisme tertentu, di mana mereka
mensintesis dan melepaskan neurotransmiter atau mempertahankan integritas
selulernya dengan sintesis RNA, DNA , dan protein lainnya. Menariknya dari
tema ini berkaitan dengan cara di mana obat atau racun tertentu mempengaruhi
individu secara berbeda dengan disposisi genetik melalui polimorfisme nukleotida
tunggal; ini adalah bidang farmakogenetika.
Mekanisme yang sama dimana obat dan toksin bekerja pada langkah-
langkah tertentu dalam pembentukan, penyimpanan, pelepasan, penyerapan,
katabolisme, dan resintesis neurotransmiter seperti dopamin, serotonin,
norepinefrin, asetilkolin, dan katekolamin lainnya tidak dapat dipisahkan dari efek
toksiknya. Johnston dan Gross telah merangkum pandangan tentang bagaimana
pemancar dan agen modulasi ini, dengan menempel pada reseptor di sinapsis
neuron, mampu meningkatkan atau menurunkan permeabilitas saluran ion dan
2
merangsang atau menghambat pembawa cytoplasmic messenger kedua (cyclic
adenosine monophosphate [cAMP] dan G- protein). Misalnya, obat-obatan seperti
L-dopa, triptofan, dan kolin masing-masing meningkatkan sintesis dopamin,
serotonin, dan asetilkolin yang dapat memberikan efek toksik melalui mekanisme
yang sama. Baclofen memodulasi pelepasan gamma-aminobutyric acid (GABA)
sebagai inhibitor neurotransmiter utama dalam sistem saraf pusat (SSP). Toksin
botulinum mencegah pelepasan asetilkolin di sambungan neuromuskular dan
toksin tetanus melakukan hal yang sama pada GABA di sel Renshaw dari sumsum
tulang belakang. Benzodiazepin, bromokriptin, dan methylphenidate dipandang
sebagai agonis reseptor; fenotiazin dan antikolinergik bertindak sebagai antagonis
reseptor. Obat-obatan tertentu meningkatkan aktivitas neurotransmiter dengan
menghambat pengambilan kembali, misalnya, kelas obat antidepresan yang
memiliki pengaruh yang relatif selektif pada pengambilan kembali serotonin.
Golongan obat lain juga ada yang menurunkan jumlah neurotransmiter dan
mendorong pelepasan neurotransmiter sinaptik yang telah terbentuk sebelumnya;
misalnya amfetamin dan modafinil. Amantadine, agen antivirus, dapat
meningkatkan pelepasan dopamin. Kokain bertindak sebagai stimulan langsung
dan melalui penghambatan pengambilan kembali katekolamin.
Bioavailabilitas
Sebagian besar obat yang bekerja pada sistem saraf merupakan obat oral
dan faktor yang mengatur penyerapan obat di usus harus diperhitungkan. Molekul
kecil biasanya memasuki plasma melalui difusi yang lebih besar melalui
pinositosis. Zat obat-obatan tersebut bercampur dengan makanan, obat lain, atau
penyakit usus; serta usia pasien semuanya mempengaruhi kecepatan absorpsi dan
konsentrasi darah. Perhitungan yang berbeda diperlukan untuk rute pemberian
intramuskular, subkutan, dan intratekal. Sampai batas tertentu, kelarutan obat
(dalam lemak atau air) menentukan rute pemberian obat; beberapa obat, seperti
morfin, dapat diberikan melalui berbagai rute. Dibawa dalam darah, obat (atau
toksin) mencapai banyak jaringan, termasuk sistem saraf; pengikatan protein
dalam plasma memiliki pengaruh penting pada distribusi. Banyak obat dan zat
beracun mengikat albumin serum dan protein serum lainnya, membatasi
3
ketersediaan bentuk terionisasi. Transformasi obat dan toksin yang umum
melibatkan hidroksilasi, deaminasi, oksidasi, dan dealkilasi, yang meningkatkan
kelarutan dan eliminasinya terutama oleh ginjal. Sebagian besar proses katalitik
ini terjadi di sel hati dan menggunakan banyak enzim.
Obat atau agen toksik harus melewati penghalang kapiler-endotel yang
ketat (sawar darah-otak) dan penghalang antara darah dan cairan serebrospinal
(sawar darah-CSF) agar dapat memasuki kompartemen ekstraseluler dari sistem
saraf. Injeksi intratekal merupakan pilihan untuk menghindari hambatan tersebut,
tetapi kemudian agen cenderung terkonsentrasi di daerah subpial dan
subependymal. Proses perpindahan dari plasma ke otak adalah dengan difusi
melalui kapiler atau dengan transportasi terfasilitasi. Karakteristik kelarutan obat
menentukan laju difusinya.
Dalam pembahasan neurotoksin berikut, pembaca akan memahami
sejumlah fenomena: toleransi (mengurangi efek peningkatan dosis),
ketergantungan dan kecanduan (kebutuhan tak terpuaskan), ketergantungan,
perilaku mencari obat, dan efek penarikan obat. Yang sangat sulit mengacu pada
obat-obatan seperti nikotin adalah pemisahan ketergantungan dari kecanduan,
yaitu ketergantungan psikologis dari ketergantungan fisik (lihat lebih lanjut).
ALKOHOL DAN ALKOHOLIK
Masalah dalam peminum alkohol dibagi menjadi tiga kategori, antara
lain: psikologis, medis, dan sosiologis. Masalah psikologis utama adalah mengapa
seseorang minum berlebihan, seringkali dengan kesadaran penuh bahwa tindakan
tersebut akan mengakibatkan cedera fisik dan bahkan kematian. Masalah medis
mencakup semua aspek kecanduan dan ketergantungan alkohol serta penyakit
akibat penyalahgunaan alkohol. Masalah sosiologis meliputi efek minum terus
menerus pada pekerjaan pasien, keluarga, dan masyarakat. Departemen Kesehatan
dan Layanan Kemanusiaan Amerika Serikat yang menunjukkan bahwa hingga 40
persen pasien medis dan bedah memiliki masalah terkait alkohol dan 15 persen
terkait masalah pembiayaan kesehatan. Beberapa survei menunjukkan tingkat
ketergantungan alkohol 3-5,5 persen pada orang dewasa. Minimal tiga persen
kematian di Amerika Serikat disebabkan oleh penyebab yang berhubungan
4
dengan alkohol. Fakta menunjukkan bahwa intoksikasi alkohol terlibat dalam
sekitar 45 persen kecelakaan kendaraan bermotor yang fatal dan 22 persen
kecelakaan kapal. Dibutuhkan sedikit gambaran mengenai dampak yang
ditimbulkan oleh alkohol dalam hal bunuh diri, kecelakaan, kejahatan, penyakit
mental dan fisik, dan gangguan kehidupan keluarga.
Etiologi Alkoholisme
Penyebab alkoholisme sebagai kecanduan tetap tidak jelas seperti halnya
bentuk ketergantungan dan kecanduan lainnya, meskipun faktor lingkungan,
budaya, dan genetik jelas terlibat. Tidak ada tipe kepribadian yang terbukti
memprediksi siapa yang akan kecanduan alkohol. Demikian pula, tidak ada aspek
tertentu dari metabolisme alkohol yang ditemukan untuk menjelaskan
perkembangan kecanduan, dengan kemungkinan pengecualian aldehida
dehidrogenase. Beberapa orang minum berlebihan dan menjadi alkoholik akibat
masalah pribadi atau keluarga yang sangat mengganggu, tetapi kebanyakan tidak.
Alkoholisme dapat berkembang sebagai respons terhadap penyakit depresi, lebih
banyak pada wanita daripada pria, tetapi jauh lebih sering depresi adalah dampak
dari minum. Pengaruh sosial dan budaya tidak diragukan lagi penting dalam asal-
usul alkoholisme sebagaimana dibuktikan, misalnya, dengan insiden alkoholisme
dan masalah minum yang sangat tinggi di populasi Indian Amerika dan Eskimo
serta oleh perbedaan dalam prevalensi alkoholisme, dalam satu komunitas, antara
berbagai kelompok etnis. Namun, tidak ada kelompok etnis atau ras dan tidak ada
kelas sosial atau ekonomi yang dikecualikan.
Pentingnya faktor genetik dalam alkoholisme telah banyak diidentifikasi.
Goodwin dkk meneliti pria Denmark yang diadopsi dengan membandingkan
mereka dengan orang tua biologis alkoholik dan tidak alkoholik. Semua subjek
telah diadopsi sebelum usia 5 minggu dan tidak memiliki pengetahuan tentang
asal usul biologis mereka. Dua puluh persen dari keturunan orang tua alkoholik
biologis, tetapi hanya 5 persen dari subjek kontrol, telah menjadi pecandu alkohol
pada usia 25-29 tahun. Sebuah studi adopsi Swedia (Bohman) dan satu di
Amerika Serikat (Cadoret) menguatkan temuan ini. Studi keluarga
mengungkapkan tiga sampai empat kali lipat peningkatan risiko alkoholisme pada
5
putra dan putri pecandu alkohol, dan studi kembar menunjukkan tingkat
kesesuaian dua kali lipat lebih tinggi untuk alkoholisme pada monozigotik
daripada pasangan dizigotik. Rincian studi ini dapat ditemukan dalam tinjauan
komprehensif genetika alkoholisme oleh Grove dan Cadoret dan oleh Schuckit
dan Winokur. Pencarian sifat biologis, atau penanda yang akan mengidentifikasi
mereka yang secara genetik rentan terhadap perkembangan alkoholisme, tetapi
tidak ada yang terbukti cukup praktis atau sensitif untuk mengidentifikasi semua
orang tersebut (Reich).
Farmakologi dan Fisiologi Alkohol
Etil alkohol, atau etanol merupakan bahan aktif dalam bir, anggur, wiski,
gin, vodka, dan minuman beralkohol lainnya. Minuman yang lebih kuat
mengandung eter enantik yang memberikan rasa, tetapi tidak memiliki sifat
farmakologis yang penting. Cemaran seperti amil alkohol (minyak fusel) dan
asetaldehida bertindak seperti alkohol tetapi lebih beracun.
Alkohol dimetabolisme oleh oksidasi, <10 persen diekskresikan secara
kimiawi tidak berubah dalam urin, keringat, dan napas. Energi yang dibebaskan
oleh oksidasi alkohol (7 kkal/g) dapat dimanfaatkan dari metabolisme karbohidrat
lain. Namun, kalori dari alkohol tidak mengandung nutrisi seperti protein dan
vitamin serta tidak dapat digunakan untuk memperbaiki jaringan yang rusak.
Semua alkohol yang tertelan, kecuali yang dimetabolisme oleh alkohol
dehidrogenase (ADH) di dinding lambung dibawa oleh sistem portal ke hati. Di
sini beberapa sistem enzim secara independen mengoksidasi alkohol menjadi
asetaldehida. Sekitar 80 sampai 90 persen dari oksidasi etanol in vivo adalah
ADH dan isoenzimnya. Reaksi ini mengarah pada pembentukan asetaldehida dan
reduksi asam nikotinat dehidrogenase (NAD) menjadi nikotinamida adenin
dinukleotida (NADH). Jalur kedua yang kurang penting melibatkan katalase di
peroksisom dan mitokondria; sepertiga menggunakan "sistem pengoksidasi etanol
mikrosomal" (MEOS) yang terletak di mikrosom retikulum endoplasma (RE).
Proses detail di mana asetaldehida dimetabolisme masih belum diketahui
pasti. Kemungkinan besar diubah oleh aldehid dehidrogenase menjadi asetat.
Asetaldehida memiliki sejumlah efek biokimia unik yang tidak dihasilkan oleh
6
alkohol saja. Metabolisme asetaldehida mereka yang mudah memerah setelah
menelan alkohol (Cina, Jepang, dan Asia lainnya) berbeda dari "nonflusher".
Reaksi kemerahan telah ditelusuri ke defisiensi aktivitas aldehida dehidrogenase
(Harada). Rendahnya tingkat alkoholisme di antara orang Asia dikatakan terkait
dengan reaksi kemerahan tersebut (yang, pada dasarnya, reaksi alkohol-disulfiram
yang dimodifikasi). Hal ini hampir tidak mungkin terjadi pada orang Indian
Amerika Utara (insiden alkoholisme tinggi).
Sebuah skala yang menghubungkan berbagai derajat gangguan fungsional
dengan kadar alkohol dalam darah pada orang yang tidak terbiasa dibuat bertahun-
tahun yang lalu oleh Miles. Euforia ringan dapat dideteksi pada kadar alkohol 30
mg/dL dalam darah dan pada inkoordinasi ringan pada 50 mg/dL. Ataksia terlihat
jelas pada 100 mg/dL; pada 200 mg/dL mengalami kebingungan dan penurunan
tingkat aktivitas mental; pada 300 mg/dL subjek mengalami stupor; dan pada
kadar 400 mg/dL disertai dengan anestesi dalam yang berpotensi fatal. Angka-
angka ini valid asalkan kandungan alkohol dalam darah meningkat terus selama
periode dua jam.
Etanol dioksidasi pada tingkat yang konstan, terlepas dari konsentrasinya
dalam darah (sekitar 150 mg alkohol per kilogram berat badan per jam, atau
sekitar 1 ons wiski per jam). Sedikit lebih banyak alkohol dimetabolisme per jam
ketika konsentrasi awal sangat tinggi, dan konsumsi alkohol berulang dapat
memfasilitasi metabolismenya, tetapi peningkatan ini tidak signifikan secara
klinis. Sebaliknya, laju oksidasi asetaldehida memang bergantung pada
konsentrasinya dalam jaringan. Fakta ini penting sehubungan dengan obat
disulfiram (Antabuse) yang bekerja dengan meningkatkan konsentrasi jaringan
yang diperlukan untuk metabolisme sejumlah asetaldehida per unit waktu. Pasien
yang mengonsumsi disulfiram dan alkohol akan mengakumulasi asetaldehida
dalam jumlah banyak, sehingga mengakibatkan mual, muntah, dan hipotensi,
kadang-kadang begitu berat hingga berakibat fatal. Obat-obatan tertentu lainnya
terutama sulfonilurea, metronidazol, dan furazolidone memiliki efek seperti
disulfiram tetapi kurang poten.

7
 Alkohol bekerja langsung pada membran saraf dengan cara yang mirip
dengan anestesi umum. Agen-agen ini, serta barbiturat dan benzodiazepin, larut
dalam lemak dan dianggap larut dalam membran sel (berhubungan langsung
dengan tingkat kelarutan lipidnya). Dengan konsumsi alkohol yang berkelanjutan,
membran saraf seolah-olah menjadi kaku dan menjadi resisten terhadap efek
fluidisasi alkohol (Chin dan Goldstein; Harris et al). Namun, perubahan sifat fisik
membran sel itu sendiri kecil kemungkinan cukup untuk mengubah fungsi sel.
Mungkin yang sama pentingnya adalah efek alkohol pada sistem reseptor
membran yang mengatur saluran ion, terutama saluran klorida dan kalsium. Salah
satu lokasi yang mungkin berhubungan dengan efek memabukkan akut pada
alkohol adalah reseptor untuk neurotransmitter inhibisi GABA dan kanal ion
klorida terkait. Antagonis benzodiazepin memblokir potensiasi oleh alkohol dari
fluks klorida yang diinduksi GABA. Seperti saluran GABA klorida, reseptor N-
metil-d-aspartat (NMDA), yang mentransduksi sinyal yang dibawa oleh glutamat
(pemancar rangsang utama di otak), sensitif terhadap konsentrasi alkohol yang
sangat rendah. Ada juga bukti bahwa alkohol secara selektif mempotensiasi arus
ion reseptor serotonin, dan aktivitas reseptor ini telah terlibat dalam perilaku dan
kecanduan alkohol dan pencarian obat.
Efek pemberian alkohol secara kronis adalah meningkatkan jumlah kanal
kalsium neuronal di membran sel. Selain itu, penghambat saluran kalsium yang
diberikan selama pemberian kronis dapat mencegah peningkatan kanal kalsium
neuronal dan perkembangan toleransi terhadap alkohol (Dolin dan Little).
Pentingnya temuan ini ditunjukkan oleh Little dkk yang menunjukkan bahwa
penghambat kanal kalsium yang diberikan kepada hewan yang mabuk kronis
setelah penarikan alkohol dapat mencegah kejang.
Mekanisme molekuler yang terlibat dalam intoksikasi dan toleransi
alkohol jelas lebih kompleks daripada yang ditunjukkan oleh pernyataan di atas
(lihat ulasan oleh Charness dan oleh Samson dan Harris). Sekarang ada banyak
literatur tentang hal ini, banyak yang kontradiktif, dan konsep terpadu tentang
peran neurotransmiter dan reseptor serta modulatornya dalam produksi intoksikasi
dan toleransi alkohol belum muncul. Peran yang dimainkan pembawa pesan
8
seluler internal telah menarik banyak perhatian di bidang kecanduan dan beberapa
sedang diselidiki.
Toleransi alkohol seperti yang dijelaskan sebelumnya hampir tidak
memiliki nilai pada pasien alkoholik kronis, karena tidak memperhitungkan
fenomena toleransi. Sudah menjadi rahasia umum bahwa orang yang terbiasa
dapat minum lebih banyak dan menunjukkan efek yang lebih sedikit daripada
yang jarang minum. Fenomena ini menjelaskan jumlah alkohol yang sangat besar
yang dapat dikonsumsi oleh peminum kronis tanpa menunjukkan tanda mabuk
yang signifikan. Pecandu alkohol yang sadar memiliki kadar alkohol dalam darah
400-500 mg/dL. Aspek toleransi ini harus dipertimbangkan dalam menilai
signifikansi estimasi tunggal konsentrasi alkohol dalam darah sebagai indeks
kapasitas fungsional. Mekanisme yang mendasari toleransi dan kecanduan baru
mulai dipahami. Ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa peningkatan laju
metabolisme alkohol dapat secara memadai menjelaskan tingkat toleransi yang
diamati pada pecandu alkohol. Peningkatan adaptasi saraf terhadap alkohol adalah
penjelasan yang lebih mungkin. Secara teoritis, faktor-faktor yang bekerja dalam
adaptasi ini adalah peningkatan resistensi membran saraf terhadap efek alkohol
dan peningkatan jumlah saluran kalsium saraf di membran sel.
Efek Klinis Alkohol pada Sistem Saraf
Alkohol berfungsi sebagai depresan sistem saraf pusat (SSP). Beberapa
efek awal alkohol, seperti cerewet, agresivitas, aktivitas berlebihan, dan
peningkatan eksitabilitas listrik korteks serebral semuanya menunjukkan stimulasi
serebral yang diduga disebabkan oleh penghambatan struktur subkortikal tertentu
(mungkin formasi retikular batang otak atas) yang biasanya memodulasi aktivitas
serebrokortikal. Hiperaktivitas refleks tendon dapat mewakili keluaran sementara
neuron motorik tulang belakang dari pusat penghambatan yang lebih tinggi.
Peningkatan kadar alkohol akan menyebabkan depresan melibatkan korteks serta
batang otak dan neuron tulang belakang lainnya. Semua fungsi motorik, baik
pemeliharaan sederhana dari postur berdiri, kontrol bicara dan gerakan mata, atau
keterampilan motorik yang sangat terorganisir dan kompleks dapat pengaruhi oleh

9
 alkohol. Gerakan yang terlibat dalam tindakan ini tidak hanya lebih lambat dari
biasanya tetapi juga lebih tidak akurat.
Alkohol juga merusak efisiensi fungsi mental dengan mengganggu
kecepatan persepsi dan kemampuan untuk bertahan dalam pemrosesan mental.
Proses pembelajaran menjadi lambat dan dianggap kurang efektif. Kemudahan
dalam membentuk asosiasi, baik kata-kata atau angka, dan kemampuan untuk
fokus, mempertahankan perhatian, dan berkonsentrasi berkurang. Akhirnya,
alkohol merusak kemampuan penilaian dan diskriminasi dan, secara keseluruhan,
kemampuan untuk berpikir dan bernalar dengan jelas.
Sejumlah gangguan neurologis secara khas terkait dengan alkoholisme.
Faktor umum dari kondisi itu semua adalah penyalahgunaan alkohol, tetapi
mekanisme di mana alkohol menghasilkan efeknya sangat bervariasi dari satu
kelompok gangguan ke kelompok lain dan dalam banyak kasus, masalah esensial
adalah salah satu kekurangan gizi seperti yang dibahas. dalam bab sebelumnya.
Klasifikasi berikut ini sebagian besar didasarkan pada mekanisme yang diketahui.
I. Intoksikasi alkohol—mabuk, koma, kegembiraan paradoks (“intoksikasi
patologis”), “pingsan”
II. Sindrom abstinensi atau penarikan—tremulousness, halusinasi, kejang,
delirium tremens
III. Penyakit gizi pada sistem saraf yang menyertai alkoholisme (lihat Bab 40)
A. Sindrom Wernicke-Korsakoff
B. Polineuropati
C. Neuropati optik (“ambliopia tembakau-alkohol”)
D. Pelagra
IV. Penyakit dengan patogenesis yang tidak pasti terkait dengan alkoholisme
A. Degenerasi serebelar
B. Penyakit Marchiafava-Bignami
C. Mielinolisis pontin sentral
D. Miopati dan kardiomiopati “Alkohol”
E. Demensia alkoholik
F. Atrofi serebral
10
 V. Sindrom alkohol janin
VI. Gangguan neurologis akibat sirosis dan pirau portal-sistemik (lihat Bab 39)
A. Hepar stupor dan koma
B. Degenerasi hepatoserebral kronis
VII. Lesi otak traumatis yang didapat selama intoksikasi—hematoma subdural,
kontusio serebral.
Intoksikasi Alkohol dan Gangguan Terkait
Manifestasi dari intoksikasi alkohol sangat umum sehingga memerlukan
sedikit penjelasan. Mereka terdiri dari berbagai tingkat kegembiraan, kehilangan
pengendalian diri, perilaku tidak teratur, bicara tidak jelas dan inkoordinasi
gerakan serta gaya berjalan, lekas marah, kantuk, dan, dalam kasus lanjut, kantuk,
pingsan, dan koma. Ada beberapa jenis intoksikasi alkohol yang rumit, yang akan
dibahas di bawah ini.
Gejala intoksikasi alkohol adalah dampak dari kerja depresan alkohol pada
neuron otak dan tulang belakang. Dalam hal ini, alkohol bekerja pada sel-sel saraf
dengan cara yang mirip dengan anestesi umum dan dapat menyebabkan koma.
Namun, tidak seperti anestesi, batas antara dosis alkohol yang menghasilkan
anestesi bedah dan yang secara berbahaya sampai menekan pernapasan termasuk
sempit. Fakta menunjukkan pentingnya diagnosis dan pengobatan koma
alkoholik. Kita juga harus waspada terhadap kemungkinan bahwa obat penenang-
hipnotik lain mungkin telah mempotensiasi efek depresan alkohol. Situasi
berbahaya lainnya adalah cedera otak traumatis yang diperumit oleh intoksikasi,
suatu keadaan yang rentan terhadap salah tafsir karena ketidakpastian penyebab
utama pingsan atau koma.
Intoksikasi patologis
Alkohol memiliki efek rangsang eksklusif daripada efek sedatif. Reaksi ini
telah disebut sebagai patologis, atau komplikasi, intoksikasi dan sebagai keadaan
paranoid alkoholik akut. Intoksikasi atipikal atau intoksikasi alkohol idiosinkratik
merupakan sebutan yang lebih tepat karena semua bentuk intoksikasi adalah
kejadian yang patologis, namun istilah intoksikasi patologis masih digunakan.
Batas-batas sindrom ini tidak pernah digambarkan dengan jelas. Di masa lalu,
11
varian bentuk delirium tremens dan fenomena epilepsi, serta perilaku psikopat dan
kriminal, dimasukkan tanpa pandang bulu. Sekarang istilah ini umumnya
digunakan untuk menunjukkan ledakan kemarahan membabi buta dengan perilaku
menyerang dan merusak. Seringkali pasien ditundukkan hanya dengan kesulitan.
Serangan berakhir dengan tidur nyenyak yang terjadi secara spontan atau sebagai
respons terhadap sedasi parenteral; saat bangun, pasien tidak memiliki ingatan
tentang episode tersebut. Derajat yang lebih rendah juga diketahui dimana pasien
berulang kali melakukan hal tidak terpuji setelah beberapa kali minum. Reaksi ini
mungkin mengikuti konsumsi sejumlah kecil alkohol, tetapi pada beberapa pasien
kami telah mengamati jumlahnya seringkali substansial. Tidak seperti bentuk
biasa dari intoksikasi dan putus alkohol, bentuk atipikal belum diproduksi pada
subjek eksperimental, dan diagnosisnya tergantung pada kriteria arbitrer yang
disebutkan di atas.
Intoksikasi patologis telah dianggap berasal dari banyak faktor, tetapi tidak
ada data yang berarti untuk mendukung salah satu dari mereka. Namun, analogi
dapat ditarik antara intoksikasi patologis dan reaksi paradoks yang kadang-kadang
mengikuti pemberian barbiturat atau obat penenang lainnya. Beberapa pasien
yang kami lihat, kebanyakan pria muda usia kuliah atau sedikit lebih tua, telah
jinak dan tampaknya menyesuaikan diri dengan baik ketika tidak minum.
Biasanya, mereka menghindari alkohol setelah episode pertama semacam ini,
tetapi ada pengecualian.
Gangguan utama yang harus dibedakan dari intoksikasi patologis adalah
kejang lobus temporal yang kadang-kadang berbentuk ledakan kemarahan,
kekerasan dan episode eksplosif yang menjadi ciri perilaku sosiopat tertentu.
Diagnosis dalam kasus ini mungkin sulit dan tergantung pada memunculkan
manifestasi lain dari epilepsi lobus temporal atau sosiopati. Intoksikasi patologis
mungkin memerlukan diazepam (5-10 mg) atau haloperidol (2-5 mg), diulang
sekali setelah 30 sampai 40 menit jika perlu.
Alkoholik “Blackout”
Istilah ini mengacu pada peristiwa dimana pasien tidak memiliki ingatan
meskipun dalam kondisi sadar dalam selang waktu selama periode keracunan
12
berat. Namun, penilaian sistematis fungsi mental selama periode amnesia
biasanya tidak dilakukan. Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa kondisi
tersebut adalah gangguan memori jangka pendek (retentif) daripada memori
langsung atau jangka panjang. Manifestasi ini dan amnesia berikutnya untuk
episode tersebut secara samar-samar mengingatkan pada gangguan yang dikenal
sebagai amnesia global transien (lihat Bab 20), tetapi tanpa pertanyaan berulang
yang tak henti-hentinya dan kompetensi dalam aktivitas mental nonmemori yang
menjadi ciri yang terakhir.
Kondisi ini dapat terjadi kapan saja selama alkoholisme, bahkan selama
pengalaman minum pertama, dan itu pasti terjadi pada orang yang tidak pernah
menjadi alkoholik. Fakta yang menonjol adalah bahwa ada tingkat keracunan
yang mengganggu pencatatan peristiwa dan pembentukan ingatan selama periode
keracunan dan bahwa jumlah alkohol yang dikonsumsi dalam peminum alkohol
sedang hanya akan jarang menghasilkan efek ini.
Pengobatan Intoksikasi Alkohol Berat
Koma yang disebabkan oleh keracunan alkohol merupakan keadaan
darurat medis. Tujuan pengobatan adalah mencegah aspirasi dan depresi
pernafasan. Menurunkan kadar alkohol dalam darah secepat mungkin dulu
dilakukan dengan pemberian fruktosa atau insulin, tetapi manfaatnya sekarang
diketahui nilainya kecil. Obat-obat analeptik seperti amfetamin dan berbagai
campuran kafein dan picrotoxin bersifat antagonis terhadap alkohol, tetapi hanya
sekadar sebagai eksitasi sistem saraf secara keseluruhan, tetapi obat-obat tersebut
tidak mempercepat oksidasi alkohol dan tidak bermanfaat secara klinis.
Penggunaan hemodialisis harus dipertimbangkan pada pasien koma dengan
konsentrasi alkohol dalam darah yang sangat tinggi (>500 mg/dL), terutama jika
disertai dengan asidosis, dan pada mereka yang secara bersamaan menelan
metanol atau etilen glikol atau obat dialisis lainnya.
Metil, Amil, dan Isopropil Alkohol dan Etilen Glikol
Keracunan alkohol selain etil alkohol merupakan kejadian langka, tetapi
sangat membahayakan. Amil alkohol (minyak fusel) dan isopropil alkohol
digunakan sebagai pelarut industri dan dalam pembuatan pernis, lak, dan obat-
13
obatan; selain itu, isopropil alkohol sudah tersedia sebagai alkohol gosok.
Keracunan dapat mengikuti konsumsi alkohol atau menghirup uapnya. Efek
keduanya sangat mirip dengan etil alkohol, tetapi lebih beracun. Mereka juga
memiliki kesamaan generasi asidosis, biasanya dengan celah anion, dan jika
sampel serum diperoleh segera setelah konsumsi, celah osmolar yang mewakili
molekul alkohol yang bersirkulasi terlihat.
Metil alkohol (metanol, alkohol kayu) adalah komponen antibeku dan
banyak bahan mudah terbakar dan digunakan dalam pembuatan formaldehida,
sebagai pelarut industri, dan sebagai pemalsuan minuman beralkohol, yang
terakhir menjadi sumber keracunan metil alkohol yang paling umum. Oksidasi
metil alkohol menjadi formaldehida dan asam format berlangsung relatif lambat;
dengan demikian, tanda-tanda keracunan tidak muncul selama beberapa jam atau
mungkin tertunda selama satu hari atau lebih lama. Banyak dari efek toksik yang
mirip dengan etil alkohol, tetapi keracunan metil alkohol yang parah dapat
menghasilkan derajat asidosis yang serius (dengan anion gap). Namun, ciri khas
dari intoksikasi ini adalah kerusakan sel ganglion retina yang menyebabkan
skotoma dan berbagai tingkat kebutaan, dilatasi pupil yang tidak reaktif, dan
edema retina serta degenerasi bilateral putamen yang mudah terlihat pada
pemindaian otak. Orang yang selamat dapat dibiarkan buta atau mengalami
nekrosis putamenal dan distonia atau parkinsonisme. Aspek pengobatan yang
paling penting adalah pemberian natrium bikarbonat dalam jumlah besar secara
intravena untuk memulihkan asidosis. Hemodialisis dan 4-metilpirazol mungkin
berguna sebagai tambahan karena laju oksidasi metanol yang lambat.
Etilen glikol, alkohol alifatik, adalah pelarut industri yang umum
digunakan dan konstituen utama antibeku. Dalam bentuk terakhir, kadang-kadang
dikonsumsi oleh pecandu alkohol (5.000 kasus keracunan setiap tahun di Amerika
Serikat) dan dalam upaya bunuh diri dengan hasil bencana. Pada awalnya pasien
hanya tampak mabuk, diikuti hiperventilasi dan asidosis metabolik yang berat
setelah periode 4 sampai 12 jam. Kemudian pasien dapat mengalami
kebingungan, kejang, koma, dan gagal ginjal dan kematian secara berurutan.
Limfositosis cairan serebrospinal merupakan gambaran umum dari kondisi
14
tersebut. Asidosis metabolik adalah hasil konversi etilen glikol oleh ADH menjadi
asam glikolat, sehingga menghasilkan celah anion yang mencerminkan adanya zat
tambahan ini dalam darah (anion gap telah didefinisikan dengan cara yang
berbeda, tetapi yang paling mudah adalah perbedaan antara ion positif Na+ dan
jumlah ion negatif, Cl− ditambah HCO3 [CO2 vena digunakan untuk yang
terakhir]; nilai >12 dianggap sebagai gap). Penyebab toksisitas ginjal kurang jelas
mungkin akibat pembentukan oksalat dari glikolat dan pengendapan kristal
oksalat di tubulus ginjal. (Salah satu pasien kami baru-baru ini memiliki kristal
hippurat dalam urin yang biasanya lebih khas dari konsumsi toluena.) Kristal ini
muncul dalam urin dan kadang-kadang dalam cairan serebrospinal dan membantu
dalam diagnosis.
Pengobatan Intoksikasi Alkohol Nonethanol
Pengobatan keracunan etilen glikol terdiri dari hemodialisis, infus
intravena natrium bikarbonat dan etanol. Etanol terakhir berfungsi sebagai
substrat kompetitif untuk ADH. Namun, penggunaan etanol dalam regimen ini
bermasalah. Baud dkk menganjurkan penggunaan 4-metilpirazol intravena
(fomepizole) yang merupakan penghambat ADH. Obat tersebut jauh lebih efektif
daripada alkohol. Mereka merekomendasikan bentuk pengobatan ini untuk
keracunan metanol juga. Informasi dari American Academy of Toxicology dikutip
dalam ulasan penggunaan fomepizole oleh Brent yang direkomendasikan kepada
pembaca yang tertarik. Umumnya, obat dapat diberikan apabila kadar metanol
atau etilena glikol dalam plasma >20 mg/dL, atau >10 mg/dL bila dikombinasikan
dengan celah osmolal >10. Oksaluria dan asidosis merupakan faktor tambahan
yang dapat memicu pengobatan pada kasus etilen glikol. Dialisis tetap menjadi
terapi penting jika kerusakan otak dan ginjal tidak terlalu berat.
Beberapa pasien yang pulih dari efek ginjal dan metabolik akut mengalami
defek saraf kranial multipel, terutama saraf ketujuh dan kedelapan. Kelainan
terakhir berkembang 6 sampai 18 hari setelah konsumsi etilen glikol dan telah
dikaitkan dengan deposisi kristal oksalat di sepanjang bagian cisternal dari saraf
yang terkena.

15
Sindrom Putus Alkohol, atau Penarikan
Ini adalah kompleks gejala yang terkenal dari tremor, halusinasi, kejang,
kebingungan, dan overaktivitas psikomotor serta otonom. Periode inebriasi kronis
yang berkelanjutan adalah faktor yang paling jelas dalam penyebab gejala-gejala
ini, tetapi semakin terlihat nyata setelah periode putus alkohol secara relatif atau
absolut. Hal ini menyebabkan kondisi ini disebut dengan sindrom putus, atau
penarikan. Gambar 41-1 mengilustrasikan konsep ini. Masing-masing manifestasi
utama dari sindrom penarikan dapat terjadi dalam bentuk yang lebih atau kurang
murni dan dijelaskan di bawah ini, tetapi biasanya mereka terjadi dalam
kombinasi. Gejala penarikan besar diamati terutama di pesta, atau peminum
berkala, meskipun peminum tetap tidak kebal jika karena alasan tertentu ia
berhenti minum, seperti selama masuk rumah sakit untuk operasi atau penyakit
medis. Sindrom penuh, digambarkan lebih lanjut, disebut delirium tremens.

Gambar 1. Hubungan gangguan neurologis akut dengan penghentian minum

Tremor
Tremor merupakan manifestasi tunggal yang paling umum dari sindrom
penarikan dan sering disebut sebagai "getar" atau "kegugupan," yang
dikombinasikan dengan iritabilitas umum dan gejala gastrointestinal, terutama
mual dan muntah. Gejala ini pertama kali muncul setelah beberapa hari minum,
biasanya di pagi hari setelah semalaman putus alkohol. Pasien "menenangkan
sarafnya" dengan beberapa minuman dan kemudian dapat minum untuk sisa hari
itu tanpa tekanan yang tidak semestinya. Gejala kembali muncul pada pagi hari
berturut-turut dengan tingkat keparahan yang meningkat. Gejala-gejala tersebut
16
kemudian bertambah berat, mencapai intensitas puncaknya 24 hingga 36 jam
setelah penghentian total minum. Tremor menyeluruh adalah fitur yang paling
jelas. Frekuensinya cepat (6-8 Hz), sedikit tidak teratur dan tingkat keparahannya
bervariasi, cenderung berkurang ketika pasien berada di lingkungan yang tenang
dan meningkat dengan aktivitas motorik atau stres emosional. Getarannya
mungkin sangat hebat sehingga pasien tidak dapat berdiri tanpa bantuan, berbicara
dengan jelas, atau makan tanpa bantuan. Kadang-kadang ada sedikit bukti objektif
tentang tremor, dan pasien hanya mengeluh "di dalam gemetar”.
Dalam beberapa hari, wajah memerah, anoreksia, takikardia, dan tremor
yang merupakan karakteristik dari sindrom penarikan ringan sebagian besar
mereda, tetapi kewaspadaan berlebihan, kecenderungan untuk mudah terkejut, dan
gerakan tersentak dapat bertahan selama seminggu atau lebih. Perasaan tidak
nyaman mungkin terjadi pada pasien selama 10 sampai 14 hari. Menurut Porjesz
dan Begleiter, kelainan elektrofisiologis tertentu (mengurangi amplitudo potensi
membangkitkan sensorik dan latensi berkepanjangan dan kecepatan konduksi
potensi batang otak pendengaran) tetap berubah panjangnya setelah kelainan
klinis berkurang.
Halusinasi
Gejala gangguan persepsi terjadi pada seperempat pasien tremor yang
dirawat di RS. Pasien dapat mengeluhkan “mimpi buruk” episode mimpi buruk
yang berhubungan dengan gangguan tidur yang sulit dipisahkan dari pengalaman
nyata. Suara dan bayangan mungkin disalahartikan, atau objek yang sudah dikenal
mungkin terdistorsi dan mengambil bentuk yang tidak nyata (ilusi). Mereka juga
dapat mengalami halusinasi yang lebih jelas, misalnya halusinasi yang murni tipe
visual, campuran visual dan auditori, taktil, atau penciuman, dalam urutan
frekuensi ini. Ada sedikit bukti untuk mendukung kepercayaan populer bahwa
halusinasi visual tertentu (serangga dan gajah merah muda) khusus untuk
alkoholisme. Sebenarnya, halusinasi terdiri dari berbagai pengalaman visual.
Mereka lebih sering melihat benda hidup daripada mati; orang atau hewan
mungkin tampak sendiri atau sebagai panorama, menyusut atau membesar, alami
dan menyenangkan, atau terdistorsi, mengerikan, dan menakutkan. Halusinosis
17
dapat menjadi fenomena tersendiri yang berlangsung selama beberapa jam, dan
kemudian dapat diikuti oleh tanda-tanda putus zat lainnya.
Halusinosis Auditori Akut dan Kronis
Tipe khusus psikosis alkoholik yang terdiri dari halusinasi pendengaran
yang kurang lebih murni telah dikenal selama bertahun-tahun. Kraepelin
menyebutnya sebagai "kegilaan halusinasi para pemabuk," atau "mania alkohol."
Sebuah laporan dari 75 kasus seperti itu dibuat oleh Victor and Hope. Manifestasi
utama dari penyakit ini adalah halusinasi pendengaran meskipun sensorium
dinyatakan jelas selama periode penarikan; yaitu, pasien tidak mengalami
disorientasi atau tidak sadar, dan mereka memiliki ingatan yang utuh. Halusinasi
dapat berupa suara yang tidak terstruktur seperti dengung, dering, tembakan, atau
klik (halusinasi dasar Bleuler), atau mungkin memiliki kualitas musik, seperti
senandung atau nyanyian bernada rendah. Halusinasi yang paling umum adalah
suara manusia. Ketika suara-suara itu dapat diidentifikasi, mereka sering dikaitkan
dengan keluarga, teman, atau tetangga pasien jarang kepada Tuhan, radio, atau
televisi. Suara-suara itu mungkin ditujukan langsung kepada pasien, tetapi lebih
sering mereka membicarakannya sebagai orang ketiga. Dalam sebagian besar
kasus, suara-suara tersebut bersifat memfitnah, mencela, atau mengancam dan
mengganggu pasien; proporsi yang signifikan, bagaimanapun, tidak
menyenangkan dan membuat pasien terganggu. Bagi pasien, suara-suara itu jelas
terdengar dan sangat nyata, dan mereka cenderung dieksteriorisasi; yaitu, mereka
datang dari balik radiator atau pintu, dari koridor, atau melalui dinding, jendela,
atau lantai. Manifestasi lain dari halusinasi pendengaran adalah respons pasien
kurang lebih dapat dipahami mengingat konten halusinasi. Pasien dapat
memanggil polisi untuk perlindungan atau mendirikan barikade melawan
ancaman; dia bahkan mungkin mencoba bunuh diri untuk menghindari suara-
suara itu. Halusinasi paling menonjol pada malam hari, dan durasinya sangat
bervariasi: mungkin sesaat, atau mungkin berulang selama berhari-hari dan, dalam
kasus luar biasa selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan.
Saat berhalusinasi, kebanyakan pasien tidak menyadari ketidaknyataan
dari halusinasi mereka. Dengan perbaikan, pasien mulai mempertanyakan
18
ketidakotentikan dan mungkin enggan untuk membicarakannya dan bahkan
mungkin mempertanyakan kewarasannya sendiri. Pemulihan penuh ditandai
dengan kesadaran bahwa suara-suara itu imajiner dan oleh kemampuan untuk
mengingat, kadang-kadang dengan kejelasan yang luar biasa, beberapa isi pikiran
abnormal dari episode psikotik.
Manifestasi unik dari psikosis alkoholik ini adalah evolusinya yang pada
sebagian kecil pasien memasuki keadaan halusinasi pendengaran kronis.
Gangguan kronis dimulai seperti yang akut, tetapi setelah waktu yang singkat,
mungkin satu atau dua minggu, gejalanya mulai berubah. Pasien menjadi pendiam
dan pasrah, meskipun halusinasi tetap mengancam dan menghina. Ide referensi
dan pengaruh dan delusi paranoid yang tidak tersistematisasi dengan baik menjadi
menonjol. Pada tahap ini penyakitnya mungkin disalahartikan sebagai skizofrenia
paranoid seperti yang diidentifikasi oleh Bleuler. Namun, ada perbedaan penting
antara kedua gangguan: penyakit alkoholik berkembang dalam hubungan yang
erat dengan kebiasaan dan riwayat masa lalu peminum. Mereka jarang
mengungkapkan ciri-ciri kepribadian skizoid. Selain itu, pasien alkoholik dengan
halusinasi tidak dibedakan oleh tingginya insiden skizofrenia dalam keluarga
mereka. Ada beberapa bukti bahwa serangan berulang dari halusinasi
pendengaran akut membuat pasien lebih rentan terhadap keadaan kronis.
Withdrawl Seizure ("Rum Fits")
Kejang sering terjadi pada pasien dengan penarikan alkohol. Lebih dari 90
persen withdrawl seizure terjadi selama periode 7-48 jam setelah penghentian
minum dengan insiden puncak antara 13 dan 24 jam. Selama periode aktivitas
kejang, EEG biasanya abnormal, tetapi kembali normal dalam beberapa hari,
meskipun pasien dapat terus mengembangkan delirium tremens. Selama periode
aktivitas kejang dan beberapa hari setelahnya, pasien sangat sensitif terhadap
stimulasi stroboskopik; hampir separuh pasien merespon dengan mioklonus
umum atau convulsive seizure (respon fotoparoksismal).
Kejang yang terjadi pada periode putus alkohol memiliki sejumlah ciri
khas lainnya. Mungkin hanya ada satu kejang, tetapi dalam sebagian besar kasus
dapat terjadi 2 sampai 6 kali dalam sehari, kadang-kadang bahkan lebih; hanya 2
19
persen pasien yang diteliti oleh Victor (1968) mengalami status epileptikus.
Kejang bersifat umum dan spastik. Kejang fokal harus selalu menunjukkan
adanya lesi otak fokal (paling sering traumatis) selain efek alkohol. Dua puluh
delapan persen pasien Victor dengan withdrawl seizure umumnya mengalami
delirium tremens. Keadaan bingung pasca iktal dapat berbaur tanpa terasa dengan
timbulnya delirium, atau keadaan pasca iktal mungkin telah hilang selama
beberapa jam atau bahkan sehari atau lebih sebelum delirium terjadi. Kejang jenis
ini biasanya terjadi pada pasien yang riwayat minumnya telah bertahun-tahun dan
harus dibedakan dari bentuk kejang lain yang memiliki onset pada kehidupan
dewasa. Istilah kecocokan rum, atau kecocokan wiski nama yang kadang-kadang
digunakan oleh pecandu alkohol dikhususkan untuk kejang dengan ciri-ciri yang
dijelaskan di sini. Ini berfungsi untuk membedakan mereka dari kejang yang
terjadi pada periode diantara minum, lama setelah penarikan telah dilakukan.
Penting untuk dicatat bahwa bentuk epilepsi idiopatik atau pasca trauma
yang umum juga dipengaruhi oleh alkohol. Pada jenis epilepsi ini, kejang dapat
dipicu hanya dengan minum dalam waktu singkat (misalnya, akhir pekan, atau
bahkan satu malam minum minuman keras). Kejang terjadi bukan saat pasien
mabuk, tetapi biasanya pagi hari setelahnya dalam periode "sadar". Kecuali untuk
disritmia sementara pada periode penarikan. Kelainan EEG pada pasien yang
mengalami rum fit tidak lebih besar dari pada orang normal, sangat kontras
dengan EEG pasien nonalkohol dengan kejang berulang.
Pengobatan dan Pencegahan Withdrawl Seizure
Sebagian besar pasien tidak memerlukan obat antiepilepsi karena seluruh
episode aktivitas kejang baik kejang tunggal atau kejang singkat mungkin telah
berakhir sebelum pasien dibawa ke pelayanan medis. Namun, pemberian
diazepam atau natrium fenobarbital parenteral pada awal periode putus obat dapat
mencegah kondisi tersebut. Pendekatan ini telah didukung oleh pengamatan
D'Onofrio dkk bahwa lorazepam intravena (2 mg dalam 2 mL normal saline)
efektif dalam mencegah kejang berulang setelah kejang pertama pada periode
penghentian yang sama. Hanya 3 dari 100 pasien yang diobati mengalami kejang
kedua dalam 48 jam, dibandingkan dengan 21 dari 86 pasien yang tidak diobati.
20
Pemberian antikonvulsan jangka panjang tidak diperlukan karena jika pasien
tersebut tidak minum, mereka akan bebas dari kejang, jika mereka masih minum,
mereka tidak akan minum obat. Selain itu, tidak pasti bahwa pemberian
antikonvulsan yang berkelanjutan dapat mencegah kejang pada yang putus
alkohol. Kasus status epileptikus yang jarang terjadi harus dikelola seperti status
jenis lainnya (lihat Bab 15). Pada pecandu alkohol dengan riwayat epilepsi
idiopatik atau pasca trauma, tujuan pengobatan harus putus alkohol, karena
kecenderungan minum dalam waktu singkat akan memicu kejang. Pasien tersebut
perlu dipertahankan pada obat antikonvulsan.
Delirium Tremens dan Gangguan Terkait
Kondisi ini merupakan gangguan yang paling dramatis dan serius dari
semua penyakit alkoholik akut yang ditandai dengan kebingungan yang
mendalam, delusi, halusinasi yang jelas, tremor, agitasi, dan sulit tidur, serta
dengan tanda-tanda peningkatan aktivitas sistem saraf otonom-yaitu, pupil
melebar, demam, takikardia, dan keringat banyak.
Delirium tremens berkembang pada salah satu dari beberapa kondisi
pasien. Pasien peminum yang berlebihan dan terus-menerus selama bertahun-
tahun, mungkin telah dirawat di rumah sakit karena penyakit, kecelakaan, atau
operasi yang tidak terkait dan, setelah 2 sampai 4 hari menjadi mengigau atau
setelah pesta minuman keras yang berkepanjangan, pasien mungkin mengalami
beberapa hari tremor dan halusinasi atau satu atau lebih kejang dan bahkan
mungkin pulih dari gejala-gejala ini ketika delirium tremens berkembang,
biasanya secara tiba-tiba.
Foy dan Kay melaporkan insiden 0,65 persen dari semua pasien yang
dirawat karena alasan lain di rumah sakit umum yang besar. Di antara 200
pecandu alkohol berturut-turut yang dirawat di rumah sakit kota, Ferguson dkk
melaporkan bahwa 24 persen mengalami delirium tremens; dari jumlah tersebut
terdapat 8 persen yang meninggal. Angka tersebut jauh lebih tinggi daripada yang
tercatat di rumah sakit kami (lihat di bawah). Kejadian delirium tremens yang
dilaporkan akan sangat bervariasi, tergantung pada populasi yang dilayani oleh
rumah sakit tertentu.
21
 Pada sebagian besar kasus, delirium tremens bersifat tenang dan tidak
bertahan lama, berakhir tiba-tiba saat dimulai. Seseorang akan melakukan
aktivitas tanpa henti dan terjaga selama beberapa hari, pasien jatuh ke dalam tidur
nyenyak dan kemudian terbangun penuh, tenang, dan kelelahan dengan hampir
tidak ada memori selama periode mengigau. Kasus yang lebih jarang terjadi
adalah keadaan mengigau mereda secara bertahap dengan episode kekambuhan
intermiten. Satu episode delirium tremens terjadi selama <72 jam pada lebih dari
80 persen kasus. Lebih jarang lagi, mungkin ada satu atau lebih kekambuhan,
beberapa episode delirium dengan berbagai tingkat keparahan yang dipisahkan
oleh interval kejernihan relatif seluruh proses berlangsung selama beberapa hari
atau kadang-kadang selama 4 sampai 5 minggu.
Di masa lalu, sekitar 15 persen kasus delirium tremens berakhir dengan
fatal, tetapi angkanya sekarang mendekati 5 persen. Banyak kasus fatal dengan
penyakit menular yang terkait atau cedera, tetapi pada kasus lain tidak ada
penyakit komplikasi yang terlihat. Banyak pasien meninggal dalam keadaan
hipertermia; di beberapa, kematian datang begitu tiba-tiba sehingga sifat dari
peristiwa terminal tidak dapat ditentukan. Laporan dari serangkaian kasus dengan
tingkat kematian yang dapat diabaikan pada delirium tremens biasanya dapat
ditelusuri ke kegagalan untuk membedakan antara delirium tremens dan bentuk
minor dari sindrom penarikan yang jauh lebih umum dan praktis tidak pernah
fatal.
Kami mencatat di sini pengalaman kami dengan delirium setelah
penghentian barbiturat yang hampir identik dengan DTs, termasuk penghentian
gejala secara tiba-tiba, seperti yang dibahas di bagian "Putus Barbiturat, atau
Sindrom Penarikan" lebih lanjut.
Ada juga keadaan putus alkohol, terkait erat dengan delirium tremens dan
hampir sama seringnya, di mana salah satu aspek kompleks delirium tremens
menjadi menonjol, dengan pengecualian virtual dari gejala lainnya. Pasien
mungkin hanya menunjukkan keadaan kebingungan sementara dengan tenang,
agitasi, atau perilaku aneh yang berlangsung beberapa hari atau minggu. Beberapa
pasien juga dapat mengalami halusinasi-delusi dan perilaku abnormal yang
22
konsisten dengan keyakinan pasien yang salah. Tidak seperti delirium tremens
yang khas, keadaan atipikal biasanya muncul sebagai satu episode terbatas tanpa
kekambuhan, jarang didahului oleh kejang, dan tidak berakhir fatal.
Pemeriksaan patologis sangat jarang ditemukan pada pasien dengan
delirium tremens. Edema serebral tidak ada dalam bahan patologis penulis kecuali
jika syok atau hipoksia telah terjadi secara terminal. Tidak ada perubahan
mikroskopis yang signifikan di otak, seperti pada penyakit yang pada dasarnya
reversibel. Temuan EEG telah dibahas sesuai dengan withdrawl seizure.
Patogenesis Gangguan Tremulous-Hallucinatory-Delirious
Sebelum tahun 1950, sudah menjadi kepercayaan umum bahwa gejala-
gejala ini mewakili bentuk paling parah dari keracunan alkohol. Gejala-gejala
toksisitas terdiri dari bicara cadel, perilaku tanpa hambatan, gaya berjalan
terhuyung-huyung, stupor, dan koma yang dengan sendirinya berbeda dan, dalam
arti tertentu, kebalikan dari kompleks gejala tremor, fit, dan delirium. Gejala
penarikan muncul tergantung pada penurunan cepat kadar alkohol dalam darah
dari tingkat yang sebelumnya lebih tinggi dan tidak harus pada hilangnya alkohol
sepenuhnya dari darah.
Mekanisme penarikan alkohol menghasilkan gejala yang tidak sepenuhnya
dipahami. Dalam semua kasus kecuali yang paling ringan, fase awal penghentian
alkohol diikuti oleh penurunan konsentrasi magnesium serum dan peningkatan pH
arteri akibat alkalosis respiratorik. Efek gabungan dari kedua faktor ini yang
mungkin dikaitkan dengan hipereksitabilitas sistem saraf yang sebagian
bertanggung jawab terhadap kejang dan gejala lain yang menjadi ciri fase awal
penarikan. Namun, faktor-faktor ini saja tidak menjelaskan. Mekanisme
molekuler yang dianggap bekerja dalam asal-usul toleransi alkohol dan penarikan
telah disebutkan sebelumnya. Sistem GABA-ergic paling kuat terlibat, sebagian
karena reseptor untuk transmitter penghambat ini diregulasi oleh penggunaan
alkohol kronis, tetapi situasinya tidak sesederhana itu, sejauh sistem
glutaminergik eksitatori juga dihambat oleh alkohol.
Temuan laboratorium menunjukkan penurunan glukosa darah pada saat
mereka putus alkohol. Ketoasidosis dengan glukosa darah normal adalah temuan
23
lain yang jarang. Gangguan elektrolit memiliki frekuensi dan signifikansi yang
bervariasi. Kadar natrium serum jarang berubah dan lebih sering meningkat
daripada menurun. Hal yang sama berlaku untuk klorida dan fosfat. Kalsium dan
kalium serum menurun pada sekitar seperempat pasien. Kebanyakan pasien
menunjukkan beberapa derajat hipomagnesemia, PCO2 rendah, dan pH arteri
tinggi. Kelainan CSS terjadi tak terduga (biasanya normal), seperti halnya
perubahan pada pemeriksaan pencitraan otak; mereka mungkin menunjukkan
adanya beberapa komplikasi medis atau bedah. Pembesaran ventrikel ketiga dan
lateral adalah temuan umum. MRI normal kecuali ada penyakit Wernicke yang
baru terjadi, di mana lesi di daerah periaqueductal dan hipotalamus mungkin
terlihat, seperti yang dijelaskan dalam bab sebelumnya.
Pengobatan Delirium Tremens dan Gejala Penarikan Minor (Lihat Bab 19)
Pengobatan delirium tremens dimulai dengan mencari cedera terkait
(terutama cedera kepala dengan laserasi serebral atau hematoma subdural), infeksi
(pneumonia atau meningitis), pankreatitis, dan penyakit hati. Frekuensi dan
keseriusan komplikasi ini membuat foto thoraks dan pencitraan kepala harus
dilakukan dalam banyak kasus, dan pungsi lumbal harus dilakukan jika ada
kecurigaan meningitis. Pasien dengan delirium tremens yang berat harus
menjalani pengukuran suhu, denyut nadi, dan tekanan darah dengan interval yang
sering untuk mengantisipasi kolapsnya sirkulasi perifer dan hipertermia yang
merupakan efek cedera, infeksi, dan merupakan penyebab kematian terbanyak
pada penyakit ini. Pasien hipotensi diberikan cairan intravena dan obat-obatan
vasopresor jika diperlukan. Tatalaksana hipertermia dengan penggunaan kasur
pendingin atau pendingin evaporatif selain pengobatan khusus untuk setiap infeksi
yang mungkin ada.
Elemen penting tambahan dalam pengobatan adalah koreksi
ketidakseimbangan cairan dan elektrolit, terutama hipokalemia dan
hipomagnesemia. Derajat agitasi dan keringat yang berlebihan mungkin
memerlukan pemberian hingga 5 L cairan setiap hari, di mana setidaknya 1.500
hingga 2.000 mL harus berupa cairan salin normal. Pemberian koreksi natrium
serum yang rendah, harus berhati-hati agar tidak terjadi mielinolisis pontin sentral
24
(lihat Bab 39). Dalam kasus hipoglikemia yang jarang terjadi, pemberian glukosa
merupakan hal yang emergency. Pasien yang datang dengan ketoasidosis
alkoholik berat dan konsentrasi glukosa darah normal atau hanya sedikit
meningkat biasanya segera pulih, tanpa penggunaan insulin.
Hal ini harus ditekankan, seperti dalam Bab. 40 yang menunjukkan bahaya
penggunaan larutan glukosa pada pasien alkoholik. Pemberian glukosa intravena
berfungsi untuk mengkonsumsi cadangan tiamin yang tersedia dan memicu
penyakit Wernicke. Biasanya, pasien ini telah menjalani diet tinggi karbohidrat
(selain alkohol yang dimetabolisme seluruhnya sebagai karbohidrat) dan rendah
tiamin, serta simpanan vitamin B dalam tubuh mereka yang mungkin semakin
berkurang akibat gastroenteritis dan diare. Hal ini menyebabkan praktik yang baik
untuk menambahkan vitamin B, khususnya tiamin (yang juga dapat ditambahkan
dengan injeksi intramuskular), dalam semua kasus yang memerlukan glukosa
yang diberikan secara parenteral meskipun gangguan alkohol yang sedang
dirawat, misalnya, delirium tremens, tidak terutama disebabkan oleh kekurangan
vitamin.
Sehubungan dengan penggunaan obat untuk mengobati sindrom putus
obat, penting untuk membedakan antara gejala ringan, yang pada dasarnya jinak
dan responsif terhadap hampir semua obat penenang, dan delirium tremens yang
berat. Tidak ada cara pasti untuk memprediksi apakah pasien dengan tanda-tanda
awal penarikan akan berkembang menjadi delirium tremens. Tujuan terapi dalam
keadaan terakhir adalah untuk mengumpulkan overaktivitas psikomotor dan
otonom, mencegah kelelahan, dan memfasilitasi pemberian cairan parenteral serta
asuhan keperawatan. Dokter tidak boleh mencoba untuk menekan gejala agitasi
"dengan segala cara," karena hal tersebut memerlukan sejumlah obat yang dapat
menyebabkan depresi pernafasan.
Berbagai macam obat yang efektif dalam mengendalikan gejala penarikan.
Contoh yang lebih populer adalah chlordiazepoxide (Librium), diazepam
(Valium), dan obat-obatan tambahan, clonidine dan beta-adrenergik blocker, serta
sejumlah obat antikonvulsan lama dan baru seperti gabapentin, yang dapat
mengurangi kebutuhan obat penenang. Ada sedikit data yang menunjukkan bahwa
25
salah satu dari mereka dapat mencegah, memperpendek atau memperbaiki
prognosis halusinasi maupun delirium tremens. Ringkasan kontemporer dari
manajemen pengobatan penarikan telah diberikan oleh Kosten dan O'Connor.
Secara umum, obat fenotiazin harus dihindari karena dapat mengurangi ambang
kejang. Penggunaan diazepin mungkin sama efektifnya dengan lorazepam dalam
profilaksis kejang.
Apabila dibutuhkan pengobatan parenteral, diazepam 10 mg atau
klordiazepoksida dapat diberikan secara intravena dan diulang sekali atau dua kali
dengan interval 20 hingga 30 menit sampai pasien tenang tetapi terjaga. Penulis
juga mendukung pemberian midazolam dalam keadaan yang dikontrol ketat
ketika pasien mengalami hiperaktif dan halusinasi yang ekstrim. Agen
penghambat beta-adrenergik, seperti propranolol, labetalol, dan atenolol, sangat
membantu dalam mengurangi denyut jantung, tekanan darah, dan tremor sampai
batas tertentu. Lofexidine, agonis alfa2 yang menghambat aliran keluar otonom
secara terpusat, dan clonidine mungkin sama efektifnya dalam mengurangi
keparahan gejala putus obat, tetapi uji klinis telah memberikan hasil yang
bertentangan untuk lofexidine dan mereka tidak direkomendasikan sebagai
pengobatan tunggal. Kortikosteroid tidak memiliki tempat dalam pengobatan
sindrom penarikan dan agen yang lebih kuat seperti propofol biasanya tidak
diperlukan.
Sindrom Wernicke-Korsakoff dan Penyakit Nutrisi Alkoholik (Lihat Bab 40)
Alkoholisme dapat menyebabkan perkembangan penyakit gizi pada sistem
saraf. Hanya sebagian kecil pecandu alkohol yang mengalami penyakit gizi, tetapi
jumlah keseluruhan penyakit ini cukup besar karena frekuensi alkoholisme.
Pentingnya penyakit akibat kekurangan alkohol berkaitan dengan fakta bahwa
penyakit tersebut dapat dicegah dan dapat menyebabkan kecacatan permanen.
Penyakit-penyakit ini, khususnya sindrom Wernicke-Korsakoff, dibahas dalam
Bab. 40. Berbeda dengan pendapat umum tentang pencegahan penyakit Wernicke,
kandungan vitamin B dalam bir Amerika dan minuman keras lainnya sangat
rendah sehingga memiliki nilai gizi yang kecil.

26
Patogenesis Tidak Pasti Gangguan Terkait Dengan Alkoholisme
Degenerasi serebelar alkoholik dan penyakit Marchiafava-Bignami
merupakan kondisi yang hampir pasti berasal dari nutrisi. Etiologi nutrisi-
metabolik sepertinya berperan, meskipun belum ditetapkan. Mielinolisis pons
sentral yang sering diamati pada pecandu alkohol dapat dianggap sebagai
gangguan metabolisme yang didapat, biasanya disebabkan oleh koreksi
hiponatremia yang terlalu cepat (lihat Bab 39). Gangguan pada otot rangka dan
jantung yang berhubungan dengan alkoholisme (miopati alkoholik akut dan
kardiomiopati) dijelaskan dalam Bab. 45, dengan miopati yang disebabkan oleh
obat-obatan dan racun. Masih ada beberapa gangguan yang berbeda yang telah
dikaitkan dengan alkoholisme tetapi hubungan sebab akibat penyalahgunaan
alkohol, kekurangan gizi, atau beberapa faktor lain yang relevan tidak jelas.
Demensia Alkoholik dan Atrofi Serebral
Istilah demensia alkoholik digunakan secara luas dan sering kali tanpa
pandang bulu untuk merujuk pada bentuk demensia yang disebabkan oleh efek
langsung alkohol kronis pada otak. Sindrom yang termasuk dalam judul demensia
alkoholik dan banyak sinonimnya yang muncul dalam literatur lama (perburukan
akibat alkohol, psikosis alkoholik kronis, sindrom otak kronis atau organik karena
alkohol) tidak pernah digambarkan secara memuaskan, baik secara klinis maupun
patologis. Comprehensive Textbook of Psychiatry telah didefinisikan kondisi
tersebut sebagai "disintegrasi bertahap struktur kepribadian, dengan labilitas
emosional, kehilangan kontrol, dan demensia". Contoh yang diklaim dari keadaan
ini menunjukkan kelompok gejala yang sangat beragam, termasuk kecemburuan
dan kecurigaan; penurunan nilai moral dan gangguan kepribadian dan perilaku
lainnya; kemunduran kinerja, perawatan pribadi, dan kebiasaan hidup; dan
disorientasi, gangguan penilaian, dan cacat fungsi intelektual, terutama memori.
Ada banyak upaya untuk mendefinisikan kembali demensia alkoholik.
Lishman menyatakan pandangan bahwa istilah psikosis Korsakoff harus dibatasi
pada pasien dengan gangguan memori yang murni dari onset akut dan bahwa
pasien dengan gejala penurunan kemampuan intelektual yang lebih global dan
dianggap sebagai alkoholik. Ini adalah kriteria diagnostik yang agak lemah.
27
Psikosis Korsakoff seperti yang ditunjukkan dalam Bab. 40 dapat memiliki onset
yang berat maupun perkembangan bertahap, serta pasien dengan gangguan ini
secara khas menunjukkan amnesia dan gangguan fungsi kognitif yang sedikit atau
tidak bergantung sama sekali pada memori. Lebih penting lagi, tidak ada pasien
yang ditunjuk oleh penulis ini sebagai menderita demensia alkoholik yang
dilakukan pemeriksaan neuropatologis, yang tanpanya penilaian klinis harus tetap
arbitrer dan tidak tepat.
Perubahan patologis yang mendasari demensia alkoholik primer bahkan
kurang tepat didefinisikan daripada sindrom klinis. Courville menggambarkan
serangkaian perubahan korteks serebral yang dikaitkan dengan efek toksik
alkohol. Beberapa dari mereka ternyata pada pemeriksaan detail menjadi sangat
tidak spesifik, mencerminkan tidak lebih dari efek penuaan atau artefak fiksasi
dan pewarnaan jaringan yang tidak signifikan. Harper dan Blumbergs serta
kemudian Harper dan Kril, melaporkan bahwa rata-rata berat otak berkurang pada
pecandu alkohol dan ruang periserebral mengalami peningkatan volume temuan
yang tidak lebih dari mengkonfirmasi penyusutan otak yang ditunjukkan oleh
studi pencitraan otak banyak pecandu alkohol dan sampai batas tertentu masih
reversibel dengan pantang berkelanjutan.
Sebagian besar kasus yang diotopsi dengan label demensia alkoholik
terbukti hanya memiliki lesi sindrom Wernicke-Korsakoff. Lesi traumatis dengan
berbagai tingkat keparahan biasanya dapat terjadi. Kasus lain menunjukkan lesi
penyakit Marchiafava-Bignami, ensefalopati hepatik, hematoma subdural, atau
hidrosefalus komunikan, penyakit Alzheimer, nekrosis iskemik, atau penyakit lain
yang tidak terkait dengan alkoholisme. Keadaan klinis dapat dijelaskan oleh satu
atau kombinasi dari proses penyakit ini dan tidak perlu menimbulkan efek toksik
hipotetis alkohol pada otak. Ini juga merupakan pengalaman Torvik dan rekan-
rekannya; dengan beberapa pengecualian, seperti penyakit Alzheimer yang
kebetulan, semua kasus mereka yang telah didiagnosis sebagai demensia
alkoholik ternyata, pada pemeriksaan neuropatologis, memiliki lesi kronis
penyakit Wernicke-Korsakoff.

28
 Kelemahan paling serius dalam konsep demensia alkoholik primer adalah
bahwa ia tidak memiliki patologi yang khas dan terdefinisi dengan baik. Sampai
saat dasar morfologis ditetapkan, statusnya harus tetap ambigu. Sebuah diskusi
yang lebih rinci tentang subjek ini dan apa yang disebut atrofi serebral alkoholik
dapat ditemukan dalam review oleh Victor (1994).
Atrofi otak alkoholik juga bukan merupakan entitas yang terdefinisi
dengan baik. Konsep awalnya adalah studi pneumoensefalografi. Pecandu alkohol
yang relatif muda, beberapa dengan dan tanpa gejala penyakit otak sering
ditemukan memiliki pembesaran ventrikel serebral dan sulkus yang melebar,
terutama pada lobus frontal. Temuan serupa telah dilaporkan dalam studi
pencitraan otak pecandu alkohol kronis. Korelasi klinis dari temuan radiologis ini
tidak jelas. Wilkinson menunjukkan bahwa ukuran radiologis "atrofi otak"
berkaitan dengan usia pecandu alkohol yang secara klinis normal; setelah faktor
usia dihilangkan, maka temuan pencitraan pada subjek ini tidak berbeda secara
signifikan dari pada kontrol nonalkohol. Studi Harper dan Blumbergs (1982) serta
Harper dan Kril (1985) mungkin kasus paparan alkohol kronis menginduksi atrofi
otak, tetapi ini memerlukan konfirmasi. Gagasan atrofi alkohol terbuka untuk
dikritik terutama dengan alasan bahwa ventrikel yang melebar sebenarnya
reversibel sampai batas tertentu ketika pantang dipertahankan.
Sindrom Alkohol Janin
Alkoholisme orang tua dapat berdampak buruk pada keturunannya.
Sullivan pada tahun 1899 melaporkan kematian anak-anak dari ibu yang mabuk
lebih dari dua kali lebih besar daripada anak-anak dari wanita yang tidak minum
alkohol. Kematian yang meningkat ini disebabkan pengaruh pasca kelahiran,
seperti gizi buruk dan lingkungan rumah yang kacau, daripada efek alkohol
intrauterin. Gagasan bahwa alkoholisme ibu dapat merusak janin umumnya
ditolak dan dimasukkan ke dalam kategori takhayul mengenai alkoholisme atau
klaim para ideolog konservatif.
Pada akhir 1960-an, efek penyalahgunaan alkohol pada janin ditemukan
kembali. Lemoine dkk di Prancis, dan kemudian Ulleland, Jones dan Smith di
Amerika Serikat menggambarkan pola kelainan yang khas pada bayi yang lahir
29
dari ibu yang sangat alkoholik. Mereka menyatakan bahwa bayi tersebut memiliki
ukuran tubuh yang kecil dibandingkan dengan berat badan, dan kebanyakan dari
mereka jatuh di bawah persentil ketiga untuk lingkar kepala. Mereka juga
dibedakan dengan adanya fisura palpebra dan lipatan epicanthal yang pendek;
hipoplasia rahang atas, mikrognatia, filtrum tidak jelas, dan bibir atas tipis; serta
lipatan palmar yang berorientasi longitudinal, deformitas fleksi jari, dan rentang
gerak sendi yang terbatas. Anomali minor (biasanya defek septum jantung
menutup secara spontan), anomali genitalia eksterna, celah bibir dan langit-langit
jauh lebih sering daripada populasi umum. Semua ciri ini memiliki kesamaan
dengan sindrom yang dijelaskan dalam proporsi bayi yang ibunya telah
menggunakan antikonvulsan selama kehamilan, "sindrom antikonvulsan
(antiepilepsi) janin" (lihat Bab 15). Bayi yang baru lahir mengisap dan tidur
kurang baik, serta banyak dari mereka mudah tersinggung, gelisah, hiperaktif, dan
gemetar; gejala terakhir ini mirip dengan penarikan alkohol kecuali bahwa mereka
bertahan.
Studi jangka panjang pertama pada anak-anak dengan sindrom alkohol
janin atau fetal alcoholism syndrome (FAS) dilaporkan oleh Jones dkk. Mereka
manunjukkan bahwa terdapat kematian neonatal sebesar 17 persen dari 23 bayi
yang lahir dari ibu alkoholik. Bayi yang selamat dari masa neonatus hampir
setengahnya gagal mencapai berat badan, panjang, dan lingkar kepala yang
normal atau tetap mengalami keterbelakangan mental pada tingkat yang berbeda-
beda, bahkan dalam kondisi lingkungan yang optimal. Beberapa kelompok anak-
anak yang terkena dampak berat sekarang telah diamati selama 20 tahun atau
lebih. Distractibility, kurangnya perhatian, hiperaktif, dan gangguan koordinasi
motorik halus merupakan manifestasi yang menonjol pada anak usia dini.
Sebagian besar anak-anak termasuk dalam kategori attention-deficit hyperactivity
disorder. Pertumbuhan lingkar kepala yang lambat merupakan temuan yang
konsisten sepanjang masa bayi dan kanak-kanak. Stigmata fisik dari sindrom ini
menjadi kurang khas setelah pubertas, tetapi hampir semua remaja mengalami
keterbelakangan mental dan kelainan perilaku pada tingkat tertentu.

30
 Perubahan patologis yang mendasari sindrom telah dipelajari dalam
sejumlah kecil kasus dan tidak ada perubahan seragam yang muncul. Pengamatan
Ikonomidu dan rekan kerja yang menunjukkan efek mendalam dari paparan
alkohol pada penghapusan jutaan neuron di otak tikus yang sedang berkembang
melalui mekanisme apoptosis. Kerentanan paling utama terjadi selama periode
sinaptogenesis yang berlangsung dari bulan keenam kehamilan dan seterusnya.
Bayi yang lahir dari ibu nonalkohol yang telah mengalami defisiensi zat gizi berat
selama kehamilan (selama Perang Dunia II) kecil dan sering prematur, tetapi bayi
ini tidak menunjukkan pola malformasi yang menjadi ciri FAS. Alkohol mudah
melewati plasenta pada manusia dan hewan serta terbukti memiliki efek
embriotoksik dan teratogenik. Bukti sampai saat ini mendukung efek toksik
alkohol, meskipun kemungkinan efek toksik asetaldehida dan merokok dan
kemungkinan peran penyebab defisiensi nutrisi belum sepenuhnya disingkirkan.
Kasus tegas FAS yang diamati sampai saat ini hanya terjadi pada bayi
yang lahir dari ibu yang sangat alkoholik (banyak dari mereka dengan delirium
tremens dan penyakit hati) yang terus minum banyak selama kehamilan. Penting
untuk menyatakan bahwa hubungan dengan tingkat asupan alkohol yang lebih
rendah jauh lebih tidak aman. Data yang diperoleh dari studi kolaboratif yang
disponsori oleh National Institutes of Health menunjukkan bahwa sekitar
sepertiga dari keturunan wanita peminum berat memiliki FAS. Abel dan Sokol
memperkirakan bahwa kejadian FAS di seluruh dunia adalah 1,9 per 1.000
kelahiran hidup dan telah menyatakannya sebagai penyebab utama
keterbelakangan mental yang diketahui di dunia barat. Tingkat alkoholisme ibu
yang diperlukan untuk menghasilkan sindrom dan tahap kritis dalam kehamilan
masih belum jelas. Berbagai efek teratogenik yang dijelaskan sebelumnya
diperkirakan terjadi pada periode embrionik, yaitu dalam 2 bulan pertama
kehidupan janin. Efek nonteratogenik lainnya terkait dengan periode selama
kehamilan ketika janin terpapar pada kadar alkohol yang sangat tinggi.
Pengobatan Ketergantungan Alkohol
Setelah pemulihan dari komplikasi medis dan neurologis akut
alkoholisme, pasien masih harus menghadapi masalah mendasar dari
31
ketergantungan alkohol. Mengobati hanya komplikasi medis dan menyerahkan
pengelolaan masalah minum kepada pasien saja adalah hal yang tidak dibenarkan.
Hampir selalu, minum dilanjutkan dengan kekambuhan penyakit yang dapat
diprediksi. Untuk alasan ini, profesional kesehatan harus siap untuk menangani
kecanduan atau setidaknya untuk memulai pengobatan.
Masalah minum berlebihan memang berat, tetapi tidak hampir putus asa
seperti yang umumnya terjadi. Kesalahpahaman yang umum di kalangan dokter
adalah bahwa pelatihan khusus dalam psikiatri dan banyak waktu diperlukan
untuk menangani peminum yang membuat ketagihan. Sebenarnya, program
pengobatan yang berhasil dapat dimulai oleh dokter mana pun yang berminat,
menggunakan teknik standar anamnesis, menjalin hubungan baik dengan pasien,
dan menetapkan jadwal kunjungan yang sering, meskipun tidak harus untuk
waktu yang lama. Posisi kami dalam hal ini diperkuat oleh studi terkontrol dari
peminum bermasalah yang pengobatannya sama-sama berhasil baik dilakukan
oleh dokter umum atau oleh spesialis. O'Connor dan Schottenfeld merangkum
berbagai pendekatan untuk pasien yang memiliki masalah minum, tetapi belum
ketergantungan alkohol. Mereka menyukai intervensi singkat dan terfokus yang
menunjukkan masalah dalam istilah yang jelas dan menawarkan nasihat empatik;
dokter sering menjadi orang sentral dalam interaksi ini.
Syarat untuk pengobatan yang berhasil adalah putus total dari alkohol dan
ini merupakan satu-satunya solusi permanen. Beberapa pecandu alkohol yang
mampu mengurangi asupan alkohol dan akhirnya minum dalam jumlah sedang
hanya mewakili sebagian kecil dari populasi kecanduan. Pasien alkoholik harus
disadarkan sepenuhnya mengenai dampak medis dan sosial dari minum terus
menerus. Fakta-fakta ini harus disajikan dengan cara yang sama seperti seseorang
akan menjelaskan ciri-ciri penting dari penyakit lain; tidak ada yang bisa
diperoleh dari mengadopsi sikap menghukum atau moralisasi. Namun pasien tidak
boleh diberi pemikiran bahwa mereka sama sekali tidak dapat disalahkan atas
penyakit mereka; tampaknya ada keuntungan dalam membuat mereka merasa
bahwa mereka bertanggung jawab untuk melakukan sesuatu terhadap kebiasaan
minum mereka.
32
 Sejumlah metode telah terbukti bermanfaat dalam manajemen jangka
pendek dan panjang pasien alkoholik. Yang lebih penting dari ini adalah masuk ke
unit detoksifikasi atau rumah sakit khusus, terapi rehabilitatif, pengobatan,
penggunaan disulfiram (Antabuse), dan partisipasi dalam organisasi swadaya
untuk pemulihan dari alkoholisme. Klinik detoksifikasi dan unit RS khusus untuk
pengobatan alkoholisme sekarang tersedia secara luas. Dokter harus menyadari
sumber daya masyarakat yang tersedia untuk pengelolaan masalah ini dan harus
siap untuk mengambil keuntungan dari mereka dalam kasus yang tepat. Sebagian
besar program rawat inap mencakup konseling individu dan kelompok, didaktik
tentang penyakit dan pemulihan, dan intervensi keluarga. Perawatan rawat jalan
(individu atau kelompok) tersedia secara luas, baik dari fasilitas khusus atau dari
terapis khusus di fasilitas kesehatan mental umum; konseling keluarga biasanya
juga ditawarkan dan seringkali bermanfaat. Sebagian besar perawatan alkoholisme
profesional di Amerika Serikat mencakup pengenalan metode dan penggunaan
Alcoholics Anonymous (AA; lihat di bawah).
Disulfiram jarang digunakan dalam beberapa tahun terakhir karena
mengganggu metabolisme alkohol, sehingga pasien yang mengonsumsi alkohol
dan disulfiram mengalami akumulasi asetaldehida di jaringan, sehingga
mengakibatkan mual, muntah, dan hipotensi, kadang-kadang diucapkan dalam
derajat sedang maupun berat.
Antagonis opioid naltrexone (50 mg/hari per oral) atau formulasi injeksi
jangka panjang juga telah digunakan untuk tujuan ini, dengan hasil yang baik
secara keseluruhan dalam banyak percobaan. Bentuk injeksi memiliki keuntungan
meningkatkan kepatuhan pada populasi ini yang sulit diobati dan dipertahankan
dalam uji klinis. Percobaan yang relevan dan implementasi klinis naltrexone
untuk ketergantungan alkohol dirangkum oleh Anton (2008). Di Eropa,
keberhasilan sederhana telah dicapai dengan GABA dan glutamat modulator
acamprosate (2.000 mg setiap hari), tetapi obat ini belum tersedia di Amerika
Serikat dan beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa obat ini tidak efektif.
Pendekatan baru telah menekan efek kecanduan alkohol dengan cara memblokir
sistem dopaminergik mesolimbik menggunakan antikonvulsan seperti topiramate.
33
Johnson dkk menunjukkan penurunan asupan alkohol pada pasien yang memakai
obat ini, dibandingkan dengan plasebo, meskipun hanya selama periode 12
minggu. Penggunaan obat-obatan ini dan kemungkinan alasan untuk hasil yang
bertentangan antara studi diberikan dalam ulasan oleh Swift. Sebuah percobaan
acak kompleks yang dilakukan oleh Anton dkk (2006) membandingkan
naltrexone, terapi kognitif-perilaku, dan keduanya serta menemukan bahwa putus
alkohol dalam waktu 4 bulan.
Pemberian disulfiram dilakukan hanya setelah pasien sadar selama
beberapa hari, sebaiknya lebih lama. Seharusnya tidak pernah diberikan kepada
pasien dengan penyakit jantung atau hati lanjut. Apabila pasien minum saat
menggunakan disulfiram, maka reaksi berikutnya biasanya cukup berat dan
memerlukan pertolongan. Disulfiram dapat menyebabkan polineuropati apabila
digunakan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, tetapi jarang terjadi.
Alcoholics Anonymous sebuah persekutuan informal untuk pemulihan
pecandu alkohol telah terbukti menjadi kekuatan tunggal yang paling efektif
dalam rehabilitasi pasien alkoholik. Filosofi organisasi ini diwujudkan dalam
“12 Langkah”, serangkaian prinsip untuk hidup sadar yang memandu pasien
menuju pemulihan. Pendekatan AA menekankan praktek restitusi yang
merupakan kebutuhan untuk membantu pecandu alkohol lain, kepercayaan pada
kekuatan yang lebih tinggi, pengakuan kelompok, dan keyakinan bahwa pecandu
alkohol saja tidak berdaya atas alkohol. Statistik yang akurat masih kurang, tetapi
sepertiga dari anggota menyatakan bahwa kelompok tersebut membuat mereka
berhenti minum. Metode yang digunakan oleh AA tidak dapat diterima oleh setiap
pasien, tetapi sebagian besar yang bertahan dalam aktivitasnya tampaknya
bermanfaat; khususnya, dokter tidak boleh menerima reaksi negatif awal pasien
sebagai alasan untuk meninggalkan AA sebagai cara pengobatan.
Akhirnya, perlu dicatat bahwa alkoholisme sangat sering dikaitkan dengan
penyakit kejiwaan jenis lain, terutama sosiopati dan penyakit afektif (istilah
diagnosis ganda digunakan oleh psikiater untuk menunjukkan kombinasi
psikopatologi ini). Depresi jauh lebih sering daripada mania dan lebih sering
ditemui pada wanita, yang lebih cenderung minum dalam kondisi ini daripada
34
pria. Dalam keadaan ini, bantuan psikiater ahli harus dicari, sebaiknya dari
seseorang yang juga akrab dengan penyakit adiktif. Upaya sedang dilakukan
untuk mengobati kecanduan alkohol dengan metode invasif seperti stimulasi otak
dalam dari berbagai situs tetapi ini hanya dapat dianggap eksperimental.
OPIAT DAN OBAT ANALGESIK SINTETIK
Opiat, atau opioid, secara tegas, mencakup semua alkaloid alami dalam
opium yang dibuat dari kapsul biji poppy Papaver somniferum. Istilah opiat hanya
mengacu pada alkaloid yang memiliki aktivitas analgesik tingkat tinggi, yaitu
morfin. Istilah opioid dan narkotik-analgesik menunjuk obat dengan aksi yang
mirip dengan morfin. Senyawa yang merupakan modifikasi kimia morfin adalah
diacetylmorphine atau heroin, hydromorphone (Dilaudid), codeine, hydrocodone,
oxycodone (OxyContin), dan dari era Victoria seperti laudanum dan paregoric.
Kelas kedua opioid terdiri dari analgesik murni sintetis: meperidine (Demerol)
dan turunannya, terutama fentanil, metadon, levorphanol, propoxyphene
(Darvon), loperamide (bahan aktif dalam Imodium), dan diphenoxylate
(komponen utama Lomotil). Analgesik sintetik mirip dengan opiat dalam efek
farmakologis dan pola penyalahgunaannya, perbedaannya terutama kuantitatif.
Opioid mengaktifkan reseptor transmembran G-coupled yang
mempengaruhi aktivitas saraf melalui perantara cAMP; jenis reseptor dinyatakan
sebagai mu, delta, dan kappa. Pemahaman tentang efek klinis opioid diklarifikasi
oleh pengetahuan bahwa reseptor ini terkonsentrasi di talamus dan dorsal root
ganglia (reseptor mu, nyeri), amigdala (mempengaruhi) dan raphe batang otak
(kewaspadaan), dan inti Edinger-Westphal (pupil miosis). Reseptor di batang
otak, juga dari tipe mu, terlibat dalam modulasi respons pernapasan terhadap
hipoksia dan hiperkarbia (penekanan pernapasan). Reseptor juga tersebar luas di
komponen saraf organ lain, terutama saluran cerna, menyebabkan konstipasi yang
merupakan efek pemberian obat golongan ini. Efek klinis dari opioid
dipertimbangkan dari dua sudut pandang: keracunan akut dan kecanduan.
Overdosis Opioid
Keracunan opioid sering terjadi. Hal ini terjadi akibat dari konsumsi atau
injeksi secara tidak sengaja atau dengan niat bunuh diri, kesalahan dalam
35
perhitungan dosis, penggunaan produk jalanan pengganti atau terkontaminasi,
atau sensitivitas yang tidak biasa. Anak-anak sangat rentan terhadap opioid,
sehingga dosis yang relatif kecil dapat terbukti beracun. Hal ini juga berlaku pada
orang dewasa dengan miksedema, penyakit Addison, penyakit hati kronis, dan
pneumonia. Keracunan akut juga dapat terjadi pada orang yang tidak menyadari
bahwa opioid yang tersedia dari sumber ilegal sangat bervariasi dalam potensinya
dan toleransi terhadap opioid menurun dengan cepat setelah penghentian obat;
setelah memulai kembali kebiasaan itu, dosis yang sebelumnya dapat ditoleransi
dengan baik bisa berakibat fatal.
Tidak responsif, pernapasan dangkal, laju pernapasan lambat (misalnya, 2-
8 kali per menit) atau pernapasan berkala, pupil pinpoint, bradikardia, dan
hipotermia adalah manifestasi klinis keracunan opioid akut. Pupil melebar, kulit
dan selaput lendir menjadi sianosis, dan gagal sirkulasi merupakan gejala yang
lebih berat. Edema paru atau pneumonia aspirasi dapat terjadi dikemudian hari.
Penyebab langsung kematian biasanya depresi pernapasan dengan dampak
asfiksia. Pasien yang menderita henti jantung kadang-kadang dibiarkan dengan
sisa ensefalopati anoksik yang diketahui (lihat Bab 39). Intoksikasi derajat ringan
dicerminkan oleh anoreksia, mual, muntah, konstipasi, dan hilangnya minat
seksual. Skrining toksikologi untuk opiat mungkin berguna tetapi tindakan harus
diambil sebelum hasil tes ini selesai.
Pengobatan Overdosis
Tatalaksana terdiri dari pemberian ventilasi dan pemberian nalokson
(Narcan), atau nalmefene yang bekerja lebih lama, baik penangkal spesifik opiat
dan juga analgesik sintetik. Dosis nalokson pada orang dewasa biasanya 0,4-0,5
mg dan diulang dengan dosis yang lebih besar (dosis kedua biasanya 2 mg) setiap
2 menit dengan dosis 15 mg intravena seperti yang dijelaskan Boyer. Dosis awal
untuk anak-anak biasanya >0,1 mg/kg. Sediaan intranansal 2 mg dan 4 mg
tersedia untuk pengobatan darurat tetapi kurang efektif secara konsisten
dibandingkan dengan sediaan intravena. Peningkatan sirkulasi dan respirasi dan
pembalikan miosis biasanya dramatis. Kegagalan nalokson untuk menghasilkan
respons seperti itu harus meragukan diagnosis intoksikasi opioid. Sebuah respon
36
penarikan narkotika dapat dilihat dan dapat menjadi dramatis dan resisten
terhadap pengobatan. Apabila respons pernapasan dan pupil yang memadai terjadi
dengan pemberian nalokson, maka pasien tetap harus diobservasi hingga 24 jam
dan dosis nalokson lebih lanjut (50 persen lebih tinggi dari yang sebelumnya
dianggap efektif) dapat diberikan secara intramuskular sesering yang diperlukan.
Efek langsung nalokson terhadap kesadaran kurang, dan pasien mungkin
tetap mengantuk selama berjam-jam. Hal ini tidak berbahaya asalkan pernapasan
terjaga dengan baik. Nalmefene memiliki waktu paruh plasma 11 jam,
dibandingkan dengan 60 hingga 90 menit untuk nalokson, ia tidak memiliki
keuntungan yang jelas dalam praktik darurat. Bilas lambung berguna apabila obat
diminum secara oral. Prosedur ini mungkin efektif beberapa jam setelah
konsumsi, karena salah satu efek toksik opioid adalah ileus yang menyebabkan
sebagian obat tertahan di lambung. Kekhawatiran pencetus penghentian opioid
dengan memberikan nalokson umumnya tidak berdasar.
Setelah pasien sadar kembali, keluhan seperti pruritus, bersin, mata berair,
piloereksi, nyeri tubuh menyebar, menguap, dan diare mungkin muncul. Ini
adalah gejala yang dapat dikenali dari sindrom putus atau penarikan opioid.
Akibatnya, obat-obat penangkal harus digunakan dengan sangat hati-hati pada
pecandu yang telah mengalami overdosis opioid karena dapat memicu fenomena
penarikan. Mual dan sakit perut berat dapat terjadi karena pankreatitis (spasme
sfingter Oddi).
Ketergantungan Opioid
Sekitar 50 tahun yang lalu terdapat kurang lebih 60.000 orang yang
kecanduan narkotika di Amerika Serikat, tidak termasuk mereka yang menerima
obat-obatan karena penyakit menyakitkan yang tak dapat disembuhkan. Kondisi
ini mewakili masalah kesehatan masyarakat yang relatif kecil dibandingkan
dengan penyalahgunaan alkohol dan barbiturat. Selain itu, kecanduan opioid
memiliki proporsi yang serius hanya di beberapa kota, misalnya New York,
Chicago, Los Angeles, Washington DC, dan Detroit. Sejak akhir 1960-an,
peningkatan kecanduan opioid yang luar biasa telah terjadi. Statistik CDC pada
2016 menunjukkan bahwa 66% dari >63.000 kematian akibat overdosis obat di
37
Amerika Serikat melibatkan opioid (termasuk opioid yang diresepkan dan
terlarang) dan rerata terdapat 115 orang Amerika meninggal setiap hari karena
overdosis opioid. Peningkatan serial kematian terkait opioid dapat dilacak ke tiga
tren, yaitu: peningkatan resep opioid (opioid alami, semisintetik dan metadon)
pada 1990-an, peningkatan kematian overdosis yang melibatkan heroin sekitar
2010, dan peningkatan kematian overdosis yang melibatkan opioid sintetik sekitar
2013. Jumlah pasti pecandu opioid tidak diketahui, tetapi Drug Enforcement
Administration memperkirakan lebih dari 500.000. Masalah tersebut sudah
menjadi sangat penting ketika seseorang menyadari bahwa sejumlah besar
pecandu narkotika memiliki seropositif positif untuk HIV dan dengan demikian
menjadi sumber penularan dari narkotika yang digunakan bersama-sama, ke bayi
baru lahir dan populasi yang tidak kecanduan.
Etiologi dan Patogenesis
Sejumlah faktor-sosial ekonomi, psikologis, dan farmakologis
berkontribusi pada asal-usul kecanduan opioid. Orang yang paling rentan terhadap
kecanduan opioid adalah pria muda yang tinggal di kota-kota besar dengan
ekonomi yang buruk, tetapi sejumlah besar pecandu ditemukan di pinggiran kota
dan di kota-kota kecil, dan juga di antara populasi kaya. Permulaan penggunaan
opioid sering terjadi pada masa remaja; sepenuhnya dua pertiga dari pecandu
mulai menggunakan obat sebelum usia 21. Banyak yang memiliki gangguan
kejiwaan, gangguan perilaku dan sosiopati menjadi (“diagnosis multiaksial”),
tetapi kerentanan terhadap kecanduan tidak terbatas pada satu tipe kepribadian.
Monroe dkk menggunakan Lexington Personality Inventory untuk memeriksa 837
pecandu opioid dan menemukan bukti kepribadian antisosial pada 42 persen,
gangguan emosional pada 29 persen, dan gangguan pikiran pada 22 persen; hanya
7 persen yang bebas dari gangguan tersebut. Hubungan dengan pecandu
merupakan penjelasan tambahan untuk menjadi kecanduan. Dalam pengertian ini,
kecanduan opioid dapat menginduksi, dan sebagian sebagai akibat dari pola ini,
kecanduan opioid telah mencapai proporsi epidemi.
Kecanduan opioid terdiri dari tiga fase yang dapat dikenali: (1) intoksikasi,
atau “euforia”, (2) ketergantungan farmakologis atau perilaku mencari obat
38
(ketergantungan), dan (3) kecenderungan untuk kambuh setelah periode putus.
Beberapa gejala keracunan opioid telah dipertimbangkan. Pada pasien dengan
nyeri hebat atau kecemasan antisipatif nyeri, pemberian opioid menghasilkan rasa
nyaman yang tidak biasa, keadaan yang secara tradisional disebut sebagai morfin
euforia. Harus ditekankan bahwa hanya sebagian kecil dari orang-orang tersebut
yang terus menggunakan opioid sebagai kebiasaan setelah rasa sakit mereka
mereda. Sebagian besar calon pecandu tidak menderita penyakit yang
menyakitkan pada saat mereka memulai penggunaan opioid, dan istilah euforia
mungkin bukan deskripsi yang tepat untuk efek awal.
Kriteria farmakologis (berlawanan dengan psikologis), seperti yang
ditunjukkan sebelumnya dalam kaitannya dengan alkoholisme, adalah toleransi
dan ketergantungan fisik. Yang terakhir mengacu pada gejala dan tanda yang
menjadi nyata ketika obat dihentikan setelah periode penggunaan yang
berkelanjutan. Gejala dan tanda ini merupakan keadaan klinis tertentu, yang
disebut sindrom putus obat. Mekanisme yang mendasari perkembangan toleransi
dan ketergantungan fisik tidak sepenuhnya dipahami. Namun, opioid dapat
mengaktifkan sistem antinosiseptif opioid (enkephalins, dynorphins, dan
endorphins) yang merupakan reseptor opioid di berbagai tingkat sistem saraf.
Desensitisasi reseptor opioid, mungkin terutama tipe mu dapat menyebabkan
toleransi melalui mekanisme pelepasan reseptor dari kompleks protein-G.
Pemberian obat secara berulang-ulang merupakan faktor terpenting dalam
timbulnya aspek ketergantungan dari kecanduan. Terlepas dari bagaimana
seseorang mencirikan keadaan pikiran yang dihasilkan oleh paparan episodik
obat, individu dengan cepat menemukan kebutuhan untuk meningkatkan dosis
agar mendapatkan efek asli (toleransi). Penambahan dosis obat yang secara
progresif memang dapat mengurangi ketidaknyamanan akibat efek dari setiap
injeksi obat. Kebutuhan baru yang diinduksi oleh efek farmakologis obat telah
berkembang, sehingga penggunaan opioid menjadi berkelanjutan. Pada saat yang
sama dihasilkan tingkat toleransi yang nyata, sehingga sejumlah besar obat-
obatan, misalnya 5.000 mg morfin setiap hari pada akhirnya dapat diberikan tanpa
perkembangan gejala toksik.
39
Sindrom Putus Opioid
Intensitas sindrom putus obat tergantung pada dosis obat dan durasi
kecanduan. Akan tetapi, timbulnya gejala-gejala abstinensia sehubungan dengan
pajanan terakhir terhadap obat, bagaimanapun berkaitan dengan waktu paruh
farmakologis agen tersebut. Sebagian besar individu yang menerima morfin 240
mg setiap hari selama 30 hari atau lebih akan menunjukkan gejala putus yang
cukup berat setelah penarikan. Tanda-tanda ringan dari penghentian opiat dapat
dipicu oleh antagonis narkotik pada orang yang telah menggunakan morfin 15 mg
atau dosis setara metadon atau heroin selama 3 hari.
Sindrom putus obat yang terjadi pada pecandu morfin dapat diambil
sebagai prototipe, dimana 8 sampai 16 jam pertama putus biasanya berlalu tanpa
gejala. Pada akhir periode ini, gejala menguap, rinore, berkeringat, piloereksi, dan
lakrimasi. Gejala ini ringan pada awalnya dan meningkat selama beberapa jam,
kemudian tetap konstan selama beberapa hari. Pasien mungkin dapat tidur selama
periode putus awal tetapi gelisah, dan setelah itu insomnia tetap menjadi ciri yang
menonjol. Dilatasi pupil, gelombang "gooseflesh" yang berulang, dan kedutan otot
muncul. Pasien mengeluh sakit di punggung, perut, dan kaki dan “hot flashes”;
dia sering meminta selimut. Pada sekitar 36 jam kegelisahan menjadi lebih berat,
dan mual, muntah, dan diare biasanya berkembang. Suhu, laju pernapasan, dan
tekanan darah sedikit meningkat. Semua gejala ini mencapai intensitas puncaknya
48 hingga 72 jam setelah penarikan dan kemudian secara bertahap mereda.
Sindrom abstinensia opioid jarang berakibat fatal (hanya mengancam jiwa pada
bayi). Setelah 7 sampai 10 hari, tanda-tanda klinis putus obat tidak lagi terlihat,
meskipun pasien mungkin mengeluh insomnia, gugup, kelemahan, dan nyeri otot
selama beberapa minggu lagi, dan penyimpangan kecil dari sejumlah variabel
fisiologis dapat dideteksi dengan pemeriksaan halus hingga 10 bulan.
Pembiasaan, yang setara dengan ketergantungan emosional atau
psikologis, mengacu pada penggantian aktivitas pencarian obat untuk semua
tujuan dan sasaran lain dalam hidup. Fitur inilah yang mendorong kekambuhan
penggunaan obat lama setelah perubahan putus fisiologis ("nonpurposive")
tampaknya telah menghilang. Penyebab kekambuhan tidak sepenuhnya dipahami.
40
Secara teoritis, fragmen sindrom pantang mungkin tetap sebagai respons
terkondisi, dan tanda-tanda pantang ini dapat ditimbulkan oleh rangsangan
lingkungan yang sesuai. Jadi, ketika pecandu "sembuh" kembali ke situasi di
mana obat-obatan narkotika tersedia atau dalam pengaturan yang terkait dengan
penggunaan awal obat-obatan, perilaku mencari obat yang tidak sepenuhnya
padam dapat muncul kembali dengan sendirinya.
Karakteristik kecanduan dan putus secara kualitatif serupa dengan semua
obat dari kelompok opiat serta analgesik sintetik terkait. Perbedaannya bersifat
kuantitatif dan terkait dengan perbedaan dosis, potensi, dan lama kerja. Heroin 2
sampai 3 kali lebih kuat daripada morfin tetapi sindrom putus heroin yang ditemui
dalam praktek rumah sakit biasanya ringan karena dosis rendah obat dalam
produk jalanan. Dilaudid (hydromorphone) lebih poten daripada morfin dan
memiliki durasi kerja yang lebih pendek; karenanya pecandu membutuhkan lebih
banyak dosis per hari, dan sindrom putus muncul dan mereda lebih cepat. Gejala
abstinensi dari kodein, meskipun pasti, tidak terlalu parah dibandingkan dengan
morfin. Kewajiban kecanduan propoxyphene, opioid lemah, dapat diabaikan.
Gejala putus dari metadon kurang intens dibandingkan morfin dan tidak menjadi
jelas sampai 3 atau 4 hari setelah penarikan; untuk alasan ini metadon dapat
digunakan dalam pengobatan ketergantungan morfin dan heroin (lihat lebih
lanjut). Kecanduan meperidin sangat penting karena insidennya yang tinggi di
kalangan dokter dan perawat. Toleransi terhadap efek toksik obat tidak lengkap,
sehingga pecandu dapat menunjukkan tremor, kedutan otot, kebingungan,
halusinasi, dan kadang-kadang kejang. Tanda-tanda abstinensi muncul 3 sampai 4
jam setelah dosis terakhir dan mencapai intensitas maksimumnya dalam 8 sampai
12 jam, di mana saat itu mungkin lebih buruk daripada putus morfin.
Mengenai dasar biologis dari kecanduan dan ketergantungan fisik,
pemahaman kita masih sangat terbatas. Eksperimen pada hewan telah
memberikan wawasan tentang neurotransmitter dan sistem saraf yang terlibat.
Sebagai hasil dari mikrodialisis opiat dan antagonisnya ke dalam struktur otak
pusat hewan, telah disimpulkan secara tentatif bahwa struktur mesolimbik,
khususnya nukleus accumbens, tegmentum ventral otak tengah, dan lokus
41
seruleus diaktifkan atau tertekan dalam kondisi paparan opiat berulang.
Penggunaan opiat kronis dapat meningkatkan tingkat pembawa pesan intraseluler
(protein G) yang mendorong aktivitas cAMP di lokus seruleus dan di nukleus
accumbens; memblokir ekspresi protein ini secara nyata. Subtipe tertentu dari
reseptor serotonin dan dopamin dalam struktur limbik telah terlibat dalam aspek
psikis kecanduan dan pembiasaan. Struktur yang sama ini dipahami sebagai jalur
umum untuk impuls dorongan manusia seperti seks, kelaparan, dan pemenuhan
psikis. Camí dan Farré meninjau mekanisme neurokimia dari kecanduan.
Diagnosis kecanduan biasanya dibuat ketika pasien mengaku
menggunakan dan membutuhkan obat-obatan. Jika pasien menyembunyikan fakta
ini, seseorang bergantung pada bukti kolateral seperti miosis, bekas jarum, kurus,
bekas luka abses, atau analisis kimia. Pecandu meperidine cenderung memiliki
pupil yang melebar dan otot berkedut. Temuan turunan morfin atau opiat (heroin
diekskresikan sebagai morfin) dalam urin merupakan bukti konfirmasi bahwa
pasien telah atau telah diberi dosis obat tersebut dalam waktu 24 jam setelah tes.
Diagnosis kecanduan opiat juga segera terlihat ketika pengobatan keracunan opiat
akut memicu sindrom putus yang khas.
Pengobatan Sindrom Putus Opioid
Pandangan tentang sifat kecanduan narkoba dan metode pengobatan yang
tepat bersifat nasional dan sosiologis seperti halnya biologis. Salah satu
pendekatan yang telah mencapai beberapa tingkat keberhasilan selama 40 tahun
terakhir adalah substitusi metadon untuk opioid, dalam rasio 1 mg metadon untuk
3 mg morfin, 1 mg heroin, atau 20 mg meperidine. Metadon bekerja lama dan
efektif secara oral, metadon hanya perlu diberikan dua kali sehari melalui mulut
10 hingga 20 mg per dosis cukup untuk menekan gejala abstinensi. Setelah
periode stabilisasi 3 sampai 5 hari, dosis metadon ini dikurangi dan obat ditarik
selama periode yang sama. Metode alternatif tetapi mungkin kurang efektif adalah
penggunaan clonidine (0,2 hingga 0,6 mg 2 kali seminggu), obat yang melawan
sebagian besar gejala putus obat noradrenergik; namun, hipotensi yang diinduksi
oleh obat ini mungkin menjadi masalah (Jasinski et al).

42
 Di Eropa, pecandu yang tidak dapat didetoksifikasi dan dibebaskan dari
narkoba dengan cara lain telah diberikan diacetylmorphine, bahan aktif heroin,
dengan beberapa keberhasilan bila dibandingkan dalam uji klinis dengan metadon.
Pengaturan khusus yang mampu memulihkan overdosis diperlukan, tetapi gagasan
pengurangan keseluruhan dalam kerugian pribadi dan masyarakat tampaknya
dicapai bahkan dengan tindakan yang tampaknya ekstrem ini.
Regimen detoksifikasi cepat yang dilakukan di bawah anestesi umum
populer di sejumlah pusat sebagai sarana untuk mengobati kecanduan opiat kini
sebagian besar telah ditinggalkan karena alasan keamanan tetapi dapat
dibangkitkan jika pendekatan lain yang lebih konvensional terus sia-sia. Teknik
terdiri dari pemberian antagonis reseptor opioid (nalokson atau naltrexone) selama
beberapa jam sementara manifestasi otonom dan lainnya dari sindrom penarikan
dapat ditekan oleh infus propofol (serupa), ditambah dengan cairan IV. Klonidin
dan obat penenang diberikan segera setelah anestesi. Ada risiko besar yang
terlibat dalam prosedur ini dan beberapa kematian telah terjadi karena alasan itu
telah ditinggalkan. Selanjutnya, sejumlah pasien terus menunjukkan tanda
penarikan setelah prosedur dan memerlukan rawat inap lanjutan.
Pengobatan kebiasaan penggunaan opiat
Pemberian metadon rawat jalan, di mana lebih dari 100.000 mantan
pecandu heroin berpartisipasi dalam program rehabilitasi yang disetujui oleh
FDA. Metadon, 60 sampai 100 mg setiap hari cukup untuk menekan keinginan
akan heroin. Obat ini diberikan di bawah pengawasan perhari (lebih jarang dengan
metadon kerja panjang) selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Berbagai
bentuk psikoterapi dan konseling layanan sosial yang sering dilakukan oleh
mantan pecandu heroin merupakan bagian integral dari program ini.
Hasil pengobatan metadon sulit untuk dinilai dan sangat bervariasi dari
satu program ke program lainnya. Bahkan program yang paling sukses mengalami
tingkat pengurangan sekitar 25 persen ketika dievaluasi setelah beberapa tahun.
Sebagian besar pasien mencapai tingkat rehabilitasi sosial, yaitu mereka
dipekerjakan secara menguntungkan dan tidak lagi terlibat dalam perilaku
kriminal.
43
 Praktek yang biasa dari program metadon adalah menerima hanya pecandu
yang berusia lebih dari 16 tahun dengan riwayat kecanduan heroin setidaknya
selama 1 tahun. Hal ini membuat banyak pecandu remaja tidak diobati. Jumlah
pecandu yang dapat sepenuhnya menarik diri dari metadon dan mempertahankan
keberadaan bebas narkoba sangat kecil. Ini berarti bahwa sebagian besar pecandu
sekarang terdaftar dalam program metadon berkomitmen untuk jangka waktu
yang tidak terbatas pemeliharaan metadon dan efek dari rejimen tersebut tidak
pasti.
Sebuah metode alternatif pengobatan rawat jalan pecandu opiat melibatkan
penggunaan antagonis narkotika, yang nalokson dan naltrexone adalah yang
paling dikenal. Efek fisik penyalahgunaan narkotika sebagian tidak tampak, dan
mungkin ada beberapa derajat penolakan jika gejala penarikan muncul.
Naltrexone disukai karena memiliki efek yang lebih lama daripada nalokson,
hampir bebas dari efek agonis, dan dapat diberikan secara oral. Hasil serupa juga
telah dicapai dengan cyclazocine pada sejumlah kecil pasien dengan motivasi
tinggi; obat ini diberikan secara oral dalam jumlah yang meningkat sampai dosis 2
mg/70 kg berat badan tercapai. Obat diminum dua kali (selama 2 sampai 6
minggu) dan kemudian distop perlahan.
Baru-baru ini, minat berpusat pada penggunaan buprenorfin sublingual
untuk pengobatan penyalahgunaan heroin (dan kokain); obat ini memiliki sifat
agonis dan antagonis opioid; itu meredam efek penarikan, juga berfungsi sebagai
efek yang bertentangan, dan potensi penyalahgunaannya relatif rendah. Sebuah uji
coba secara acak yang dilakukan oleh Fudala dan rekan telah menunjukkan
keunggulan atas metadon dari kombinasi buprenorfin dan nalokson
dikombinasikan dengan konseling singkat dalam menjaga pecandu opioid dalam
pengobatan dan putus obat yang disalahgunakan. Pendekatan ini telah dilakukan
di Eropa dan di Amerika Serikat di bawah program yang diawasi Departemen
Kesehatan untuk kantor perawatan primer. Selain itu, ada bukti, berdasarkan
percobaan pada hewan dan pengalaman dengan sejumlah kecil pecandu, yang
mungkin berguna untuk pengobatan ketergantungan ganda pada kokain dan opiat,
tetapi ini belum dikonfirmasi dalam percobaan di klinik lain.
44
Komplikasi Medis dan Neurologis Penggunaan Opioid
Selain efek toksik dari opioid itu sendiri, pecandu dapat menderita
berbagai komplikasi neurologis dan infeksi akibat injeksi obat yang sudah
terkontaminasi (kina, bedak, laktosa, susu bubuk, dan gula buah) dan berbagai
agen infeksi (suntikan yang ditangani dengan metode yang tidak steril). Yang
paling penting adalah infeksi HIV, tetapi septikemia, endokarditis, dan hepatitis
virus juga dapat terjadi. Materi partikulat yang disuntikkan dengan heroin atau
vaskulitis yang diinduksi oleh penyalahgunaan heroin kronis dapat menyebabkan
stroke dengan oklusi arteri serebral yang tidak sepenuhnya dipahami, dengan
hemiplegia atau tanda-tanda otak fokal lainnya. Amblyopia telah dilaporkan
sebagai efek toksik kina dalam campuran heroin, serta mielopati transversal dan
beberapa jenis neuropati perifer. Gangguan medula spinalis diekspresikan secara
klinis dengan awitan paraplegia yang tiba-tiba dengan tingkat pada batang tubuh
di bawahnya dimana fungsi motorik dan sensasi hilang atau terganggu dan oleh
retensi urin. Secara patologis, terdapat lesi nekrotikans akut yang melibatkan
substansia grisea dan substansia alba pada area vertikal thoraks dan kadang-
kadang korda servikal. Dalam beberapa kasus, mielopati terjadi setelah injeksi
heroin intravena pertama setelah periode putus yang lama. Kami juga telah
melihat dua kasus myelopathy serviks dari pingsan akibat heroin dan periode
imobilitas yang berkepanjangan dengan leher hiperekstensi di belakang kursi atau
sofa.
Selain itu, kami telah mengamati contoh leukoensefalopati serebral
progresif subakut setelah penggunaan heroin, mirip dengan yang terjadi di
Amsterdam pada 1980-an, akibat menghirup heroin. Sebagian besar kasus
leukoensefalopati ini disebabkan menghirup uap heroin yang dipanaskan dalam
praktik yang dikenal sebagai "mengejar naga". Presentasi klinis bervariasi tetapi
umumnya termasuk pingsan, koma, dan kematian, setelah periode laten berjam-
jam atau berhari-hari. Perubahan substansia alba terkonsentrasi di daerah posterior
hemisfer dan di kapsul internal dan, dalam satu kasus yang mencolok, di
substansia alba serebelar. Pemeriksaan MRI menunjukkan hiperintensitas
substansia alba yang menyebar luas melibatkan struktur supratentorial dan
45
infratentorial, dengan predileksi serat kortikospinalis di atas dan di bawah kapsula
interna, dan dengan sedikit serat U subkortikal dan struktur susbstansia grisea.
Substansia alba divakuola dengan penampilan yang mensimulasikan perubahan
spongiform penyakit prion. Patofisiologi tidak diketahui tetapi kerusakan
mitokondria telah disarankan. Leukoensefalopati serupa juga telah dilaporkan
pada pengguna kokain, meskipun ensefalopati hipertensi atau vaskulopati yang
diinduksi adrenergik mungkin berperan dalam kasus ini.
Kerusakan saraf tepi tunggal di tempat penyuntikan heroin dan dari
kompresi adalah kejadian yang relatif umum. Namun, kompresi bilateral saraf
skiatik, akibat dari duduk atau berbaring untuk waktu yang lama dalam keadaan
pingsan atau dalam posisi lotus, telah terjadi pada beberapa pasien kami.
Kompresi sciatic jenis ini menyebabkan cabang peroneal lebih terpengaruh
daripada tibialis, sehingga menyebabkan foot-drop dengan kelemahan plantar
fleksi yang lebih sedikit. Lebih sulit untuk dipahami pada penyalahguna heroin
adalah keterlibatan saraf individu lainnya, terutama saraf radial, dan rasa sakit
pada pleksus brakialis yang tampaknya tidak berhubungan dengan kompresi dan
jauh dari tempat suntikan. Mungkin dalam beberapa kasus ada vaskulitis yang
mempengaruhi saraf perifer.
Sebuah mionekrosis generalisata akut dengan mioglobinuria dan gagal
ginjal dianggap berasal dari injeksi intravena heroin palsu. Edema dan miopati
fibrosa (kontraktur Volkmann) adalah sekuel dari trombosis vena akibat
pemberian heroin dan zat-zat lainnya melalui rute intramuskular dan subkutan.
Kadang-kadang, mungkin ada pembengkakan masif pada ekstremitas yang telah
disuntik heroin secara subkutan atau intramuskular; infeksi dan trombosis vena
tampaknya menjadi penyebabnya.
Diagnosis kecanduan narkoba selalu meningkatkan kemungkinan berbagai
komplikasi infeksi: AIDS, sifilis, abses dan selulitis di tempat suntikan,
tromboflebitis septik, hepatitis, dan periarteritis dari kompleks imun yang
bersirkulasi. Tetanus, endokarditis (terutama disebabkan oleh Staphylococcus
aureus), abses epidural tulang belakang, meningitis, abses otak, dan tuberkulosis
lebih jarang terjadi.
46
 OBAT SEDATIVE-HIPNOTIK
Golongan obat ini terdiri dari dua kelompok utama. Yang pertama adalah
barbiturat, meprobamat, dan kloralhidrat. Kelompok kedua, misalnya
benzodiazepin seperti chlordiazepoxide (Librium), lorazepam (Ativan),
alprazolam (Xanax), clonazepam (Klonopin), dan diazepam (Valium). Kelebihan
obat benzodiazepin adalah toksisitas dan potensi adiktifnya yang relatif rendah
serta interaksinya yang minimal dengan obat lain.
Barbiturat
Di masa lalu, sekitar 50 barbiturat dipasarkan untuk penggunaan klinis,
tetapi sekarang hanya sedikit yang ditemukan: pentobarbital (Nembutal),
secobarbital (Seconal), amobarbital (Amytal), thiopental (Pentothal), dan
fenobarbital. Tiga yang pertama adalah yang paling sering disalahgunakan.
Barbiturat juga merupakan komponen persiapan kombinasi untuk pengobatan
migrain (misalnya, butalbital di Fiorinal).
Mekanisme aksi
Semua barbiturat berasal dari asam barbiturat; perbedaan di antara mereka
tergantung pada variasi rantai samping dari molekul induk. Potensi masing-
masing obat merupakan fungsi dari konstanta ionisasi dan kelarutan dalam lemak.
Semakin tinggi kelarutan lipidnya, semakin besar potensi obat sistem saraf pusat
dan semakin cepat dan singkat kerjanya. Penurunan pH plasma meningkatkan laju
masuknya dalam bentuk terionisasi ke dalam otak. Aksi barbiturat adalah untuk
menekan transmisi saraf, mungkin dengan meningkatkan penghambatan GABA di
reseptor pra dan pascasinaps, dan untuk mengurangi potensi eksitatorik
pascasinaps. Poin utama aksi di SSP mirip dengan alkohol dan obat-obatan
penyebab koma lainnya; gangguan kesadaran atau koma berhubungan dengan
inaktivasi neuron di formasio retikuler batang otak bagian atas. Hati adalah tempat
utama metabolisme obat dan ginjal adalah metode eliminasi metabolit. Masalah
klinis yang ditimbulkan oleh barbiturat dibedakan akut atau kronis.
Intoksikasi Barbiturat Akut
Gejala dan tanda bervariasi menurut jenis dan jumlah obat serta dengan
lamanya waktu yang telah berlalu sejak tertelan. Pentobarbital dan secobarbital
47
menghasilkan efeknya dengan cepat dan pemulihannya relatif cepat. Fenobarbital
menginduksi koma lebih lambat dan efeknya cenderung berkepanjangan. Dalam
kasus barbiturat kerja lama, seperti fenobarbital, efek hipnotik-sedatif berlangsung
6 jam atau lebih setelah dosis oral rata-rata; dengan obat kerja menengah seperti
amobarbital, 3 sampai 6 jam; dan dengan obat short-acting, secobarbital dan
pentobarbital, kurang dari 3 jam. Kebanyakan kematian mengikuti konsumsi
secobarbital, amobarbital, atau pentobarbital. Konsumsi oleh orang dewasa lebih
dari 3 g obat ini pada satu waktu akan berakibat fatal kecuali perawatan intensif
diterapkan segera. Dosis fenobarbital yang berpotensi fatal adalah 6 sampai 10 g.
Konsentrasi plasma terendah yang terkait dengan overdosis fenobarbital atau
barbital yang mematikan adalah sekitar 60 mg/mL dan amobarbital dan
pentobarbital, 10 mg/mL.
Keracunan berat terjadi dengan konsumsi 10 sampai 20 kali dosis hipnosis
oral. Pasien tidak dapat dibangunkan dengan cara apapun, yaitu pasien koma.
Pernapasan lambat dan dangkal atau tidak teratur, dan edema paru dan sianosis
mungkin ada. Refleks tendon biasanya, tetapi tidak selalu, tidak ada. Kebanyakan
pasien tidak menunjukkan respons terhadap stimulasi plantar, tetapi pada mereka
yang melakukannya, responsnya adalah ekstensor. Dengan koma yang dalam,
refleks kornea dan muntah juga dapat hilang. Biasanya refleks cahaya pupil
dipertahankan pada keracunan parah dan hilang hanya jika pasien mengalami
sesak napas; tetapi dalam kasus lanjut, pupil menjadi miotik dan kurang reaktif,
meniru keracunan opiat. Pada titik ini, pernapasan sangat tertekan dan respons
refleks okulosefalik dan okulovestibular biasanya hilang. Pada jam-jam awal
koma, mungkin ada fase postur fleksor atau ekstensor atau kekakuan tungkai,
refleks hiperaktif, klonus pergelangan kaki, dan tanda-tanda plantar ekstensor;
persistensi tanda-tanda ini menunjukkan bahwa kerusakan anoksik telah
ditambahkan. Suhu mungkin di bawah normal, denyut nadi lemah dan cepat, dan
tekanan darah sangat berkurang. Kegagalan pernapasan untuk mempercepat
rangsangan yang menyakitkan adalah tanda yang tidak menyenangkan.
Ada beberapa kondisi selain intoksikasi barbiturat yang menyebabkan
koma flaccid dengan pupil reaktif kecil, hipotermia, dan hipotensi. Perdarahan
48
pons dapat terjadi, tetapi trans histeris atau stupor katatonik tidak menimbulkan
masalah dalam diagnosis banding. Studi toksikologi serum menyediakan cara
yang dapat diandalkan untuk mengidentifikasi jenis dan jumlah barbiturat dalam
darah. Seorang pasien yang juga menelan alkohol mungkin koma dengan
konsentrasi barbiturat darah yang relatif rendah. Sebaliknya, pecandu barbiturat
mungkin hanya menunjukkan tanda-tanda keracunan ringan dengan konsentrasi
barbiturat darah yang sangat tinggi.
Penatalaksanaan Pada keracunan ringan atau sedang, pemulihan adalah
aturan dan perawatan khusus tidak diperlukan kecuali untuk mencegah aspirasi.
Jika pasien tidak responsif, tindakan khusus harus diambil untuk mempertahankan
pernapasan dan mencegah infeksi. Endotrakeal tube harus dimasukkan, dengan
suction yang diperlukan. Setiap risiko depresi pernapasan atau kekurangan
ventilasi memerlukan penggunaan ventilator mekanis.
Hemodialisis atau hemofiltrasi dengan arang dapat digunakan pada pasien
koma yang telah menelan barbiturat kerja lama dan perawatan ini sangat
dianjurkan jika anuria atau uremia telah berkembang. Kadang-kadang, dalam
kasus pecandu barbiturat yang telah mengambil overdosis obat, pemulihan dari
koma diikuti dengan perkembangan gejala putus obat, seperti yang dijelaskan
kemudian.
Sindrom Putus Barbiturat, atau Penarikan
Segera setelah penarikan, pasien tampaknya membaik selama 8 sampai 12
jam, karena gejala keracunan berkurang. Kemudian kelompok gejala baru
berkembang, terdiri dari kegugupan, tremor, insomnia, hipotensi postural, dan
kelemahan. Dengan intoksikasi fenobarbital atau barbital kronis, gejala penarikan
mungkin tidak terlihat sampai 48 hingga 72 jam setelah dosis akhir atau tidak
terjadi sama sekali karena metabolisme yang lambat dan waktu paruh yang
panjang dari obat ini. Kejang umum dengan hilangnya kesadaran dapat terjadi,
biasanya antara hari kedua dan keempat penghentian, tetapi kadang-kadang
selama 6 atau 7 hari setelah penghentian. Mungkin ada kejang tunggal, beberapa
kejang, atau, jarang status epileptikus. Secara khas, pada periode penarikan, ada
kepekaan yang sangat tinggi terhadap stimulasi fotik, dimana pasien merespons
49
dengan mioklonus atau kejang disertai dengan perubahan paroksismal pada EEG.
Fase kejang dapat diikuti secara langsung oleh keadaan halusinasi delusi atau,
seperti yang terjadi dalam salah satu kasus kami (Romero et al), delirium hebat
yang tidak dapat dibedakan dari delirium tremens. Kematian telah dilaporkan
dalam keadaan ini. Sindrom putus dapat terjadi dalam berbagai tingkat; beberapa
pasien mengalami kejang dan sembuh tanpa mengalami delirium, dan yang lain
mengalami delirium tanpa kejang sebelumnya.
Kloral Hidrat
Obat ini merupakan salah satu obat penenang-hipnotis tertua dan paling
aman, paling efektif, dan paling murah. Setelah pemberian oral, kloral hidrat
direduksi dengan cepat menjadi trikloroetanol, yang bertanggung jawab atas efek
depresan pada SSP. Sebagian besar trikloroetanol diekskresikan dalam urin
sebagai glukuronida, yang dapat memberikan tes positif palsu untuk glukosa.
Toleransi dan kecanduan kloral hidrat jarang berkembang; untuk alasan
ini, di masa lalu biasa digunakan untuk insomnia. Keracunan chloral hydrate
adalah kejadian langka dan menyerupai keracunan barbiturat akut kecuali untuk
temuan miosis, yang dikatakan mencirikan yang pertama. Perawatan mengikuti
garis yang sama seperti untuk keracunan barbiturat. Kematian akibat keracunan
adalah karena depresi pernafasan dan hipotensi; pasien yang bertahan hidup
mungkin menunjukkan tanda-tanda penyakit hati dan ginjal. Menggabungkan
alkohol dan chloral hydrate, seperti cerita detektif "Mickey-Finn" yang populer di
pertengahan abad terakhir, menghasilkan keracunan berat dan amnesia.
Paraldehida, obat lain golongan obat penenang ini, tidak lagi diproduksi di
Amerika Serikat, dan hidrat kloral sekarang tersedia terutama sebagai obat yang
efektif untuk anak-anak.
Benzodiazepin
Dengan diperkenalkannya chlordiazepoxide pada tahun 1960 dan obat-
obatan benzodiazepine yang mengikutinya (khususnya diazepam), obat penenang
yang lebih tua (barbiturat, paraldehida, dan chloral hydrate) telah menjadi hampir
usang. Benzodiazepin adalah salah satu obat yang paling sering diresepkan di
dunia saat ini. Menurut Hollister (1990), 15 persen dari semua orang dewasa di
50
Amerika Serikat menggunakan benzodiazepin setidaknya sekali setahun dan
sekitar setengah dari jumlah ini menggunakan obat selama satu bulan atau lebih.
Benzodiazepin telah sering diresepkan untuk pengobatan kecemasan dan
insomnia, dan mereka sangat efektif ketika gejala kecemasan berlebihan. Juga,
mereka telah digunakan untuk mengendalikan aktivitas berlebihan dan perilaku
destruktif pada anak-anak dan gejala penarikan alkohol pada orang dewasa.
Benzodiazepin memiliki sifat antikonvulsan, dan penggunaan intravena diazepam,
lorazepam, dan midazolam merupakan cara yang efektif untuk mengendalikan
status epileptikus, seperti yang dijelaskan dalam Bab. 15. Diazepam dalam dosis
besar telah digunakan dengan cukup sukses dalam pengelolaan kejang otot pada
tetanus dan sindrom "stiff man". Alprazolam mungkin memiliki tempat dalam
pengobatan serangan panik dan keadaan kecemasan lainnya, dan sebagai
tambahan dalam beberapa penyakit depresi. Namun, menyebabkan lebih banyak
ketergantungan daripada beberapa yang lain di kelasnya.
Obat benzodiazepin penting lainnya adalah lorazepam (Ativan),
flurazepam (Dalmane), triazolam (Halcion), clorazepate (Tranxene), temazepam
(Restoril), oxazepam (Serax), alprazolam (Xanax) dan varietas baru lainnya,
semuanya banyak digunakan dalam pengobatan. insomnia (lihat Bab 18), dan
klonazepam (Klonopin), yang berguna dalam pengobatan kejang mioklonik (lihat
Bab 15) dan mioklonus intensi (lihat Bab 4 dan 46). Midazolam (Versed), agen
parenteral short-acting, sering diberikan untuk mencapai sedasi singkat yang
diperlukan untuk prosedur seperti MRI atau endoskopi dan juga berguna dalam
pengobatan status epileptikus. Banyak senyawa benzodiazepin lain telah muncul
dalam beberapa tahun terakhir, tetapi keuntungan yang jelas atas yang asli masih
harus ditunjukkan.
Obat benzodiazepin, seperti barbiturat, memiliki aksi depresan pada SSP
dengan mengikat reseptor spesifik pada sistem penghambatan GABA. Obat tidur
nonbenzodiazepine yang lebih baru berbeda dari benzodiazepin secara struktural
tetapi secara farmakologis serupa dalam mengikat reseptor GABA-ergic yang
serupa. Benzodiazepin bekerja bersama dengan GABA untuk membuka saluran
ion klorida dan hiperpolarisasi neuron pascasinaps serta mengurangi laju
51
pembakarannya. Lokasi utama kerja mereka adalah korteks serebral dan sistem
limbik, yang bertanggung jawab atas efek antikonvulsan dan ansiolitiknya.
Meskipun cukup aman dalam dosis yang dianjurkan, sering menyebabkan
ketidakstabilan gaya berjalan dan kantuk dan kadang-kadang pingsan,
kebingungan, dan gangguan memori, terutama pada orang tua. Jika diminum
dalam dosis besar, benzodiazepin dapat menekan sistem kesadaran, mirip dengan
obat hipnotik sedatif lainnya, tetapi dengan penekanan pernapasan dan hipotensi
yang lebih sedikit.
Flumazenil, antagonis farmakologis spesifik dari efek SSP dari
benzodiazepin, dengan cepat tetapi singkat memulihkan sebagian besar gejala dan
tanda overdosis benzodiazepin. Ini bekerja dengan mengikat reseptor diazepin
SSP dan dengan demikian memblokir aktivasi sinapsis GABA-ergic. Flumazenil
juga mungkin berguna secara diagnostik dalam kasus koma dengan etiologi yang
tidak diketahui dan pada ensefalopati hepatik. Tanda ketergantungan fisik dan
kecanduan sejati, meskipun relatif jarang, tidak diragukan lagi terjadi pada
pengguna benzodiazepin kronis, bahkan pada mereka yang menggunakan dosis
terapeutik.
Gejala putus obat hampir sama dengan gejala yang mengikuti penggunaan
kronis obat penenang lainnya (kecemasan, gelisah, insomnia, kejang) tetapi
mungkin tidak muncul sampai hari ketiga setelah penghentian obat dan mungkin
tidak mencapai puncak keparahannya sampai hari kelima. Pada pengguna
benzodiazepin kronis, pengurangan dosis secara bertahap selama 1 sampai 2
minggu meminimalkan efek penarikan. Namun, penulis telah mengamati banyak
kasus selama bertahun-tahun di mana penghentian dosis sedang diazepin yang
digunakan secara kronis telah mengakibatkan satu atau lebih kejang. Hal ini
mungkin terjadi ketika pasien dirawat di rumah sakit karena alasan lain dan obat
tidur atau obat ansiolitik yang biasa dihilangkan.
Buspiron
Buspirone adalah agonis serotonergik reseptor 5-HT1A selektif yang
secara kimiawi dan farmakologis berbeda dari benzodiazepin, barbiturat, dan obat
penenang lainnya. Sifat khasnya dikonfirmasi oleh pengamatan bahwa obat ini
52
tidak menghalangi sindrom penarikan obat-obatan sedatif-hipnotik lainnya.
Potensi penyalahgunaan dan toleransinya berkurang, sehingga tidak termasuk
dalam daftar zat farmasi yang dikendalikan di Amerika Serikat, tetapi interaksi
yang merugikan dengan inhibitor monoamine oksidase (MAO) sudah diketahui.
Penggunaannya dengan obat psikotropika lainnya masih dalam penyelidikan.
Propofol
Kejang dan gerakan seperti mioklonik telah terlihat pada sejumlah kecil
individu, mungkin sebagai efek istimewa. Efeknya juga kadang-kadang dapat
berbentuk gerakan berkedut, opisthotonus, atau involunter yang kurang
terorganisir. Beberapa anestesi inhalasi seperti enflurane dapat menyebabkan
kejang pada pasien yang rentan. Kejang dapat terjadi pada jam pertama setelah
munculnya anestesi, tetapi seperti banyak kasus yang dilaporkan dengan
munculnya kejang selama induksi, dan setelah penggunaan obat.
OBAT ANTIPSIKOSIS
Pada pertengahan 1950-an, banyak agen farmakologis yang awalnya
disebut sebagai obat penenang (kemudian, sebagai obat psikotropika atau
neuroleptik) mulai digunakan, terutama untuk mengendalikan skizofrenia,
keadaan psikotik yang terkait dengan "sindrom otak organik," dan gangguan
afektif (depresi dan bipolar). Mekanisme bagaimana obat ini memperbaiki
gangguan pikiran dan afek pada keadaan psikotik belum sepenuhnya dipahami,
tetapi diduga obat ini bekerja dengan memblokir reseptor dopamin mesolimbik
pascasinaps yang terdapat empat subtipe, yang disebut D1 sampai D4 pada
membran saraf (lihat Tabel 4- 2, dan diskusi tentang subtipe reseptor dopamin).
Reseptor D2 terletak di korteks frontal, hipokampus, dan korteks limbik. Reseptor
D1 berada di striatum, seperti yang dibahas dalam Bab. 4. Blokade reseptor
dopamin di striatum mungkin bertanggung jawab atas efek samping parkinsonian
dari seluruh kelas obat ini, dan blokade sistem dopaminergik (tuberoinfundibular)
lain, untuk peningkatan sekresi prolaktin oleh hipofisis. Obat ini juga
menghasilkan beberapa efek penghambatan adrenergik. Obat antipsikotik
“atipikal” yang lebih baru, seperti clozapine sepertinya dapat mencapai tingkat
blokade D2 dan D3 yang sama di lobus temporal dan limbik sambil menunjukkan
53
aktivitas antagonis yang jauh lebih sedikit di striatum yang juga memperhitungkan
efek samping parkinson yang lebih rendah. Obat ini juga memblokir subset
reseptor serotonin.
Sejak pengenalan fenotiazin klorpromazin pada 1950-an sebagai agen
anestesi dan penemuan efek antipsikotik secara kebetulan, sejumlah obat
antipsikotik telah dipasarkan untuk penggunaan klinis. Secara kimia, senyawa ini
membentuk kelompok yang heterogen. Delapan kelas di antaranya memiliki
kepentingan klinis tertentu: (1) fenotiazin; (2) tioksantena; (3) butirofenon; (4)
alkaloid rauwolfias; (5) turunan indole, loxapine, dan dihydroindolon unik,
molindone; (6) difenilbutilpiperidin, pimozida; (7) dibenzodiazepin, diwakili oleh
clozapine dan olanzapine; dan (8) turunan benzisoksazol dan risperidon.
Molindon dan loxapine sama efektifnya dengan fenotiazin dalam manajemen
skizofrenia dan efek sampingnya serupa, namun menyebabkan tardive dyskinesias
dan kejang. Penggunaan utama mereka adalah pada pasien yang tidak responsif
terhadap obat yang lebih tua atau yang menderita efek samping yang tidak dapat
ditoleransi dari mereka.
Agen antipsikotik kelas clozapine (kurang digunakan daripada agen lain
karena kasus anemia aplastik), memiliki efek samping ekstrapiramidal yang relatif
lebih sedikit. Untuk alasan ini, mereka sangat disukai dalam mengendalikan
kebingungan dan psikosis pasien parkinson. Kelas obat baru lainnya, di mana
risperidon adalah contoh utama juga memiliki efek samping ekstrapiramidal yang
lebih sedikit daripada fenotiazin dan onset kerja yang lebih cepat daripada obat
antipsikotik tradisional. Semua obat baru ini menghasilkan "sindrom metabolik"
seperti penambahan berat badan, perubahan profil lipid yang merugikan, dan
intoleransi glukosa. Pimozide mungkin berguna dalam pengobatan kasus sindrom
Gilles de la Tourette yang refrakter haloperidol (lihat Bab 4); bahaya utamanya
adalah kecenderungannya untuk menghasilkan aritmia jantung.
Fenotiazin
Golongan ini terdiri dari chlorpromazine (Thorazine), promazine
(Sparine), triflupromazine (Vesprin), prochlorperazine (Compazine),
perphenazine (Trilafon), fluphenazine (Permitil, Prolixin), thioridazine (Mellaril),
54
mesoridazine (Serentil), dan trifluoperazine (Stelazine). Selain efek
psikoterapeutiknya, obat-obatan ini memiliki sejumlah tindakan lain, sehingga
anggota tertentu dari kelompok ini digunakan sebagai antiemetik (proklorperazin)
dan antihistamin (prometazin).
Fenotiazin paling sering digunakan sebagai pengobatan psikosis, seperti
skizofrenia dan psikosis bipolar, tetapi mereka digantikan oleh agen yang lebih
baru dengan efek samping ekstrapiramidal yang lebih sedikit. Di bawah pengaruh
obat-obatan ini, banyak pasien yang seharusnya dirawat di rumah sakit dapat
tinggal di rumah dan bahkan bekerja secara produktif. Di rumah sakit,
penggunaan obat ini telah memfasilitasi perawatan pasien hiperaktif, mengigau,
dan agresif (lihat Bab 48 dan 49 untuk rincian penggunaan klinis ini).
Efek samping fenotiazin sering terjadi dan seringkali serius. Semuanya
dapat menyebabkan ikterus tipe kolestatik, agranulositosis, kejang, hipotensi
ortostatik, reaksi sensitivitas kulit, depresi mental, dan, yang paling penting,
gangguan motorik ekstrapiramidal segera atau tertunda. Sindrom neuroleptik
maligna adalah komplikasi yang paling ekstrim dan dibahas secara terpisah lebih
lanjut dan dalam Bab. 49. Jenis gejala ekstrapiramidal berikut, juga dibahas dalam
Bab. 4, telah dicatat dalam hubungan dengan semua fenotiazin serta
butyrophenones, metoclopramide dan pimozide, yang memblokir reseptor
dopaminergik. Ini diringkas dalam Tabel 49-1.
1. Sindrom parkinson adalah komplikasi yang paling umum wajah topeng,
sedikit tremor simetris, kedipan berkurang, kekakuan umum, gaya berjalan
terseok-seok, dan gerakan lambat. Gejala ini dapat muncul setelah beberapa
hari terapi obat tetapi lebih sering setelah beberapa minggu. Penekanan
dopamin di striatum (mirip dengan efek hilangnya sel nigral dopaminergik
yang memproyeksikan ke striatum) mungkin merupakan dasar dari tanda-
tanda parkinson.
2. Reaksi diskinetik dan distonik akut, berupa gerakan involunter otot-otot
wajah bagian bawah (terutama di sekitar mulut) dan penonjolan lidah
(sindrom buccolingual atau oral-masticatory), disfagia, torticollis dan
retrocollis, krisis okulogirik, dan spasme tonik dari anggota badan.
55
 Komplikasi ini biasanya terjadi pada awal pemberian obat, kadang-kadang
setelah dosis awal, dalam hal ini mereka berkurang secara dramatis setelah
penghentian segera obat dan pemberian intravena difenhidramin hidroklorida
atau benztropin.
3. Akathisia, kegelisahan batin yang dicerminkan oleh gerakan tubuh dan kaki
yang terus-menerus dan ketidakmampuan untuk duduk diam, sehingga pasien
mondar-mandir di lantai atau menggoyangkan kaki terus-menerus (lihat Bab
4). Dari semua fenotiazin, molindon memiliki kecenderungan menyebabkan
akatisia. Gangguan ini sering merespon propranolol oral.
4. Tardive dyskinesias adalah sekelompok komplikasi akhir dan persisten dari
terapi neuroleptik, yang dapat berlanjut setelah penghilangan obat penyebab,
yang terdiri dari diskinesia lingual-fasial-bukal-serviks, gerakan koreoatetosis
dan distonik dari badan dan tungkai, mioklonus difus (jarang), tremor perioral
(sindrom "kelinci"), dan disartria atau anarthria. Snyder mendalilkan bahwa
gerakan tersebut disebabkan oleh hipersensitivitas reseptor dopamin di
ganglia basalis, akibat blokade reseptor yang berkepanjangan oleh obat
antipsikotik. Baldessarini memperkirakan bahwa sebanyak 40 persen pasien
yang menerima obat antipsikotik jangka panjang mengembangkan tardive
dyskinesia pada tingkat tertentu. Efeknya kemungkinan merupakan akibat
dari perubahan patofisiologis subselular di ganglia basalis.
5. Sindrom neuroleptik maligna dibahas secara terpisah
Butirofenon
Haloperidol (Haldol) adalah satu-satunya anggota kelompok ini yang
disetujui digunakan sebagai antipsikotik di Amerika Serikat. Golongan ini
memiliki banyak efek terapeutik yang sama seperti fenotiazin dalam tatalaksana
psikosis akut dan berbagi efek samping yang sama seperti fenotiazin, tetapi
menunjukkan sedikit atau tidak ada aksi penghambatan adrenergik. Obat ini
adalah pengganti fenotiazin yang efektif untuk pasien yang tidak toleran terhadap
dampak saraf otonom dari obat tersebut. Golongan ini juga merupakan salah satu
obat pilihan utama untuk tatalaksana sindrom Gilles de la Tourette (yang lainnya
adalah pimozide; lihat Bab 4) dan gangguan gerakan dari Huntington chorea.
56
Dapat mengurangi durasi delirium, tetapi setidaknya satu percobaan acak telah
gagal untuk menunjukkan bahwa haloperidol berbeda dari pengobatan dengan
plasebo.
Pengobatan Efek Samping Neuroleptik
Spasme distonik akut biasanya berespon terhadap penghentian obat
penyebab dan pemberian difenhidramin. Pemberian obat antiparkinson tipe
antikolinergik (trihexyphenidyl, procyclidine, dan benztropine) dapat
mempercepat pemulihan dari beberapa gejala akut. Sindrom parkinsonian murni
biasanya membaik juga, tetapi tardive dyskinesias berdiri terpisah karena mereka
dapat bertahan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun dan mungkin
permanen.
Diskinesia oral, lingual, dan laring tipe tardive relatif sedikit dipengaruhi
oleh obat antiparkinson. Amantadine 50 sampai 100 mg tiga kali sehari berguna
dalam beberapa kasus diskinesia pasca-fenotiazin. Obat lain seperti benztropin
telah dicoba dalam manajemen diskinesia tardive regional dan lebih umum
dengan hasil yang tidak pasti. Namun, ada kecenderungan sebagian besar bentuk
keras kepala mereda secara perlahan bahkan setelah beberapa tahun kegagalan
terapi. Pengurangan segera obat penyebab dianjurkan setelah sindrom tardive
diidentifikasi, meskipun kemanjuran strategi ini belum dievaluasi secara
prospektif, dan lebih jauh lagi ada risiko eksaserbasi gejala psikotik. Pergantian
obat penyebab dengan salah satu obat antipsikotik "atipikal" generasi kedua
adalah strategi yang masuk akal, meskipun efek diskinetik yang berkurang dari
obat-obatan ini hanya relatif.
Sindrom Neuroleptik Maligna
Kondisi ini merupakan komplikasi yang paling ditakuti dari penggunaan
fenotiazin dan haloperidol; kasus langka telah dilaporkan setelah institusi atau
penarikan L-dopa dan agen dopaminergik serupa, serta beberapa kasus yang
dilaporkan dengan obat antipsikosis yang lebih baru. Insidennya telah dihitung
menjadi hanya 0,2 persen dari semua pasien yang menerima neuroleptik, tetapi
kondisi ini menyebabkan kematian 15 hingga 30 persen jika tidak dikenali dan

57
diobati segera. Kondisi ini dapat terjadi berhari-hari, berminggu-minggu, atau
berbulan-bulan setelah pengobatan neuroleptik dimulai.
Sindrom ini terdiri dari hipertermia, kekakuan, pingsan, tekanan darah
tidak stabil, diaforesis, dan tanda-tanda lain dari aktivitas simpatis yang
berlebihan, nilai serum creatine kinase (CK) yang tinggi (hingga 60.000 unit),
dan, dalam beberapa kasus, gagal ginjal karena mioglobinuria. Sindrom ini
pertama kali diamati pada pasien yang diobati dengan haloperidol, tetapi sejak itu
obat neuroleptik lain telah dicurigai, terutama turunan thioxanthene yang sangat
kuat dan fenotiazin klorpromazin, flufenazin, dan tioridazi dapat juga disebabkan
oleh obat yang digunakan untuk mengontrol mual, seperti prometazin. Obat
antipsikotik yang lebih baru, khususnya olanzapine juga mampu menginduksi
sindrom tetapi risikonya dibandingkan dengan obat antipsikotik generasi pertama
belum ditetapkan.
Jika pengobatan sindrom neuroleptik maligna dimulai lebih awal, ketika
kesadaran pertama kali berubah dan suhu meningkat, bromokriptin dalam dosis
oral 5 mg tiga kali sehari (sampai 20 mg tiga kali sehari) akan menghentikan
kondisi dalam beberapa jam. Jika obat oral tidak dapat lagi diminum karena
kondisi pasien, dantrolene, 0,25 hingga 3,0 mg intravena, dapat menyelamatkan
nyawa. Setelah koma hilang, syok dan anuria dapat berakibat fatal atau
meninggalkan pasien dalam keadaan vegetatif. Kekakuan selama demam tinggi
dapat menyebabkan kerusakan otot dan mioglobinuria, dan syok dapat
menyebabkan cedera otak hipoksik-iskemik.
Salah satu perangkapnya adalah salah mengira sindrom neuroleptik
maligna sebagai perburukan psikosis dan tidak bijaksana memberikan lebih
banyak obat antipsikosis. Meningitis, heat stroke, intoksikasi lithium, katatonia,
hipertermia maligna, dan reaksi distonik akut merupakan diagnosis banding.
Tentu saja, pengobatan neuroleptik harus dihentikan segera setelah salah satu
reaksi ekstrapiramidal yang berat dikenali. Sudah menjadi praktik umum untuk
menghindari pemberian neuroleptik yang mengganggu di masa depan tetapi risiko
penggunaan kelas lain dari agen antipsikotik belum sepenuhnya ditangani.

58
 Sindrom neuroleptik maligna memiliki hubungan yang tidak pasti dengan
hipertermia maligna melalui aspek klinisnya, tetapi juga dalam responsnya
terhadap bromokriptin dan dantrolen (lihat nanti). Hipertermia maligna pada
individu yang rentan dipicu oleh anestesi inhalasi dan relaksan otot rangka (lihat
Bab 45). Gangguan ini dijelaskan sebelum pengenalan obat neuroleptik, dan
dalam sebagian kecil kasus, telah dikaitkan dengan mutasi gen reseptor ryanodine.
Faktor genetik mungkin mendasari sejumlah kecil kasus sindrom neuroleptik
maligna (polimorfisme pada gen reseptor D2) yang mungkin dipicu oleh
kelelahan dan dehidrasi. Tidak ada bukti bahwa terjadinya salah satu dari sindrom
ini memberikan kerentanan terhadap yang lain.
OBAT ANTIDEPRESI
Monoamine Oxidase Inhibitors
Pengamatan menunjukkan bahwa iproniazid memiliki efek meningkatkan
suasana hati pada pasien tuberkulosis dan dengan cepat menyebabkan eksploitasi
mereka dalam pengobatan depresi. Iproniazid terbukti sangat toksik bagi hati,
seperti beberapa penghambat MAO yang dikembangkan kemudian; tetapi obat
lain di kelas ini, yang dapat ditoleransi dengan lebih baik, masih tersedia. Obat
lainnya seperti isocarboxazid (Marplan), phenelzine (Nardil), dan tranylcypromine
(Parnate). Tranylcypromine memiliki kemiripan struktur kimiawi yang dekat
dengan dextroamphetamine dan dapat menghasilkan stimulasi yang tidak
diinginkan, tetapi efek samping yang paling umum dari semua inhibitor MAO
adalah hipotensi postural. Interaksi dengan beragam obat lain dan zat yang
tertelan dapat menyebabkan hipertensi berat.
Monoamine oksidase terletak di permukaan luar mitokondria di neuron
dan digunakan dalam katabolisme katekolamin. Di usus dan hati, isoenzim MAO-
A biasanya berfungsi untuk deaminasi phenethylamine, tyramine, dan tryptamine
yang semuanya merupakan produk katabolisme protein. Penghambatan MAO-A
memungkinkan obat ini, yang memiliki kerja seperti amfetamin. Mereka
memasuki sirkulasi sistemik dalam jumlah yang tinggi, sehingga melepaskan
norepinefrin dari ujung saraf simpatik dan meningkatkan denyut jantung dan
tekanan darah. Sebagian besar obat antidepresan termasuk dalam kelas ini. Obat-
59
obatan yang digunakan pada penyakit Parkinson (lihat Bab 38) menghambat
isoenzim MAO-B yang mendeaminasi feniletilamin dan trace amine dengan risiko
yang lebih rendah menyebabkan hipertensi.
Inhibitor MAO memiliki kemampuan dalam memblokir deaminasi
oksidatif intraneuronal amina alami (norepinefrin, epinefrin, dopamin, dan
serotonin) dan akumulasi zat ini menjadi penyebab efek antidepresan. Namun,
banyak enzim selain monoamine oksidase dihambat oleh inhibitor MAO, dan obat
yang terakhir memiliki banyak tindakan yang tidak terkait dengan penghambatan
enzim. Banyak agen dengan efek antidepresan seperti inhibitor MAO tidak
menghambat MAO. Oleh karena itu, seseorang tidak dapat berasumsi bahwa efek
terapeutik obat ini memiliki hubungan langsung dengan penghambatan MAO di
otak.
Inhibitor MAO harus digunakan / dihentikan dengan hati-hati dan
mengetahui akan efek sampingnya yang berpotensi serius. Obat tersebut dapat
menyebabkan kegembiraan, kegelisahan, agitasi, insomnia, dan kecemasan,
kadang-kadang dengan dosis biasa tetapi lebih sering dengan overdosis. Mania
dan kejang dapat terjadi (terutama pada pasien epilepsi). Efek samping lainnya
adalah otot berkedut dan gerakan tak terkendali, retensi urin, ruam kulit,
takikardia, penyakit kuning, gangguan penglihatan, peningkatan glaukoma,
impotensi, berkeringat, kejang otot, parestesia, dan derajat hipotensi ortostatik
yang serius.
Penggunaan inhibitor MAO-A harus diperingatkan terhadap fenotiazin,
stimulan SSP, dan antidepresan trisiklik dan serotoninergik, serta amina
simpatomimetik dan makanan yang mengandung tiramin. Kombinasi inhibitor
MAO dan salah satu obat atau amina ini dapat menyebabkan hipertensi, aritmia
atrium dan ventrikel, edema paru, stroke, atau kematian. Amina simpatomimetik
terkandung dalam beberapa obat flu yang umum digunakan, semprotan hidung,
obat tetes hidung, dan makanan tertentu (keju tua), bir, anggur merah, acar
herring, sarden, sosis, dan daging atau ikan tertentu yang diawetkan. Respon
berlebihan terhadap dosis wajar meperidine (Demerol) dan obat-obatan narkotik
lainnya juga telah diamati secara sporadis; dalam kasus ini, fungsi pernapasan
60
dapat tertekan ke tingkat yang serius, dan hiperpireksia, agitasi, dan hipotensi
yang jelas dapat terjadi juga, kadang-kadang dengan masalah yang fatal. Efek
samping yang tidak dapat diprediksi juga dapat menyertai pemberian barbiturat
dan inhibitor MAO secara simultan. Sakit kepala oksipital berat, mual, muntah,
dilatasi pupil, atau penglihatan kabur yang menunjukkan krisis hipertensi dapat
terjadi secara tiba-tiba. Pengobatan yang dilakukan adalah dengan phentolamine 5
mg intravena, nitroprusside, labetalol, atau calcium channel blocker yang
diberikan secara perlahan untuk mencegah hipotensi. Overdosis MAO-I dapat
menyebabkan koma, yang tidak ada pengobatan selain perawatan suportif.
Antidepresan trisiklik
Cara kerja agen ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi ada bukti bahwa
mereka memblokir reuptake neurotransmiter amina, baik norepinefrin dan
serotonin. Blokade mekanisme pompa amina ini (disebut transporter plasma
prasinaptik) biasanya mengakhiri transmisi sinaptik yang memungkinkan
persistensi zat neurotransmitter di celah sinaptik dan tidak lebih dari mendukung
hipotesis bahwa depresi endogen dikaitkan dengan defisiensi transmisi
noradrenergik atau serotonergik.
Obat-obat ini telah dibagi menjadi kelas amina tersier (imipramine,
amitriptyline dan doxepin, trimipramine), yang memiliki aktivitas sebagai
inhibitor reuptake norepinefrin dan serotonin, dan amina sekunder (desipramine,
amoxapine, maprotiline, nortriptyline, protriptyline), yang memiliki efek
preferensial pada reuptake norepinefrin.
Antidepresan trisiklik dan obat serotonergik yang dibahas pada bagian
berikutnya, saat ini merupakan obat yang paling efektif untuk pengobatan pasien
dengan penyakit depresi, yang pertama sangat berguna bagi mereka yang
mengalami depresi anergik, bangun pagi, dan penurunan nafsu makan dan libido.
Efek samping dari obat trisiklik kurang sering dan jauh lebih serius daripada
inhibitor MAO.
Senyawa trisiklik juga merupakan agen antikolinergik yang poten, yang
menyebabkan efek samping yang paling menonjol dan mengganggu hipotensi
ortostatik, kelemahan kandung kemih, kantuk, kebingungan, penglihatan kabur,
61
dan mulut kering. Mereka juga kadang-kadang dapat menghasilkan eksitasi SSP
menyebabkan insomnia, agitasi, dan kegelisahan tetapi biasanya efek ini mudah
dikendalikan oleh dosis kecil benzodiazepin yang diberikan secara bersamaan atau
di malam hari.
Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, obat trisiklik tidak boleh diberikan
dengan inhibitor MAO; reaksi serius telah terjadi ketika dosis kecil imipramine
diberikan kepada pasien yang telah menghentikan MAO pada hari atau minggu
sebelumnya. Inhibitor MAO dan antidepresan trisiklik merupakan obat berbahaya
apabila dikonsumsi secara berlebihan.
Senyawa trisiklik adalah penyebab keracunan yang tidak disengaja dan
bunuh diri pada pasien depresi. Hal ini umum untuk pasien mabuk untuk
mengambil beberapa obat, dalam hal analisis kimia darah dan urin sangat
membantu dalam menentukan obat yang terlibat dan dalam memilah konsentrasi
terapeutik dan beracun. Kematian akibat overdosis sebagian besar disebabkan
oleh gangguan irama jantung, terutama takiaritmia, dan gangguan konduksi (blok
atrioventrikular). Pengobatan terdiri dari aspirasi lambung dan berangsur-angsur
arang aktif dan penambahan physostigmine untuk membalikkan aritmia yang
serius; durasi pendek aksi physostigmine mengharuskan dosis sering diberikan.
Dialisis tidak ada nilainya karena konsentrasi obat dalam plasma rendah.
Serotonin Reuptake Inhibitors dan Obat Terkait
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) merupakan kelas
antidepresan yang lebih baru; paroxetine (Paxil), fluoxetine (Prozac), dan
sertraline (Zoloft) adalah contoh umum tetapi mereka terus dikembangkan dengan
cepat. Beberapa obat seperti venlafaxine (Effexor), nefazodone (Serzone),
mirtazapine (Remeron), citalopram (Celexa), trazodone (Desyrel), dan bupropion
(Wellbutrin), masing-masing memiliki struktur baru yang tidak analog dengan
kategori antidepresan lainnya. Mereka diyakini bertindak mirip dengan kelas
SSRI dengan menghambat reuptake serotonin dan norepinefrin. Ini menghasilkan
potensi aksi neurotransmiter ini.
Obat ini menghasilkan lebih sedikit efek samping karena obat ini tidak
mengikat dengan kuat seperti obat trisiklik pada reseptor muskarinik dan
62
adrenergik di otak, tetapi beberapa pasien mengeluhkan kecemasan atau insomnia
saat pertama kali diberikan. Obat-obatan ini memiliki efek samping yang sama
pada tingkat yang berbeda-beda, termasuk bahaya pemberian inhibitor MAO
secara bersamaan.
Risiko kejang yang terkait dengan penggunaan obat-obatan tertentu telah
banyak dibahas. Untuk sebagian besar, risikonya cukup kecil tetapi hanya ada
sedikit informasi data penggunaannya pada penderita epilepsi yang diketahui.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa frekuensi kejang dapat meningkat pada
pasien tersebut. Bupropion secara khusus dikaitkan dengan kejang pada sekitar
0,5 persen pasien yang diobati pada tingkat dosis yang lebih tinggi (lebih dari 400
mg/hari) dan obat ini tidak boleh digunakan pada individu dengan riwayat kejang.
Obat SSRI ditoleransi dengan baik, mungkin efektif dalam waktu yang
lebih singkat daripada agen trisiklik dan sangat populer saat ini, tetapi kegunaan
terapeutik jangka panjangnya dibandingkan dengan pendahulunya masih harus
ditentukan. Fluoxetine juga telah digunakan dengan manfaat pada sekelompok
anak autis (lihat di Bab 37). Konstipasi, mulut kering, dan penurunan potensi
seksual dapat terjadi pada beberapa orang, tetapi dalam derajat yang berbeda-
beda. Hiponatremia adalah komplikasi yang jarang terjadi.
Sindrom serotonin
Gejala "sindrom serotonin" yang dihasilkan dari asupan berlebihan obat-
obatan yang tercantum di atas atau dari penggunaan bersamaan inhibitor MAO
termasuk kebingungan dan kegelisahan, tremor, takikardia, hipertensi, klonus dan
hiperrefleksia, menggigil, dan diaforesis, seperti yang dirangkum oleh Boyer dan
Shannon. Daftar panjang obat lain, bila digunakan bersamaan dengan SSRI dapat
menghasilkan sindrom (termasuk "triptan" untuk migrain), dicatat dalam referensi
ini.
Tatalaksana yang dilakukan adalah penghentian obat, penurunan suhu dan
hipertensi, benzodiazepin untuk mengontrol agitasi, dan pada kasus yang parah,
penambahan siproheptadin, penghambat reseptor 5-HT2A. Dosis tipikal adalah 4
hingga 8 mg setiap 4 hingga 6 jam (atau dosis awal yang lebih tinggi); tablet
dihancurkan dan diberikan melalui selang nasogastrik. Agen antipsikosis atipikal
63
dengan aktivitas antagonis serotonin serupa juga telah digunakan sebagai
pengobatan (olanzapine, chlorpromazine).
Litium
Penemuan efek terapeutik garam lithium pada mania telah menyebabkan
penggunaannya secara luas dalam pengobatan penyakit bipolar (gangguan
bipolar). Obat tersebut telah terbukti relatif aman dan kadarnya dalam darah
mudah dipantau. Nilainya jauh lebih pasti dalam pengobatan fase manik gangguan
bipolar dan pencegahan kekambuhan siklus perubahan suasana hati daripada
dalam pengobatan kecemasan dan depresi. Mekanisme kerjanya tidak jelas tetapi
ada bukti eksperimental bahwa litium memblokir pelepasan norepinefrin dan
dopamin yang diinduksi stimulus dan meningkatkan pengambilan kembali amina
ini kebalikannya dalam arti tertentu, dari apa yang terjadi dengan kelas
antidepresan lainnya.
Kadar lithium dalam darah (terapeutik 0,6 hingga 1,2 mEq/L) yang lebih
tinggi dari kadar terapetik dapat menyebabkan tremor atau asteriksis dengan
frekuensi cepat, bersama dengan mual, buang air besar, kelelahan, polidipsia, dan
poliuria. Gejala ini biasanya mereda seiring waktu. Kadar di atas 1,5 hingga 2
mEq/L, terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau pada mereka
yang menggunakan diuretik thiazide dapat mengalami keracunan serius, dimana
manifestasinya kesadaran berkabut, kebingungan, delirium, pusing, nistagmus,
ataksia, gagap, kedutan mioklonik difus , dan diabetes insipidus nefrogenik.
Nistagmus dan opsoclonus vertikal (meredam) (lihat Bab 13) juga dapat
menonjol. Berbagai masalah kulit umum terjadi termasuk memburuknya akne
vulgaris. Efek toksik yang tidak umum adalah perkembangan gondok tetapi
kebanyakan pasien tetap eutiroid meskipun kadar thyroid-stimulating hormone
(TSH) mungkin sedikit meningkat. Goiter biasanya tidak memerlukan pengobatan
tetapi dimungkinkan untuk memberikan hormon tiroid sehingga menyebabkan
pembesaran tiroid berkurang.
Keadaan mioklonik, terutama bila dikombinasikan dengan kebingungan
dan gelombang tajam pada EEG, dapat menyerupai penyakit Creutzfeldt-Jakob
(lihat Bab 32) tetapi seharusnya tidak ada masalah dalam diagnosis jika
64
pengaturan penyakit dan pemberian lithium diketahui. Pada konsentrasi lithium
darah >3,5 mEq/L, gejala-gejala ini digantikan oleh pingsan dan koma, kadang-
kadang dengan kejang, dan dapat berakibat fatal.
Menghentikan lithium pada pasien yang keracunan, sebagai langkah awal
dalam terapi, tidak mengakibatkan hilangnya gejala toksik dengan segera. Kondisi
ini mungkin dapat tertunda satu atau dua minggu, dan diabetes insipidus dapat
bertahan lebih lama lagi. Cairan, natrium klorida, aminofilin, dan asetazolamid
meningkatkan ekskresi litium. Koma litium mungkin memerlukan hemodialisis,
yang telah terbukti menjadi cara paling cepat untuk mengurangi konsentrasi litium
darah.
STIMULAN
Obat-obatan yang bertindak terutama sebagai stimulan SSP memiliki
kepentingan klinis karena beberapa alasan, terutama dalam penggunaannya untuk
gangguan tidur dan gangguan defisit perhatian. Beberapa anggota kelompok ini,
amfetamin, banyak disalahgunakan dan yang lain tidak jarang menyebabkan
keracunan. Mekanisme kerja utamanya adalah pelepasan katekolamin endogen
dari vesikel di terminal prasinaps.
Amfetamin dan Agen Terkait
Amfetamin (d-amphetamine, d,l-amphetamine, pemoline,
methamphetamine, methylphenidate) merupakan analeptik (stimulan SSP) dan
memiliki efek hipertensi, stimulan pernapasan, dan depresi nafsu makan yang
signifikan. Mereka efektif dalam tatalaksana narkolepsi, tetapi telah lebih luas dan
kadang-kadang digunakan untuk mengontrol obesitas, kelelahan, dan pengobatan
hiperaktif pada anak-anak (lihat Bab 37). Agen ini mampu memulihkan kelelahan,
menunda kebutuhan untuk tidur, dan meningkatkan suasana hati tetapi efek ini
tidak sepenuhnya dapat diprediksi dan pengguna harus mengkompensasi periode
terjaga dengan kelelahan yang lebih besar dan sering dengan depresi yang
mengikuti. Penggunaan intravena amfetamin dosis tinggi menghasilkan perasaan
ekstasi langsung.
Popularitas amfetamin dan kemudahan pengadaannya menyebabkan kasus
keracunan akut dan kronis tidak jarang terjadi. Metamfetamin merupakan bentuk
65
yang paling sering disalahgunakan dalam kategori ini, sebagai "kristal" intravena
atau dihisap sebagai "es". Tanda-tanda toksik pada dasarnya merupakan efek
pengaktifan yang berlebihan gelisah, bicara berlebihan dan aktivitas motorik,
tremor, dan insomnia. Keracunan yang berat menimbulkan halusinasi, delusi, dan
perubahan dalam pengaruh dan proses berpikir suatu keadaan yang mungkin tidak
dapat dibedakan dari skizofrenia paranoid. Vaskulopati terkait amfetamin dan
perdarahan intraserebral dan subarachnoid dapat terjadi tetapi komplikasi yang
jarang dari intoksikasi kronis atau akut (Harrington et al dan Bab 33). Komplikasi
serebrovaskular serupa dapat muncul dengan agen simpatomimetik yang
terkandung dalam obat flu yang dijual bebas dan dalam alat bantu diet.
Phenylpropanolamine paling sering terlibat tetapi efedrin, kokain (lihat di bawah),
dan agen serupa jarang memiliki efek yang sama dan menyebabkan vaskulopati.
Patogenesis lesi vaskular tidak diketahui (baik vasospasme dan arteritis telah
dilaporkan).
Penggunaan kronis amfetamin dapat menyebabkan tingkat toleransi dan
ketergantungan psikologis yang tinggi. Penarikan obat setelah penggunaan oral
atau intravena secara teratur diikuti oleh periode tidur yang lama (jumlah yang
tidak proporsional adalah REM), dari mana pasien terbangun dengan nafsu makan
yang meningkat, nyeri otot, dan perasaan kelelahan yang mendalam dan depresi.
Pengobatan terdiri dari penghentian penggunaan amfetamin dan pemberian obat
antipsikosis. Hipertensi mungkin perlu diobati sampai efek obat berkurang.
Kokain
Penggunaan kokain secara konvensional sebagai anestesi lokal selama
bertahun-tahun telah diketahui penggunaannya yang ilegal dan meluas sebagai
stimulan dan pengangkat suasana hati. Kokain disalahgunakan secara intranasal
(“mendengus”), dihisap, atau disuntikkan secara intravena atau intramuskular.
Telah terjadi peningkatan yang mengkhawatirkan dalam penggunaan kokain,
terutama karena bentuk yang relatif murni dan murah dari basa alkaloid bebas
(“retak”) menjadi tersedia pada tahun 1980-an. Bentuk kokain ini tahan panas dan
cocok digunakan sebagai rokok. National Household Survey on Drug Abuse
memperkirakan terdapat ada 600.000 pengguna (pemakai >51 hari) kokain di
66
Amerika Serikat. Jumlah pengguna sesekali (kurang dari 12 hari pada tahun
sebelumnya) adalah 2,4 juta. Angka-angka ini sesuai dengan laporan.
Rasa sejahtera, euforia, kesopanan, dan kegelisahan adalah efek yang
akrab. Secara farmakologis, kokain dianggap bertindak seperti antidepresan
trisiklik; yaitu, blok reuptake presinaptik amina biogenik, sehingga menghasilkan
vasokonstriksi, hipertensi, dan takikardia dan predisposisi tremor umum,
mioklonus, kejang, dan perilaku psikotik. Agen ini memiliki kerja tambahan yang
lebih lemah, mirip dengan amfetamin, sehingga menyebabkan pelepasan
monoamina endogen. Penyalahguna kokain mudah menjadi ketergantungan
psikologis dan pembiasaan, yaitu ketidakmampuan untuk putus dari penggunaan
kompulsif yang sering. Manifestasi ketergantungan fisik lebih halus dan sulit
dikenali. Namun demikian, putus kokain setelah periode penyalahgunaan kronis
secara teratur diikuti oleh insomnia, kegelisahan, anoreksia, depresi,
hiperprolaktinemia, dan tanda-tanda hipersensitivitas dopaminergik suatu
kompleks gejala yang membentuk sindrom penarikan yang dapat diidentifikasi.
Berbagai komplikasi terus bermunculan dengan semakin meluasnya
penggunaan kokain. Gejala keracunan berat (overdosis), yang disebutkan di atas
dapat menyebabkan koma dan kematian dan memerlukan perawatan darurat di
unit perawatan intensif. Kejang sering terjadi dan diobati lebih efektif
menggunakan benzodiazepin dibandingkan obat antikonvulsan standar.
Perdarahan subarachnoid atau intraserebral spontan dan infark serebral jarang
mengikuti penggunaan intranasal dan merokok kokain. Komplikasi ini merupakan
dampak dari hipertensi akut yang diinduksi oleh kerja simpatomimetik kokain dan
insiden malformasi vaskular tampaknya lebih tinggi pada pasien yang mengalami
perdarahan otak (lihat Bab 33). Kokain dan amfetamin juga sering menyebabkan
vasospasme yang mengarah ke beberapa infark kortikal dan perubahan white
matter posterior yang terbukti pada studi pencitraan, pada dasarnya suatu bentuk
hipertensi, atau ensefalopati reversibel posterior (PRES) (lihat juga Bab 33). Roth
dkk telah menggambarkan 39 pasien yang mengembangkan rhabdomyolysis akut
setelah penggunaan kokain; 13 di antaranya mengalami gagal ginjal akut,
disfungsi hati berat, dan koagulasi intravaskular diseminata dan 6 di antaranya
67
meninggal. Beberapa laporan menunjukkan bahwa penggunaan kokain selama
kehamilan dapat menyebabkan kerusakan janin, aborsi, atau tanda-tanda
keracunan yang menetap pada bayi baru lahir.
Kecemasan, paranoia, dan manifestasi psikosis lainnya dapat berkembang
dalam beberapa jam penggunaan kokain. Komplikasi ini paling baik diobati
dengan obat antipsikosis, terutama haloperidol.
Stimulan Khat dan Cationine
Khat psikostimulan digunakan secara luas di negara-negara tertentu,
hampir sebagai norma budaya dalam populasi terbatas, terutama di Timur Tengah.
Daun khat dikunyah untuk melepaskan kationin yang menghasilkan euforia
dengan efek seperti amfetamin. Congener yang dirancang secara kimia, analog N-
metil dari cathionine, atau methcathinone (“Jeff,” “Cat,” “mulka,” dan nama jalan
lainnya), dibuat dari obat flu yang dijual bebas seperti efedrin, pseudoefedrin, dan
fenilpropanolamin dan sering disalahgunakan. Kalium permanganat dapat
digunakan untuk mereduksi zat dasar dan merupakan sumber sindrom
ekstrapiramidal yang diinduksi mangan. Cathinones yang seluruhnya sintetik,
sering disebut "garam mandi", meskipun tidak ada hubungannya dengan produk
aslinya, adalah zat mirip amfetamin yang dikonsumsi secara oral atau nasal dan
menghasilkan aktivasi perilaku yang cepat dan hiperaktivitas simpatis.
OBAT-OBATAN PSIKOAKTIF DAN HALUSINOGEN
Obat dalam kategori ini adalah kelompok obat yang heterogen, dimana
efek utamanya adalah mengubah persepsi, suasana hati, dan pemikiran yang tidak
proporsional dengan aspek lain dari fungsi kognitif dan kesadaran. Golongan obat
ini terdiri dari lysergic acid diethylamide (LSD), turunan phenylethylamine
(mescaline atau peyote), psilocybin, turunan indolic tertentu, ganja (marijuana),
phencyclidine (PCP), dan sejumlah senyawa lainnya. Mereka juga disebut sebagai
obat psikoaktif atau psikotomimetik atau sebagai halusinogen dan psikedelik.
Ganja
Ganja adalah obat terlarang yang paling umum digunakan di Amerika
Serikat. Efeknya, ketika diambil dengan menghirup asap dari rokok atau pipa,
segera muncul dan cepat berlalu. Gejala dosis rendah mirip dengan keracunan
68
alkohol ringan (mengantuk, euforia, dan distorsi persepsi). Dengan jumlah yang
meningkat, efeknya mungkin mirip dengan halusinogen. Mereka mungkin cukup
melumpuhkan selama berjam-jam. Depresi berat dan pingsan dapat terjadi dengan
dosis yang lebih besar, tetapi kematian jarang terjadi. Tidak ada kerusakan pada
sistem saraf yang ditemukan setelah penggunaan kronis.
Agen ini mengaktifkan reseptor CB1, terutama pada neuron GABA-ergic
di hipokampus, amigdala, dan korteks. Aktivasi reseptor menghambat pelepasan
neurotransmitter oligopeptida dan monoamina. Mereka juga memiliki efek
elektrofisiologi yang kompleks pada neuron.
Toleransi terbalik terhadap ganja (meningkatkan sensitisasi) dapat diamati
pada awalnya, tetapi pada penggunaan lanjutan toleransi terhadap efek euforia
berkembang. Dalam salah satu dari beberapa studi eksperimental penggunaan
ganja kronis, subjek melaporkan perasaan "gelisah" selama 24 jam pertama
setelah penghentian tiba-tiba dari merokok ganja, meskipun tidak ada tanda-tanda
penarikan objektif yang dapat dideteksi. Pengguna kronis menunjukkan
penurunan kinerja kognitif, tetapi menurut Iverson, penurunan kognitif yang
persisten belum ditunjukkan secara pasti.
Efek antiemetik ringan ganja ditambah dengan euforia telah menyebabkan
penggunaan terapeutiknya untuk memperbaiki efek kemoterapi. Efek diduga pada
kelenturan dan, lebih populer pada nyeri neuropatik belum sepenuhnya
dibuktikan.
Cannabinoid sintetis
Kationin yang dibahas di atas merupakan kelas obat sintetik yang lebih
baru. Mereka menggunakan nama "Spice," "K2," "K4," dan banyak lainnya.
Agen-agen ini mengikat lebih kuat pada reseptor cannabinoid daripada obat asli
(ganja) dan menghasilkan efek stimulan yang tinggi. Agitasi, delusi, dan paranoia
menghasilkan, psikosis yang nyata, dan beberapa pasien yang kami rawat secara
fisik hampir tidak dapat dikendalikan, hanya untuk bangun dan memiliki afek dan
kognisi yang sepenuhnya normal. Zat sintetis secara kimiawi sangat berbeda dari
ganja, sehingga mereka tidak muncul di daftar toksikologi-obat konvensional.
Wabah regional kecil seperti "zombie" telah dikaitkan dengan agen ini dan
69
kesulitan dalam mengidentifikasi agen dengan cepat telah disorot oleh Adams dan
rekan. Pengobatan intoksikasi umumnya dengan diazepin dan haloperidol tetapi
sering tidak berhasil sampai obat dimetabolisme.
Mescaline, LSD, dan Psilocybin
Obat ini menghasilkan banyak efek klinis yang sama jika diberikan dalam
jumlah yang sebanding. Perubahan persepsi adalah yang paling dramatis:
pengguna menggambarkan halusinasi visual yang jelas, perubahan bentuk dan
warna objek, mimpi yang tidak biasa, dan perasaan depersonalisasi. Peningkatan
ketajaman pendengaran telah dijelaskan tetapi halusinasi pendengaran jarang
terjadi. Fungsi kognitif sulit untuk dinilai karena kurangnya perhatian, kantuk, dan
ketidakmampuan untuk bekerja sama dalam pengujian mental. Gejala somatik
terdiri dari pusing, mual, parestesia, dan pandangan kabur. Efek simpatomimetik
dilatasi pupil, piloereksi, hipertermia, dan takikardia menonjol, dan pengguna juga
dapat menunjukkan hiperrefleksia, inkoordinasi anggota badan, dan ataksia.
Toleransi terhadap LSD, mescaline, dan psilocybin berkembang pesat,
bahkan pada dosis sekali sehari. Selain itu, subjek yang toleran terhadap salah satu
dari ketiga obat ini toleran silang terhadap dua lainnya. Toleransi hilang dengan
cepat ketika obat dihentikan dan tidak ada tanda-tanda khas ketergantungan fisik
yang terjadi. Dalam pengertian ini, kecanduan tidak berkembang, meskipun
pengguna mungkin menjadi tergantung secara psikologis pada obat-obatan.
Obat-obatan ini diambil oleh "drugheads" (istilah yang kami pertahankan
dari penulis asli buku ini untuk menggambarkan individu yang menggunakan
agen apa pun yang mengubah kesadaran) dan oleh banyak mahasiswa perguruan
tinggi dan sekolah menengah untuk cara bersosialisasi, untuk penyesuaian, atau
untuk alasan yang bahkan mereka tidak dapat memastikannya.
Penggunaan obat-obatan ini dapat diikuti oleh sejumlah reaksi merugikan
yang serius dalam bentuk serangan panik akut (“perjalanan buruk”), keadaan
psikotik jangka panjang yang menyerupai skizofrenia paranoid, dan kilas balik
(kekambuhan spontan dari pengalaman LSD asli, kadang-kadang dipicu oleh
merokok ganja dan disertai dengan serangan panik). Cedera fisik yang serius
dapat terjadi setelah gangguan pada kemampuan kritis pengguna. Banyak klaim
70
telah dibuat bahwa LSD dan obat-obatan terkait efektif dalam pengobatan
penyakit mental dan berbagai macam penyakit sosial, dan bahwa mereka memiliki
kapasitas untuk meningkatkan kinerja intelektual, kreativitas, dan pemahaman diri
seseorang. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang dapat diterima yang
memvalidasi klaim-klaim ini.
Phencyclidine ("Debu Malaikat") dan "Ekstasi"
Selama awal 1970-an, penyalahgunaan phencyclidine (PCP) dan
analognya merupakan masalah yang signifikan. Popularitas obat-obatan ini telah
menurun, tetapi beberapa penggunaan terlarang terus berlanjut karena harganya
relatif murah, mudah didapat, dan cukup manjur. (Pembuatan mereka sebagai
anestesi hewan dihentikan pada tahun 1979). Phencyclidine diambil dalam bentuk
bubuk granular, sering dicampur dengan obat lain, dan dihisap atau dihirup.
Biasanya diklasifikasikan sebagai halusinogen, meskipun juga memiliki sifat
stimulan dan depresan. Efek keracunan seperti LSD dan halusinogen lainnya, dan
mirip dengan episode skizofrenia akut, yang dapat berlangsung beberapa hari
hingga seminggu atau lebih lama. Setelah menelan sejumlah besar (10 mg atau
lebih) dari fensiklidin, hadir dalam darah dan urin hanya beberapa jam kadang-
kadang membuat deteksi sulit.
Toksisitas dari penggunaan ilegal "ekstasi" (methylenedioxy-
methamphetamine [MDMA]) selama pesta ("rave") telah meningkat sebagai
akibat dari reputasinya yang tidak berdasar untuk keselamatan. Tampaknya
menyebabkan pelepasan serotonin dan dopamin di otak dan menghasilkan
keadaan gembira yang mirip dengan efek kokain. Kejang, perdarahan otak, dan
psikosis telah dilaporkan pada individu yang sebelumnya sehat.
TOKSIN BAKTERI
Tetanus
Penyebab penyakit ini adalah bakteri anaerobik, basil pembentuk spora
Clostridium tetani. Organisme ini ditemukan dalam kotoran manusia dan banyak
hewan, terutama kuda, dari mana mereka dengan mudah mencemari tanah. Spora
mungkin tetap tidak aktif selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, tetapi ketika
dimasukkan ke dalam luka, terutama jika ada benda asing atau bakteri purulen,
71
mereka diubah menjadi bentuk vegetatifnya, yang menghasilkan eksotoksin
tetanospasmin. Di negara berkembang, tetanus masih merupakan penyakit umum,
terutama pada bayi baru lahir, di mana spora diperkenalkan melalui tali pusat
(tetanus neonatorum). Di Amerika Serikat, tingkat kejadian tetanus adalah sekitar
1 per juta orang per tahun. Suntikan heroin yang terkontaminasi adalah penyebab
yang signifikan. Sekitar 67 persen dari semua cedera yang mengarah ke tetanus
terjadi dari goresan dalam dan luka tusukan di rumah, dan sekitar 20 persen dari
goresan dalam dan luka tusukan di kebun dan di peternakan.
Sejak tahun 1903, ketika Morax dan Marie mengajukan teori mereka
tentang migrasi sentripetal toksin tetanus, telah diajarkan bahwa penyebaran ke
sistem saraf terjadi melalui saraf perifer, toksin naik dalam silinder aksial atau
selubung perineural. Studi modern menggunakan antitoksin tetanus berlabel
fluorescein menunjukkan bahwa toksin juga tersebar luas melalui darah atau
limfatik, mungkin merupakan bentuk umum penyakit. Namun, pada tetanus lokal
(lihat Bab 45), kemungkinan cara penyebaran ke SSP memang melalui transpor
aksonal retrograde.
Cara Kerja Toksin Tetanus
Seperti toksin botulinum, toksin tetanus adalah protease yang bergantung
pada zink. Mereka memblokir pelepasan neurotransmitter dengan membelah
protein permukaan vesikel sinaptik, sehingga mencegah eksositosis normal
neurotransmitter. Toksin mengganggu fungsi lengkung refleks dengan
memblokade pemancar inhibisi, terutama GABA, pada lokasi prasinaps di medula
spinalis dan batang otak. Sel Renshaw merupakan sumber penghambatan berulang
neuron motorik tulang belakang dan batang otak, lebih disukai terpengaruh.
Munculnya sentakan rahang biasanya diikuti oleh penekanan mendadak aktivitas
neuron motorik, yang dimanifestasikan dalam elektromiogram (EMG) sebagai
"periode hening". Terdapat kegagalan mekanisme penghambatan ini pada pasien
tetanus dengan hasil peningkatan aktivasi neuron yang mempersarafi otot
masseter (trismus, atau lockjaw). Dari semua sistem neuromuskular, persarafan
masseter tampaknya paling sensitif terhadap toksin. Rangsangan aferen tidak
hanya menghasilkan efek yang berlebihan, tetapi juga menghilangkan persarafan
72
timbal balik yang memungkinkan agonis dan antagonis berkontraksi, sehingga
menimbulkan spasme otot khas tetanus. Selain efek umum pada neuron motorik
dari sumsum tulang belakang dan batang otak, ada bukti yang menunjukkan
bahwa toksin bekerja langsung pada otot rangka pada titik di mana akson
membentuk endplate (mungkin menyebabkan tetanus lokal) dan juga pada korteks
serebral. dan sistem saraf simpatis di hipotalamus.
Masa inkubasi sangat bervariasi, dari satu atau dua hari setelah terpapar
hingga satu bulan atau lebih. Masa inkubasi yang lama dikaitkan dengan jenis
penyakit yang ringan dan terlokalisasi.
Manifestasi Klinis
Ada beberapa jenis klinis tetanus, biasanya ditetapkan sebagai lokal,
sefalik, dan umum.
Tetanus generalisata Ini adalah bentuk yang paling umum. Ini mungkin
dimulai sebagai tetanus lokal yang menjadi umum setelah beberapa hari, atau
mungkin menyebar dari awal. Trismus sering merupakan manifestasi pertama.
Dalam beberapa kasus, hal ini didahului oleh rasa kaku pada rahang atau leher,
demam ringan, dan gejala umum infeksi lainnya. Kekakuan dan kejang otot yang
terlokalisir menyebar dengan cepat ke otot-otot bulbar lainnya serta otot-otot
leher, badan, dan tungkai. Keadaan kaku yang tak henti-hentinya berkembang di
semua otot yang terlibat: perut seperti papan, kaki diluruskan dengan kaku, dan
bibir mengerucut atau ditarik (risus sardonicus). Mata sebagian tertutup akibat
kontraksi orbicularis oculi, atau alis terangkat oleh spasme frontalis. Kesadaran
tidak hilang selama serangan mendadak ini. Kontraksi tonik kelompok otot
menghasilkan opisthotonos atau fleksi ke depan dari batang tubuh, fleksi dan
adduksi lengan, mengepalkan tangan, dan ekstensi kaki. Spasme otot faring,
laring, atau pernapasan berisiko menyebabkan apnea atau mati lemas yang
konstan. Demam dan pneumonia adalah komplikasi umum. Perubahan besar
dalam tekanan darah dan denyut jantung serta diaforesis yang banyak adalah
tipikal, terutama sebagai respons terhadap kontraksi otot yang intens tetapi
mungkin juga terkait dengan aksi toksin pada SSP. Kematian biasanya disebabkan

73
oleh asfiksia akibat laringospasme, gagal jantung, atau syok, yang terakhir
disebabkan oleh kerja toksin pada hipotalamus dan sistem saraf simpatis.
Spasme umum dan kekakuan seluruh tubuh dan tungkai yang berkembang
pada neonatus beberapa hari setelah lahir menunjukkan diagnosis tetanus. Tetanus
ini terjadi karena perawatan umbilikus tidak steril dan lahir dari ibu yang tidak
diimunisasi.
Tetanus lokal merupakan bentuk yang paling jinak. Gejala awalnya adalah
kekakuan, sesak, dan nyeri pada otot di sekitar luka, diikuti dengan kedutan dan
kejang singkat pada otot yang terkena. Tetanus lokal paling sering terjadi pada
luka pada tangan atau lengan bawah, jarang pada otot perut atau paravertebral.
Secara bertahap, beberapa derajat kejang involunter terus menerus menjadi jelas.
Ada spasme atau tegang terus menerus dari otot-otot yang terkena dan resistensi
bagian tersebut terhadap gerakan pasif. Pada awal perjalanan penyakit mungkin
ada periode ketika otot-otot yang terkena terasa lembut dan tampak rileks.
Manuver diagnostik yang berguna pada tahap ini adalah meminta pasien
melakukan beberapa gerakan volunter berulang, seperti membuka dan menutup
tangan, sebagai respons terhadap peningkatan bertahap pada kontraksi tonik dan
spasme otot yang terkena, diikuti dengan penyebaran ke kelompok otot tetangga
(kejang perekrutan). Tanda diagnostik yang berguna bahkan dengan tetanus lokal
ringan mungkin ada sedikit trismus.
Gejala dapat bertahan dalam bentuk lokal selama beberapa minggu atau
bulan. Secara bertahap kejang menjadi lebih jarang dan lebih sulit untuk
dibangkitkan, dan akhirnya hilang tanpa residu. Pemulihan lengkap diharapkan,
karena tidak ada perubahan patologis pada otot, saraf, sumsum tulang belakang,
atau otak, bahkan pada bentuk umum yang paling parah dari tetanus.
Tetanus sefalik merupakan bentuk tetanus yang mengikuti luka pada
wajah dan kepala. Masa inkubasinya pendek, biasanya 1 atau 2 hari. Otot yang
terkena (paling sering wajah) lemah atau lumpuh. Namun demikian, selama
terjadi kejang tetanik, otot-otot yang lumpuh terlihat berkontraksi. Gangguan pada
motoneuron wajah cukup untuk mencegah gerakan sadar tetapi tidak cukup untuk
mencegah impuls refleks kuat yang menimbulkan kejang wajah. Spasme dapat
74
melibatkan lidah dan tenggorokan, dengan disartria persisten, disfonia, dan
disfagia. Oftalmoparesis diketahui terjadi tetapi sulit untuk diverifikasi karena
blefarospasme parah. Dalam arti sempit, bentuk tetanus sefalik ini adalah contoh
dari tetanus lokal yang sering menjadi umum. Banyak kasus terbukti fatal.
Diagnosa
Diagnosis dibuat dari gambaran klinis dan riwayat cedera sebelumnya.
Organisme mungkin atau mungkin tidak pulih dari luka pada saat pasien
menerima pertolongan medis; tes laboratorium lainnya, selain dari EMG, nilainya
kecil. CK serum mungkin sedikit meningkat jika kekakuannya umum. EMG yang
direkam dari otot yang mengalami spasme menunjukkan pelepasan terus menerus
dari unit motorik normal seperti yang direkam dari kontraksi otot volunter yang
kuat. Sebagian besar karakteristik tetanus, seperti yang disebutkan sebelumnya
adalah hilangnya periode diam fisiologis yang terjadi 50 hingga 100 ms setelah
kontraksi refleks. Jeda ini, biasanya dihasilkan oleh hambatan berulang sel
Renshaw yang diblokir oleh toksin tetanus. Pada tetanus umum, hilangnya periode
diam hampir selalu dapat ditunjukkan pada masseter, dan ditemukan pada otot
yang terkena tetanus lokal. Menariknya, periode diam dipertahankan dalam
sindrom pria kaku (lihat Bab 45).
Tetani yang disebabkan oleh hipokalsemia, kejang keracunan strychnine
atau gigitan laba-laba janda hitam, trismus akibat kondisi nyeri di dalam dan
sekitar rahang, disfagia rabies, kejang histeris, kekakuan dan kejang distonik yang
disebabkan oleh obat neuroleptik, dan kejang otot sindrom pria kaku semua
menyerupai kejang tetanus tetapi seharusnya tidak sulit untuk membedakan ketika
semua aspek gangguan ini dipertimbangkan. Meskipun demikian, diagnosis sulit
untuk diingat di daerah nonendemik.
Tingkat kematian akibat tetanus adalah 50 persen secara keseluruhan;
tertinggi pada bayi baru lahir, pecandu heroin, dan pasien dengan bentuk penyakit
kepala. Pasien biasanya sembuh jika tidak ada kejang otot umum yang parah
selama perjalanan penyakit atau jika kejang tetap terlokalisir.

75
Tatalaksana
Dosis tunggal antitoksin (3.000 hingga 6.000 U human imunoglobulin
tetanus) harus diberikan bersama dengan penisilin 10 hari (1,2 juta U penisilin
prokain setiap hari), metronidazol (500 mg setiap 6 jam secara intravena atau 400
mg rektal), atau tetrasiklin (2 g setiap hari). Obat ini efektif melawan bentuk
vegetatif C. tetani. Tatalaksana bedah segera pada luka (eksisi atau debridement)
sangat penting, dan jaringan di sekitar luka harus diinfiltrasi dengan antitoksin.
Kelangsungan hidup tergantung pada perawatan ahli dan konstan di unit
perawatan intensif dan mungkin diperlukan selama berminggu-minggu.
Trakeostomi diperlukan pada semua pasien dengan kejang tonik umum berulang
dan tidak boleh ditunda sampai apnea atau sianosis telah terjadi. Pasien harus
dijaga setenang mungkin untuk menghindari kejang yang diinduksi stimulus. Ini
membutuhkan ruangan yang gelap dan tenang serta penggunaan obat penenang
yang bijaksana. Benzodiazepin adalah obat yang paling berguna untuk sedasi dan
relaksasi otot; diazepam 120 mg/hari atau lebih dapat diberikan dalam dosis
terbagi yang sering jika dukungan ventilasi tersedia; sebagai alternatif, midazolam
atau propofol dapat digunakan dalam infus intravena kontinu. Shortacting
barbiturat dan klorpromazin mungkin berguna, seperti halnya morfin. Baclofen
intratekal dan infus atropin kontinu berhasil digunakan pada kasus berat, dan
injeksi toksin botulinum intramuskular dapat digunakan untuk trismus dan spasme
lokal. Tujuan terapi adalah menekan kejang otot dan membuat pasien tetap
mengantuk untuk menghindari ketidaknyamanan akibat kejang. Semua perawatan
dan manipulasi harus dijaga seminimal mungkin dan terkoordinasi sehingga
pasien dapat dibius sebelumnya.
Kegagalan langkah-langkah ini untuk mengontrol paroxysms tetanik
mengharuskan pemberian intravena agen penghambat neuromuskular seperti
pancuronium atau vecuronium digunakan untuk menghilangkan semua aktivitas
otot; obat penenang yang tepat diberikan selama diperlukan, pernapasan
dipertahankan dengan ventilasi mekanis. Banyak unit perawatan intensif
mendukung penggunaan obat paralitik neuromuskular dalam semua kasus kecuali

76
yang paling ringan. Rincian lebih lanjut mengenai pengobatan dapat ditemukan di
review oleh Farrar dkk.
Semua orang harus diimunisasi terhadap tetanus dan menerima dosis
booster toksoid setiap 10 tahun—praktik yang sering diabaikan pada orang tua.
Cedera yang membawa ancaman tetanus harus menerima toksoid jika pasien
belum menerima suntikan booster pada tahun sebelumnya, dan dosis kedua
toksoid diperlukan enam minggu kemudian. Jika orang yang terluka belum
menerima suntikan booster sejak imunisasi awal, ia harus menerima suntikan
toksoid dan antitoksin manusia; hal yang sama berlaku untuk orang yang terluka
yang belum pernah diimunisasi. Serangan tetanus tidak memberikan kekebalan
permanen dan orang yang sembuh harus diimunisasi secara aktif.
Difteri
Difteri meurpakan penyakit menular akut yang disebabkan
Corynebacterium diphtheriae. Bentuk faucial-pharyngeal dari penyakit
merupakan tipe klinis yang paling umum, ditandai dengan pembentukan eksudat
inflamasi pada tenggorokan dan trakea. Bakteri mengeluarkan eksotoksin yang
mempengaruhi jantung dan sistem saraf pada sekitar 20 persen kasus.
Keterlibatan sistem saraf mengikuti pola yang dapat diprediksi dan bifasik.
Kelumpuhan dapat dimulai lokal, dari kelumpuhan palatal (suara hidung,
regurgitasi, dan disfagia) antara hari ke-5 dan ke-12 penyakit. Pada saat ini atau
segera setelahnya, saraf kranial lainnya (trigeminal, facial, vagus, dan
hypoglossal) juga dapat terpengaruh. Kelumpuhan badan siliaris dengan
kehilangan akomodasi dan penglihatan kabur tetapi dengan reaksi terang yang
diawetkan biasanya muncul pada minggu kedua atau ketiga (kebalikan dari reaksi
Argyll Robertson). Otot-otot ekstraokular jarang melemah. Tanda-tanda saraf
kranial dapat hilang tanpa keterlibatan lebih lanjut dari sistem saraf, atau
polineuropati sensorimotor yang tertunda dapat berkembang antara minggu
kelima dan kedelapan penyakit. Kondisi yang terakhir bervariasi dalam tingkat
keparahan dari ringan, polineuropati terutama distal anggota badan hingga
kelumpuhan menaik yang berkembang seperti sindrom Guillain-Barré; Temuan
CSS juga serupa (cairan aselular dengan protein tinggi). Gejala neuropatik
77
berlangsung selama satu atau dua minggu, dan pasien akan stabil jika tidak
mengalami kelumpuhan pernapasan atau gagal jantung (kardiomiopati). Kondisi
ini akan stabil dan kemudian membaik secara perlahan.
Gejala awal orofaringeal, paralisis silia dengan respons pupil yang relatif
tertahan terhadap cahaya, dan evolusi subakut dari neuropati perifer sensorimotor
simetris yang tertunda membedakan difteri dari bentuk polineuropati lainnya.
Latensi panjang antara infeksi awal dan keterlibatan sistem saraf tidak memiliki
penjelasan yang jelas. Pada hewan percobaan, Waksman dan rekan menunjukkan
bahwa toksin mencapai sel Schwann di bagian paling vaskular dari sistem saraf
perifer dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah infeksi tetapi efek metaboliknya
pada membran sel meluas selama beberapa minggu. Toksin menghasilkan
demielinasi di bagian proksimal saraf tulang belakang, di ganglia akar dorsal, dan
di akar tulang belakang. Otot jantung dan sistem konduksi jantung mengalami
nekrosis fokal ringan.
Sumber infeksi difteri mungkin ekstrafaucial luka tembus, ulkus kulit, atau
infeksi umbilikus pada neonatus. Komplikasi sistemik dan neurologis difteri
faucial juga dapat diamati dalam bentuk penyakit ekstrafaucial (infeksi luka)
setelah periode laten yang sama. Oleh karena itu, kemungkinan toksin mencapai
situs saraf melalui aliran darah; tetapi di samping itu, beberapa tindakan dilakukan
secara lokal, sebagaimana dibuktikan oleh paralisis palatal pada kasus faucial dan
oleh kelemahan awal dan gangguan sensorik di sekitar luka yang terinfeksi.
Tidak ada pengobatan khusus untuk komplikasi neurologis difteri. Secara
umum disepakati bahwa pemberian antitoksin dalam waktu 48 jam dari gejala
awal infeksi difteri primer mengurangi insiden dan keparahan komplikasi saraf
perifer.
Botulisme
Botulisme adalah bentuk penyakit bawaan makanan yang langka yang
disebabkan oleh eksotoksin Clostridium botulinum. Wabah keracunan paling
sering disebabkan oleh bakteri yang tertelan yang terkandung dalam makanan
yang diawetkan di rumah daripada di produk kalengan komersial, dan sayuran dan
ham yang diawetkan di rumah lebih sering dicurigai daripada produk makanan
78
lainnya. Sangat jarang, luka yang terkontaminasi adalah sumber infeksi. Meskipun
penyakit ini ada di mana-mana, lima negara bagian barat (California, Washington,
Colorado, New Mexico, and Oregon) menyumbang lebih dari setengah dari semua
wabah yang dilaporkan di Amerika Serikat. Bentuk penyakit neonatus dan infantil
telah dilaporkan. Ini adalah hasil dari penyerapan toksin yang dibentuk oleh
perkecambahan spora yang tertelan (daripada menelan toksin yang sudah
terbentuk sebelumnya), sumber penting yang terkontaminasi madu alami
(mentah). Beberapa kasus dewasa mungkin memiliki sumber yang sama.
Sekarang telah diketahui dengan baik berdasarkan pengamatan pada
hewan dan manusia bahwa tempat kerja utama toksin adalah pada sambungan
neuromuskular, lebih khusus lagi pada membran prasinaps. Toksin mengganggu
pelepasan asetilkolin dari saraf motorik perifer pada sinaps neuromuskular. Defek
fisiologis serupa dengan yang mencirikan sindrom miastenia Lambert-Eaton (lihat
Bab 46) tetapi berbeda dengan miastenia gravis.
Gejala biasanya muncul dalam 12 hingga 36 jam setelah menelan makanan
tercemar. Anoreksia, mual, dan muntah terjadi pada sebagian besar pasien.
Sebagai aturan, penglihatan kabur dan diplopia adalah gejala saraf awal;
hubungannya dengan ptosis, strabismus, dan kelumpuhan otot ekstraokular,
terutama saraf keenam, mungkin pada awalnya menunjukkan diagnosis miastenia
gravis. Pada botulisme, bagaimanapun, akomodasi hilang dan pupil sering tidak
reaktif terhadap cahaya. Gejala lain dari keterlibatan bulbar suara nasal, suara
serak, disartria, disfagia, dan ketidakmampuan untuk berfonasi mengikuti secara
berurutan. Ini, pada gilirannya, diikuti oleh kelemahan progresif otot-otot wajah,
leher, batang tubuh, dan tungkai, dan dengan insufisiensi pernapasan. Meskipun
kelemahan orofaringeal, tidak jarang refleks muntah dipertahankan. Refleks
tendon hilang dalam kasus kelemahan umum yang parah. Gejala dan tanda ini
berkembang dengan cepat, biasanya selama 2 hingga 4 hari, dan mungkin
disalahartikan sebagai sindrom Guillain-Barré. Sensasi tetap utuh, bagaimanapun,
dan cairan tulang belakang tidak menunjukkan kelainan. Konstipasi berat
merupakan karakteristik botulisme, mungkin akibat paresis otot polos usus.
Kesadaran dipertahankan selama sakit kecuali terjadi anoksia derajat berat sebagai
79
akibat gagal napas. Di masa lalu, kematian lebih besar dari 60 persen, tetapi telah
menurun dalam beberapa dekade terakhir, dengan perbaikan dalam perawatan
intensif gagal pernapasan akut dan efektivitas antitoksin C. botulinum.
Diagnosis klinis dapat dikonfirmasi dengan studi elektrofisiologi. Secara
khusus, ada pengurangan amplitudo potensi otot yang dibangkitkan dan
peningkatan amplitudo dengan stimulasi saraf berulang yang cepat (kebalikan dari
apa yang ditemukan pada miastenia gravis). Perbaikan dimulai dalam beberapa
minggu pada pasien yang sembuh, pertama dimulai dengan gerakan okular,
kemudian pada fungsi saraf kranial lainnya. Pemulihan lengkap dari anggota
tubuh yang lumpuh dan otot-otot batang tubuh dapat memakan waktu berbulan-
bulan.
Tiga jenis toksin botulinum A, B, dan E tidak dapat dibedakan
berdasarkan efek klinisnya saja, sehingga pasien harus menerima antiserum
trivalen segera setelah diagnosis klinis dibuat. Antitoksin ini dapat diperoleh dari
Centers for Disease Control and Prevention di Atlanta, Georgia. Dosis awal
10.000 U diberikan secara intravena setelah pengujian intradermal untuk
sensitivitas terhadap serum kuda, diikuti dosis harian 50.000 U secara
intramuskular sampai perbaikan dimulai. Penisilin atau metronidazol diberikan
untuk membasmi organisme dalam luka (tetapi tidak berguna jika toksin eksogen
yang telah terbentuk sebelumnya telah tertelan).
Guanidin hidroklorida (50 mg/kg) telah agak berguna dalam membalikkan
kelemahan otot ekstremitas dan ekstraokular. Antitoksin dan guanidin mungkin
mengubah perjalanan penyakit relatif sedikit dan pemulihan tergantung pada
efektivitas perawatan pernapasan, pemeliharaan keseimbangan cairan dan
elektrolit, pencegahan infeksi, dan sebagainya.
Injeksi terapeutik toksin botulinum dalam jumlah kecil ke dalam otot yang
terkena distonia atau spastisitas akan melemahkannya selama berminggu-minggu
hingga berbulan-bulan (lihat Bab 4). Gejala botulisme ringan dapat terjadi dengan
dosis terapi yang relatif besar, terutama mempengaruhi otot orofaringeal dan
siliaris, dan lebih umum beberapa dekade yang lalu ketika pengalaman terbatas.
Kasus terlihat setelah "pesta botox" atau penggunaan ilegal.
80
 RACUN TANAMAN, RACUN, GITUNGAN, DAN SENGAT
Ergotisme
Ergotisme adalah nama yang digunakan untuk keracunan ergot, yaitu obat
yang berasal dari jamur rye Claviceps purpurea. Ergot digunakan secara terapeutik
untuk mengontrol perdarahan postpartum yang disebabkan oleh atonia uteri; salah
satu alkaloidnya, ergotamine, dan digunakan dalam pengobatan migrain, dan kelas
agonis dopamin yang sekarang kurang digunakan dalam pengobatan penyakit
Parkinson, memiliki aktivitas ergot. Penggunaan obat yang kronis dan berulang
adalah penyebab yang biasa.
Dikenal dua jenis ergotisme: gangren, yang disebabkan oleh proses oklusif
vasospastik di arteri kecil ekstremitas, dan ergotisme kejang atau neurogenik.
Yang terakhir ini ditandai dengan fasikulasi, mioklonus, dan kejang otot, diikuti
oleh kejang. Dalam kasus yang tidak fatal, sindrom neurologis seperti tabes dapat
berkembang, dengan hilangnya sentakan lutut dan pergelangan kaki, ataksia, dan
gangguan sensasi dalam dan superfisial. Perubahan patologis terdiri dari
degenerasi kolumna posterior, akar dorsal, dan saraf perifer, tetapi tidak dijelaskan
dengan baik. Hubungan perubahan ini dengan keracunan ergot tidak jelas, karena
sebagian besar kasus terjadi di daerah endemik malnutrisi
Latirisme
Lathyrism adalah sindrom neurologis yang ditandai dengan onset nyeri
yang relatif akut, parestesia, dan kelemahan pada ekstremitas bawah, berkembang
menjadi paraplegia spastik permanen. Ini adalah masalah medis yang serius di
India dan di beberapa negara Afrika Utara dan mungkin disebabkan oleh racun
yang terkandung dalam kacang polong, Lathyrus, kacang polong yang dikonsumsi
dalam jumlah berlebihan selama periode kelaparan.
Konzo (Keracunan Sianida Lingkungan. Lihat Juga Bab 44)
Hal ini disebabkan oleh konsumsi sianida, biasanya dari akar singkong
pahit yang tidak diproses dengan baik. Penyakitnya adalah sindrom motorik atas
yang cepat (paraplegia atau tetrapelgia) dan biasanya ireversibel. Hal ini paling
umum di pedesaan Afrika dan puncak kejadiannya selama masa kekurangan
pangan dan kekeringan, ketika singkong digunakan sebagai pengganti makanan
81
dan tidak ada cukup air untuk memungkinkan pengolahan akar yang memadai.
Upaya diarahkan pada pendidikan dan menyediakan sumber daya untuk diproses.
Keracunan jamur
Pengumpulan jamur liar merupakan hiburan populer di akhir musim panas
dan awal musim gugur selalu membawa bahaya keracunan. Sebanyak 100 spesies
jamur beracun. Kebanyakan dari mereka hanya menyebabkan gejala
gastrointestinal sementara tetapi beberapa racun rumit yang bisa berakibat fatal.
Yang paling penting dari racun ini adalah siklopeptida yang terkandung dalam
beberapa spesies. Amanita phalloides dan muscaria bertanggung jawab atas lebih
dari 90 persen keracunan jamur yang fatal. Racun ini mengganggu metabolisme
RNA, sehingga menyebabkan nekrosis hati dan ginjal. Gejala keracunan Amanita
biasanya muncul antara 10 dan 14 jam setelah konsumsi dan terdiri dari mual,
muntah, nyeri kolik, dan diare, diikuti oleh lekas marah, gelisah, ataksia,
halusinasi, kejang, dan koma. Gambaran klinis yang penting telah ditinjau oleh
Koppel. Mungkin ada bukti tambahan dari neuromiopati yang muncul sebagai
paralisis flaccid areflexic, CK serum yang tinggi, potensi EMG yang berkurang,
dan nekrosis.
Racun jamur lainnya adalah methylhydrazine (terkandung dalam spesies
Gyromitra) dan muscarine (spesies Inocybe dan Clitocybe). methylhydrazine
menimbulkan gambaran klinis seperti yang disebabkan oleh siklopeptida. Gejala
keracunan muskarin yang muncul dalam waktu 30 hingga 60 menit setelah
menelan adalah gejala stimulasi parasimpatis miosis, lakrimasi, air liur, mual,
muntah, diare, keringat, bradikardia, dan hipotensi. Tremor, kejang, dan delirium
terjadi pada kasus keracunan berat.
Racun jamur tidak memiliki penangkal yang efektif. Mereka yang tidak
mengalami muntah harus diinduksi dengan ipecac, setelah itu arang aktif harus
diberikan secara oral untuk mengikat racun yang tersisa di saluran pencernaan.
Pusat kendali racun lokal dapat membantu mengidentifikasi jamur beracun dan
racunnya. Yang lebih penting, pengumpulan dan konsumsi varietas jamur
lapangan harus diserahkan kepada mereka yang benar-benar yakin akan
identitasnya
82
Keracunan Buckthorn
Kelumpuhan progresif yang cepat dan terkadang fatal mengikuti konsumsi
buah kecil semak buckthorn yang berasal dari Meksiko utara dan bagian barat
daya Amerika Serikat yang berdekatan. Toksin yang bertanggung jawab
menyebabkan polineuropati motorik yang dominan, kemungkinan tipe aksonal.
Kelainan ini sangat mirip dengan SGB dan kelumpuhan kutu, kecuali untuk
konsentrasi protein CSS yang normal. Pengenalannya tergantung pada kesadaran
menelan buah di daerah endemik
Keracunan Ikan Neurotoxin (Ciguatera)
Menelan racun laut yang menghalangi kanal natrium saraf adalah bentuk
umum keracunan di seluruh wilayah pesisir dan pulau-pulau di dunia. Kondisi ini
merupakan dampak dari konsumsi ikan yang diberi makan dinoflagellata
mikroskopis yang mengandung racun. Ikan karang dan kerang menelan organisme
ini dengan konsentrasi tinggi selama peningkatan periodik dalam populasi
dinoflagellata.
Mereka mungkin begitu melimpah untuk mewarnai air di sekitarnya
(pasang merah). Meskipun racunnya berbeda (tetrodotoxin fugu, ikan buntal;
ciguatoxin siput; saxitoxin dan brevetoxin kerang), gejala neurologis dan
gastrointestinal yang mengikuti konsumsi ikan beracun serupa. Gejala awalnya
adalah diare, muntah, atau kram perut yang terjadi beberapa menit hingga
beberapa jam setelah konsumsi. Kondisi ini dapat diikuti oleh parestesia yang
dimulai secara perioral dan kemudian melibatkan ekstremitas distal. Rangsangan
sensorik panas dan dingin (misalnya: es krim) secara khas dikaitkan dengan
parestesia seperti listrik atau rasa terbakar di mulut. Nyeri otot dan nyeri tembak
juga disebutkan oleh sebagian besar pasien. Pada keracunan ikan buntal dan pada
keracunan tahap lanjut dari ikan lain dapat menyebabkan kelemahan dan terdapat
beberapa laporan tentang koma dan gagal napas.
Pengenalan jenis keracunan ikan ini sangat mudah di daerah endemik dan
beberapa di antaranya terjadi pengelompokan kasus musiman. Turis yang pulang
dari daerah endemik, dan pada orang yang mengonsumsi ikan impor sering
mengalamo kondisi tersebut. Kondisi ini sering disalahartikan sebagai sindrom
83
Guillain-Barré. Parestesia perioral yang menonjol harus menunjukkan diagnosis
yang benar. Pengobatan suportif adalah semua yang diperlukan tetapi pengobatan
dengan manitol intravena dikatakan mempercepat pemulihan.
Pearn telah meninjau efek biokimia dan fisiologis dan klinis dari berbagai
racun laut dan menunjukkan bentuk keracunan kronis yang tampaknya endemik di
komunitas pulau tertentu. Efek kronis utama adalah kelelahan parah dan
kelemahan asthenic. Masalah membedakan sindrom ini dari depresi diakui oleh
penulis dan kasus-kasus yang kami konsultasikan secara lokal hampir selalu
termasuk dalam kategori psikiatri. Salah satu pasien kami mengalami parestesia
kronis.
Racun, Gigitan, dan Sengatan
Kondisi ini tetap menjadi penyebab kematian yang penting. Racun dari
beberapa spesies ular, kadal, laba-laba (terutama laba-laba black widow, Bab 50),
dan kalajengking mengandung neurotoksin yang dapat menyebabkan depresi
pernapasan yang berat dan kelumpuhan seperti curare pada transmisi
neuromuskular. Di Amerika Serikat, terdapat sekitar 8.000 gigitan ular berbisa per
tahun. Beberapa bisa, seperti racun ular karang bersifat neurotoksik yang dapat
menghasilkan dilatasi pupil, ptosis, kelumpuhan mata, ataksia, dan kelumpuhan
pernapasan. Ular lainnya (ular derik, dan ular mokasin air) dapat menyebabkan
nekrosis jaringan dan kolapsnya peredaran darah. Hal ini telah ditinjau oleh Gold
dkk. Efek serius dari sengatan Hymenoptera (lebah, tawon, lebah, dan semut api)
dapat disebabkan oleh hipersensitivitas dan anafilaksis. Beberapa contoh infark
serebral dan miokard telah dilaporkan setelah sengatan lebah dan tawon. Awal
dari pengembangan antivenom untuk sengatan kalajengking yang dapat diberikan
secara paralel dengan diazepin untuk anak-anak dan menghasilkan resolusi yang
lebih cepat dari kelumpuhan dan kegagalan pernapasan. Semua gangguan ini
dibahas secara rinci dalam Prinsip Pengobatan Internal Harrison.
Kelumpuhan akibat kutu
Kondisi langka ini merupakan dampak racun yang dikeluarkan oleh kutu
gravid. Kutu kayu Dermacentor andersoni merupakan penyebab utama di Kanada
dan Amerika Serikat bagian barat laut, sedangkan Amerika Serikat bagian
84
tenggara didominasi oleh Dermacentor variabilis, kutu anjing (kutu di Australia
adalah Ixodes holocyclus), tetapi berbagai kutu lain kadang-kadang mungkin
memiliki efek yang sama. Sebagian besar kasus terjadi pada anak-anak karena
massa tubuh mereka yang kecil membuat mereka rentan terhadap efek toksin
dalam jumlah yang relatif kecil. Penyakit ini muncul hampir secara eksklusif di
musim semi ketika kutu gravid dewasa paling banyak. Penyakit ini lebih umum
dan umumnya lebih parah dalam kasus di benua Australia daripada Amerika
Utara. Manifestasi klinis mengharuskan kutu menempel pada kulit selama
beberapa hari.
Neurotoksin menyebabkan kelumpuhan arefleksi generalis, flaksid,
muncul selama 1 atau 2 hari dan dengan demikian menyerupai SGB. Dalam
beberapa kasus, beberapa hari ataksia dan arefleksia mendahului kelumpuhan
tetapi kehilangan sensorik cenderung minimal. Oftalmoplegia eksternal, yang
terjadi pada 5 dari 6 anak yang dijelaskan oleh Grattan-Smith dan rekan, luar
biasa, dilihat dari laporan lain; oftalmoplegia internal dan kelemahan faring juga
diketahui terjadi, dan meskipun tidak khas, meningkatkan kemungkinan botulisme
atau difteri. CSF normal dan studi elektrofisiologis menunjukkan pengurangan
amplitudo potensial aksi otot tetapi konduksi saraf normal atau hanya sedikit
melambat. Ptosis yang menonjol dan kelemahan leher juga dapat menimbulkan
pertanyaan tentang proses neuromuskular, tetapi pengujian stimulasi berulang
adalah normal atau hanya menimbulkan sedikit penurunan atau peningkatan
dalam beberapa kasus.
Kutu cenderung menempel pada garis rambut atau pada rambut kusut di
kulit kepala, leher, dan pubis, di mana pencarian yang cermat akan
mengungkapkannya (karena alasan itulah perawat dan teknisi elektroensefalografi
sering kali menemukannya). Diagnosis disadari oleh dokter di daerah endemik
selama musim kutu, karena mereka merasa puas dengan perbaikan yang cepat dan
dramatis saat kutu dihilangkan. Kelumpuhan dilaporkan menjadi lebih buruk
sementara setelah eliminasi kutu di beberapa kasus Australia.

85
 Dari sudut pandang neurologis, penyakit Lyme adalah gangguan tick-
borne yang jauh lebih umum. Agen penyebabnya adalah Borrelia burgdorferi,
organisme spirochetal.
LOGAM BERAT DAN RACUN INDUSTRI
Keracunan Timbal pada Anak-anak
Penyakit ini telah diidentifikasi paling sering pada anak-anak berusia 1
hingga 3 tahun yang menghuni daerah kumuh perkotaan di mana perumahan tua
yang rusak banyak ditemukan (cat bertimbal digunakan di sebagian besar rumah
yang dibangun sebelum 1940 dan di banyak rumah yang dibangun sebelum 1960).
Mengunyah cat bertimbal didorong oleh konsumsi kompulsif (pica) dari kusen
jendela dan dinding plester yang dicat. Perkembangan ensefalopati akut adalah
komplikasi yang paling serius, mengakibatkan kematian pada 5 sampai 20 persen
kasus dan defisit neurologis dan mental permanen pada lebih dari 25 persen orang
yang selamat.
Manifestasi klinis berkembang selama 3 sampai 6 minggu. Anak menjadi
anoreksia, kurang bermain dan kurang waspada, dan lebih mudah marah. Gejala-
gejala ini dapat disalahartikan sebagai gangguan perilaku atau manifestasi dari
keterbelakangan mental. Gejala terdiri dari muntah intermiten, nyeri perut samar-
samar, kecanggungan, dan ataksia. Jika tanda-tanda awal keracunan ini tidak
dikenali dan anak terus menelan timbal, maka tanda-tanda ensefalopati akut yang
lebih mencolok dapat berkembang—paling sering pada bulan-bulan musim panas,
untuk alasan yang tidak dipahami. Muntah menjadi lebih persisten, apatis
berkembang menjadi mengantuk dan pingsan diselingi dengan periode
hiperiritabilitas, dan, akhirnya, kejang dan koma. Sindrom ini dapat berkembang
dalam waktu seminggu atau kurang, paling cepat pada anak-anak di bawah usia
dua tahun; pada anak yang lebih besar, lebih mungkin berkembang dalam episode
berulang dan kurang parah. Sindrom klinis ini harus dibedakan dari meningitis
tuberkulosis, meningoensefalitis virus, dan berbagai kondisi yang menyebabkan
peningkatan tekanan intrakranial akut. Biasanya, pada ensefalopati timbal,
tekanan CSS berada di bawah ambang batas atas peningkatan CSS dengan

86
papiledema yang nyata, dan mungkin ada sedikit pleositosis limfositik dan protein
yang meningkat tetapi nilai glukosa normal.
Diagnosis: gejala plumbisme yang tidak spesifik membuat diagnosis
tergantung pada penilaian faktor penyebab potensial dan hasil pemeriksaan
laboratorium tertentu. Garis timbal pada metafisis tulang panjang dan bintik
basofilik sel darah merah terlihat tetapi terlalu tidak konstan untuk diandalkan,
tetapi bintik basofilik pada eritroblas sumsum tulang meningkat secara seragam.
Gangguan sintesis hemoglobin sangat sensitif terhadap efek toksik timbal,
sehingga menghasilkan peningkatan ekskresi koproporfirin urin (UCP) dan asam -
aminolevulinat (ALA). Indeks urin dan konsentrasi timbal dalam serum memiliki
hubungan yang tidak sempurna dengan manifestasi klinis. Beberapa mililiter urin
diasamkan dengan asam asetat dan dikocok dengan volume eter yang sama ketika
melakukan pemeriksaan UCP. Pemeriksaan ini mudah dilakukan di klinik dan
unit gawat darurat; jika ada koproporfirin, maka lapisan eter akan memperlihatkan
fluoresensi kemerahan di bawah lampu Wood. Pemeriksaan ini positif apabila
konsentrasi timbal dalam darah keseluruhan melebihi 80 mcg/dL. Diagnosis dapat
dipastikan dengan meningkatkan ekskresi timbal dengan kalsium dinatrium edetat
(CaNa2 ethylenediaminetetraacetic acid [EDTA]), diberikan dalam tiga dosis (25
mg/kg) dengan interval 8 jam. Ekskresi lebih dari 500 mg dalam 24 jam
merupakan indikasi plumbisme. Pengukuran zinc protoporphyrin (ZPP) dalam
darah adalah cara lain yang dapat diandalkan untuk menentukan keberadaan dan
kadar paparan timbal. Pengikatan protoporfirin eritrosit dengan seng terjadi ketika
timbal merusak ikatan normal protoporfirin eritrosit dengan besi. Peningkatan
ZPP juga dapat diinduksi ketika akses ke zat besi dibatasi oleh kondisi lain,
seperti anemia defisiensi besi.
Konsentrasi timbal dalam darah 70 mcg/dL biasanya memberikan gejala
minimal, tetapi ensefalopati akut dapat terjadi tiba-tiba dan tidak dapat diprediksi,
oleh karena itu anak harus dirawat di rumah sakit untuk terapi kelasi. Beberapa
anak dengan kadar timbal darah 50 mcg/dL mungkin memiliki gejala ensefalopati
berat, sedangkan yang lain mungkin tidak menunjukkan gejala. Dalam kasus
terakhir, upaya harus dilakukan untuk menemukan dan menghilangkan sumber
87
keracunan timbal dan anak harus diperiksa ulang secara berkala. Keseriusan
ensefalopati timbal ditunjukkan oleh fakta bahwa sebagian besar anak yang
mengalami stupor atau koma tetap mengalami keterbelakangan mental meskipun
telah diobati. Oleh karena itu, tujuan dokter adalah untuk memulai pengobatan
sebelum gejala parah ensefalopati menjadi nyata.
Patologi: Anak yang meninggal karena ensefalopati timbal akut biasnaya
mengalami edema serebri masif dengan herniasi lobus temporal dan serebelum,
fokus iskemik mikroskopis multipel di serebrum dan serebelum, dan kerusakan
endotel serta pengendapan material protein dan sel inflamasi mononuklear di
sekitar banyak dari pembuluh darah kecil. Ada juga perubahan hiperplastik di
arteri dan arteriol dan di beberapa tempat, infiltrat perivaskular limfosit dan sel
mononuklear. Terdapat fokus nekrosis iskemik dengan reaksi glial di sekitarnya di
wilayah beberapa pembuluh darah ini yang sesuai dengan usia lesi. Perubahan
serupa juga terjadi pada ginjal.
Tatalaksana: Rencana terapi meliputi pembentukan aliran urin, setelah itu
terapi cairan intravena dibatasi untuk kebutuhan air dan elektrolit basal. Dalam
kasus ensefalopati akut, terapi khelasi kombinasi dengan 2,3-dimercaprol (British
anti-Lewisite [BAL]; 12 hingga 24 mg/kg) dan CaNa2 EDTA (0,5 hingga 1,5
g/m2 luas permukaan tubuh) selama 5 hingga 7 hari dapat diberikan. Tindakan
tersebut diikuti dengan pemberian penisilamin oral (40 mg/kg, tidak melebihi 1
g/hari). Dalam kasus akut, tujuannya adalah untuk mengurangi kadar timbal
serum di bawah 40 mcg/dL. Setelah penyerapan timbal berhenti, agen pengkelat
menghilangkan timbal hanya dari jaringan lunak dan bukan dari tulang, tempat
sebagian besar timbal disimpan. Setiap penyakit penyerta dapat mengakibatkan
mobilisasi timbal lebih lanjut dari tulang dan jaringan lunak dan memperburuk
gejala keracunan timbal.
Dosis berulang manitol dapat digunakan untuk menghilangkan edema
serebral. Anemia hipokromik mikrositik diobati dengan zat besi setelah agen
pengkelat dihentikan. Kejang paling baik dikendalikan dengan diazepam
intravena atau midazolam.

88
 Pencegahan: Pencegahan reintoksikasi (atau intoksikasi awal) menuntut
agar anak dijauhkan dari sumber timbal. Tindakan ini seringkali sulit untuk
dicapai, terlepas dari upaya terbaik dari departemen kesehatan setempat dan
pekerja sosial rumah sakit dan kota. Namun, upaya untuk menghilangkan faktor
lingkungan harus dilakukan dalam setiap kasus. Upaya tersebut, antara lain, telah
menghasilkan penurunan yang nyata dalam insiden ensefalopati timbal akut dalam
dua dekade terakhir. Paparan timbal yang tidak semestinya (>30 mcg/dL) tetap
sangat lazim dan menjadi sumber kekhawatiran yang berkelanjutan bagi otoritas
kesehatan masyarakat.
Adapun kadar yang menimbulkan bahaya bagi anak, masih ada beberapa
ketidakpastian. Rutter meninjau semua bukti hingga tahun 1980 dan
menyimpulkan bahwa kadar darah persisten >40 mcg/dL dapat menyebabkan
sedikit gangguan kognitif dan risiko gangguan perilaku. Canfield dkk melakukan
studi prospektif terhadap 172 anak dan menunjukkan bahwa kadar timbal yang
lebih rendah dapat menyebabkan penurunan IQ pada usia 3 dan 5 tahun. Data ini
memerlukan konfirmasi sebelum diterima secara umum. Masalah lebih lanjut
dalam menafsirkan paparan timbal tingkat rendah pada anak-anak dengan
konsentrasi timbal dalam darah <45 mcg/dL adalah pengamatan oleh Rogan dkk
bahwa pengobatan dengan succimer, meskipun berhasil mengurangi kadar timbal,
tetapi tidak meningkatkan fungsi kognitif atau perilaku.
Suksinmer chelator timbal oral disetujui untuk pengobatan rawat jalan
anak-anak tanpa gejala dengan kadar timbal darah >45 mcg/dL. Pengobatan tiga
minggu diberikan dengan pemantauan mingguan kadar timbal darah untuk
mengidentifikasi mobilisasi timbal dari tulang dan jaringan lunak (Jorgensen).
Pada tahun 1988, berdasarkan studi epidemiologis dan eksperimental di
Amerika Serikat, Eropa, dan Australia, Agency for Toxic Substances and Disease
Registry menetapkan ambang batas yang jauh lebih rendah untuk toksisitas
neurobehavioral (10-15 mcg/dL). Sekitar 3 sampai 4 juta anak-anak Amerika
memiliki kadar darah lebih dari jumlah ini. Needleman dkk meneliti mempelajari
efek jangka panjang dari timbal dosis rendah pada anak-anak tanpa gejala, 132 di
antaranya memiliki kadar timbal yang dapat dibuktikan pada dentin gigi yang
89
tanggal (rata-rata 24 mg/dL). Sebelas tahun kemudian, anak-anak itu ditemukan
memiliki kelainan perilaku yang sebanding dengan kadar timbal awal mereka.
Lebih banyak yang putus sekolah serta memiliki kosa kata dan skor penalaran tata
bahasa yang lebih rendah dibandingkan populasi normal. Mereka juga banyak
yang mengalami kesulitan membaca, kinerja koordinasi tangan-mata yang lebih
buruk, menghisap jari yang lebih lambat, dan waktu reaksi yang lebih lama.
Penulis mengklaim telah menghilangkan variabel perancu lainnya seperti
kelas sosial yang lebih rendah dan faktor genetik. Temuan ini mirip dengan studi
jangka panjang Baghurst dkk. Tidak ada studi patologis atau MRI yang memadai
untuk kasus tersebut.
Keracunan Timbal pada Orang Dewasa
Keracunan timbal pada orang dewasa jauh lebih jarang daripada pada
anak-anak. Bahaya bagi orang dewasa adalah akibat menghirup debu garam
timbal anorganik dan asap dari pembakaran benda yang mengandung timbal atau
keterlibatan dalam proses yang memerlukan peleburan kembali timbal.
Pengecatan, pencetakan, pelapisan tembikar, peleburan timah, pengelasan, dan
pembuatan baterai penyimpanan adalah industri di mana bahaya ini paling
mungkin terjadi. Di masa lalu, penambang dan pengecoran kuningan dan pekerja
garasi (selama perbaikan radiator mobil, ketika sambungan solder sedang
dipanaskan) adalah yang paling berisiko. Penulis telah menemukan kasus
mencolok ensefalopati timbal pada seorang pria asal India yang menggunakan
sejumlah obat herbal Ayurveda untuk radang sendi. Manifestasi pertama adalah
kejang umum diikuti oleh ensefalopati yang berfluktuasi. Kadar timbal serumnya
adalah 70 mcg/dL, dan pemeriksaan urin 24 jam mengandung 1.550 mg timbal
(normalnya <400 mg). Ada hiperintensitas T2 weight di korteks serebral.
Whitfield dkk meninjau 23 contoh ensefalopati timbal pada orang dewasa. Pada
saat laporan mereka sebagian besar kasus disebabkan oleh minuman keras (wiski
buatan sendiri dari stills berlapis timah). Baru-baru ini, sebagian besar kasus
berasal dari berbagai obat herbal, seperti yang telah disebutkan. Keracunan timbal
dan arsenik gabungan dari senyawa herbal juga dikenal.

90
 Manifestasi umum keracunan timbal pada orang dewasa adalah kolik,
anemia, dan neuropati perifer. Ensefalopati jarang terjadi. Kolik timbal, sering
dipicu oleh infeksi penyerta atau oleh intoksikasi alkohol, ditandai dengan nyeri
perut yang berat dan tidak terlokalisasi, seringkali dengan kekakuan otot perut
tanpa demam atau leukositosis. Rasa sakit merespon injeksi garam kalsium
intravena, setidaknya untuk sementara, tetapi merespon buruk terhadap morfin.
Anemia ringan sering terjadi. Garis hitam timbal sulfida dapat terbentuk di
sepanjang margin gingiva. Neuropati perifer dan penurunan pergelangan tangan
bilateral merupakan manifestasi yang jarang dan dibahas dalam Bab. 46.
Pemeriksaan diagnostik untuk plumbisme pada anak umumnya berlaku
untuk orang dewasa, dengan pengecualian film tulang. Pengobatan agen chelating
mengikuti prinsip yang sama seperti pada anak-anak.
Keracunan timbal tetraetil dan tetrametil (organik) disebabkan oleh
menghirup asap bensin. Ini paling sering terjadi pada pekerja yang membersihkan
tangki penyimpanan bensin. Insomnia, iritabilitas, delusi, dan halusinasi adalah
manifestasi klinis yang biasa, dan keadaan maniak dapat berkembang.
Abnormalitas hematologi dari keracunan timbal anorganik tidak ditemukan, dan
agen kelasi tidak memberikan manfaat. Keracunan timbal organik biasanya
reversibel, tetapi kematian telah dilaporkan. Perubahan patologis belum dijelaskan
dengan baik.
Arsenik
Obat-obatan seperti larutan Fowler (kalium arsenit) dan arsphenamines
yang digunakan dalam pengobatan sifilis dahulu sering menjadi penyebab
keracunan, tetapi sekarang penyebab paling umum adalah konsumsi herbisida,
insektisida, atau rodentisida yang dilakukan dengan tujuan bunuh diri atau tidak
disengaja. Arsenik juga digunakan dalam pembuatan cat, enamel, dan logam
sebagai desinfektan kulit dan bulu serta untuk menggembleng, menyolder,
mengetsa, dan melapisi timah. Kasus keracunan sesekali dilaporkan terkait
dengan pekerjaan ini. Arsenik masih terkandung dalam beberapa krim topikal dan
larutan oral yang digunakan dalam pengobatan psoriasis dan gangguan kulit
lainnya dan dalam beberapa pengobatan herbal.
91
 Arsenik memberikan efek toksiknya ketika bereaksi dengan radikal
sulfhidril dari enzim tertentu yang diperlukan untuk metabolisme sel. Efek pada
sistem saraf adalah ensefalopati atau neuropati perifer. Neuropati perifer mungkin
merupakan dampak dari keracunan kronis atau dapat menjadi nyata antara 1 dan 2
minggu setelah pemulihan dari efek keracunan akut. Bentuknya berupa aksonopati
distal yang dijelaskan dalam Bab. 43. Mereka dengan polineuropati arsenik
mengalami sindrom arefleksi sensorimotor distal yang berkembang subakut. Pada
otopsi terdapat pola myelin dan akson yang sekarat dengan makrofag dan reaksi
sel Schwann dan kromatolisis neuron motorik dan sel ganglion sensorik. SSP
tampak normal.
Gejala ensefalopati (sakit kepala, mengantuk, kebingungan, delirium, dan
kejang kejang) juga dapat terjadi sebagai bagian dari keracunan akut atau kronis.
Dalam kasus terakhir, mereka disertai dengan kelemahan dan nyeri otot,
hemolisis, kedinginan dan demam, iritasi mukosa (pada pasien yang terpapar gas
arsin), deskuamasi bersisik difus, dan garis putih melintang, lebar 1 hingga 2 mm,
di atas lunula setiap kuku (garis Mees). Keracunan akut melalui rute oral
dikaitkan dengan gejala gastrointestinal yang parah, syok dan kematian pada
sebagian besar pasien. Pemeriksaan CSS-nya normal. Pemeriksaan otak dalam
kasus tersebut menunjukkan banyak sekali perdarahan di substansia alba. Secara
mikroskopis, lesi terdiri dari nekrosis kapiler dan zona degenerasi perikapiler,
yang pada gilirannya dikelilingi oleh sel darah merah (purpura otak). Perubahan
neuropatologis ini tidak spesifik untuk keracunan arsenik, tetapi telah diamati
dalam berbagai kondisi seperti pneumonia, septikemia basil gram negatif dari
infeksi saluran kemih, keracunan sulfonamida dan fosgen, disentri, koagulasi
intravaskular diseminata, dan lain-lain.
Diagnosis keracunan arsenik tergantung pada demonstrasi peningkatan
kadar arsenik di rambut dan urin. Beberapa aspek pengujian telah ditinjau oleh
Moyer. Arsenik disimpan di rambut dalam waktu 2 minggu setelah terpapar dan
dapat tetap berada di sana untuk waktu yang lama. Konsentrasi lebih dari 0,1 mg
arsenik per 100 mg rambut merupakan indikasi keracunan. Arsenik juga tetap
berada di dalam tulang untuk waktu yang lama dan secara perlahan diekskresikan
92
dalam urin dan feses. Ekskresi lebih dari 0,1 mg arsenik per liter urin dianggap
abnormal; kadar lebih besar dari 1 mg/L dapat terjadi segera setelah paparan akut.
Penulis memperingatkan bahwa individu yang mengonsumsi ikan secara teratur,
seperti yang terjadi di daerah pesisir, mungkin memiliki kadar arsenik yang
sedikit atau sedang meningkat dan bahwa berbagai kondisi seperti neuropati dan
amyotrophic lateral sclerosis (ALS) mungkin secara keliru dikaitkan dengan
temuan yang tidak berbahaya ini. Kadarnya kembali normal dalam beberapa bulan
setelah tidak makan ikan. Tingkat protein CSS dapat naik (50-100 mg/dL).
Keracunan akut ditatalaksana dengan lavage lambung, agen vasopressor,
dimercaprol (BAL), pemeliharaan perfusi ginjal, dan transfusi tukar jika terjadi
hemoglobinuria masif. Setelah polineuropati terjadi, hal itu sedikit terpengaruh
oleh pengobatan dengan BAL, tetapi manifestasi lain dari keracunan arsenik
kronis merespons dengan baik. Telah ada pemulihan bertahap dari polineuropati
di bawah perawatan kami.
Mangan
Keracunan mangan merupakan dampak dari inhalasi kronis dan konsumsi
partikel mangan yang sering terjadi pada penambang bijih mangan dan pekerja
yang memisahkan mangan dari bijih lainnya. Beberapa sindrom klinis telah
diamati. Tahap awal intoksikasi dapat ditandai dengan keadaan halusinasi-konfusi
yang berkepanjangan. Kemudian, gejalanya lebih dominan ekstrapiramidal.
Mereka sering digambarkan sebagai tipe parkinsonian, tetapi pada pasien yang
dilihat oleh penulis, kemiripannya tidak terlalu mirip: gaya berjalan yang aneh
("cock walk", distonia dan kekakuan batang tubuh, ketidakstabilan postural, dan
jatuh ke belakang adalah fitur yang terlihat. di dua penambang Amerika Selatan.
Namun, yang lain telah melaporkan kekakuan dan kecanggungan anggota badan,
seringkali dengan tremor tangan, fenomena “roda gigi”, gerakan berirama kasar
pada batang tubuh dan kepala, dan gaya berjalan retropulsif dan propulsif. Tanda-
tanda kortikospinal dan kortikobulbar dapat ditambahkan. Kelemahan progresif,
kelelahan, dan kantuk serta gejala kejiwaan (kegilaan mangan) adalah gambaran
klinis lainnya. Jarang, kekakuan aksial yang parah dan distonia, seperti penyakit
Wilson, dikatakan sebagai manifestasi yang menonjol. Munculnya sindrom
93
ekstrapiramidal dari penggunaan obat-obatan terlarang yang disintesis dengan
kalium permanganat telah disebutkan sehubungan dengan stimulan kationin.
Perbedaan antara manganisme dan parkinsonisme konvensional telah ditinjau oleh
Calne et al.
Hilangnya saraf dan gliosis, yang mempengaruhi terutama pallidum dan
striatum tetapi juga korteks frontoparietal dan serebelar dan hipotalamus, telah
dijelaskan, tetapi perubahan patologis belum dipelajari dengan cermat.
Treatment
Kelainan neurologis belum merespon pengobatan dengan agen kelasi.
Dalam bentuk distonik kronis intoksikasi mangan, peningkatan dramatis dan
berkelanjutan telah dilaporkan dengan pemberian l-dopa; pasien dengan
keracunan mangan tipe parkinsonian yang lebih umum hanya menunjukkan
sedikit, jika ada, perbaikan dengan l-dopa.
Air raksa
Keracunan merkuri muncul dalam dua bentuk, satu disebabkan oleh
senyawa anorganik (unsur atau garam merkuri) dan yang lainnya disebabkan oleh
merkuri organik. Sumber paparan potensial ditinjau oleh Clarkson. Di antara
senyawa organik, metilmerkuri menimbulkan beragam gejala neurologis serius
yang mungkin tertunda selama berhari-hari atau berminggu-minggu setelah
terpapar, termasuk tremor pada ekstremitas, lidah, dan bibir; kebingungan mental;
dan sindrom serebelar progresif, dengan ataksia gaya berjalan dan lengan, tremor
niat, dan disartria. Choreoathetosis dan fasies parkinson juga telah dijelaskan.
Perubahan suasana hati dan perilaku yang menonjol, yang pertama terdiri dari
kelemahan subjektif dan kelelahan dan kemudian depresi ekstrim dan kelesuan
bergantian dengan lekas marah. Bentuk keracunan merkuri subakut yang tertunda
ini telah dilaporkan pada pekerja laboratorium kimia setelah terpapar senyawa
metil merkuri. Agen-agen ini, terutama dimetilmerkuri, sangat berbahaya karena
mereka diserap secara transdermal dan melalui inhalasi, memungkinkan terjadinya
toksisitas yang parah bahkan dengan kontak yang singkat. Dalam kasus fatal
seorang ahli kimia yang dilaporkan oleh Nierenberg dkk, ataksia progresif cepat

94
dan pingsan yang berkembang menjadi koma berkembang 154 hari setelah
paparan. Fungsi serebelum paling parah terganggu, dan fungsi visual terpengaruh.
Perubahan patologis ditandai dengan degenerasi yang mencolok dari
lapisan granular korteks serebelum, dengan sel Purkinje yang relatif sedikit dan
hilangnya neuronal dan gliosis korteks calcarine dan pada tingkat yang lebih
rendah dari bagian lain dari korteks serebral, mirip dengan Kasus penyakit
Minamata dijelaskan kemudian.
Bentuk kronis dari keracunan merkuri anorganik terjadi pada orang yang
terpapar sejumlah besar logam yang digunakan dalam pembuatan termometer,
cermin, lampu pijar, mesin x-ray, dan pompa vakum. Merkuri dapat menguap
pada suhu kamar, sehingga mudah mencemari udara dan kemudian mengembun
pada kulit dan selaput lendir pernapasan. Nitrat merkuri yang sebelumnya
digunakan dalam pembuatan topi kempa (“mad hatters”), dan fenil merkuri yang
digunakan dalam industri kertas, pulp, dan elektrokimia, adalah sumber lain dari
intoksikasi. Parestesia, fatig, kebingungan, inkoordinasi, dan tremor adalah
karakteristik, dan gangguan akibat paparan lanjutan. Kondisi ini dapat terjadi
dalam keadaan mengigau. Sakit kepala, nyeri berbagai bagian tubuh, gangguan
penglihatan dan pendengaran, serta tanda-tanda kortikospinal dapat jugaterjadi,
tetapi dasar patologisnya tidak diketahui. Istilah erethisme diciptakan untuk
menggambarkan sifat takut, kehilangan ingatan, dan insomnia yang dikatakan
sebagai karakteristik keracunan kronis. Jika paparan lebih dari tingkat minimal
dalam jangka waktu yang lama, gangguan gastrointestinal rentan terjadi
(anoreksia dan penurunan BB), serta stomatitis dan gingivitis dengan
melonggarnya gigi.
Paparan akut merkuri anorganik dalam jumlah yang lebih besar bahkan
lebih korosif pada sistem pencernaan dan menghasilkan mual, muntah,
hematemesis, sakit perut, diare berdarah, serta nekrosis tubulus ginjal.
Contoh terisolasi polineuropati terkait dengan paparan merkuri juga telah
dilaporkan dan bertanggung jawab atas parestesia yang menyertai sebagian besar
kasus, serta sindrom akrodina yang dijelaskan di bawah ini.

95
 Adanya merkuri dalam limbah industri telah mencemari banyak sumber
air dan ikan, yang tertelan oleh manusia dan menyebabkan keracunan merkuri.
Salah satunya adalah penyakit Minamata. Antara tahun 1953 dan 1956, sejumlah
besar penduduk desa yang tinggal di dekat Teluk Minamata di Pulau Kyushu,
Jepang, menderita sindrom mercurialisme kronis yang ditelusuri dari konsumsi
ikan yang telah terkontaminasi limbah industri yang mengandung metilmerkuri.
Penyempitan konsentris bidang visual, gangguan pendengaran, ataksia serebelar,
tremor postural dan aksi, dan gangguan sensorik kaki dan lengan dan kadang-
kadang lidah dan bibir adalah manifestasi klinis yang biasa. Sindrom ini
berkembang selama beberapa minggu. Secara patologis terdapat kehilangan
neuron difus pada korteks serebral dan serebelum, paling menonjol di bagian
anterior korteks calcarine dan lapisan sel granul serebelum. Pemeriksaan CT scan
pada orang yang selamat, bertahun-tahun setelah keracunan massal,
mengungkapkan area simetris bilateral dari penurunan intensitas di korteks visual
dan atrofi difus dari hemisfer serebelum dan vermis, terutama vermis inferior.
Neuropati yang menyakitkan pada anak-anak (acrodynia) telah dilacak
pada paparan merkuri dari cat lateks interior, ke calomel (mercurous chloride),
hingga bedak gigi, dan fungisida merkuri yang digunakan dalam mencuci popok.
Albers dkk mengamati munculnya gejala (penurunan ringan dalam kekuatan,
tremor, dan inkoordinasi) 20 sampai 35 tahun setelah terpapar unsur merkuri.
Peneliti percaya bahwa gesekan saraf alami dengan penuaan telah membuka
penyebab gangguan neurologis, sebuah teori yang tidak dapat di validasi.
Penulis percaya bahwa tidak ada bukti yang menghubungkan konsumsi
makanan khas ikan yang mengandung senyawa logam seperti merkuri dan
penyakit neurologis atau perkembangan apa pun. Menghirup merkuri yang
menguap sebagai akibat dari perawatan gigi yang ekstensif, atau hanya adanya
sejumlah besar tambalan ("penyakit amalgam"), diduga mempengaruhi saraf
perifer atau menyebabkan kelelahan, tetapi hubungannya juga sangat diragukan
karena adalah dugaan hubungan antara vaksin yang mengandung pengawet
merkuri (thiomersal) dan autisme.

96
 Tatalaksana dari menyingkirkan sumber paparan merkuri, dan untuk
keracunan merkuri anorganik akut dapat diberikan terapi kelasi dengan
penicillamine atau dimercaprol (BAL). Tidak ada chelator untuk methylmercury
atau ethylmercury yang disetujui oleh FDA. Penisilamin telah menjadi obat
pilihan dalam tatalaksana pasien dengan keracunan merkuri kronis karena dapat
diberikan secara oral dan memberikan efek kelasi merkuri secara selektif dengan
sedikit efek pada tembaga yang merupakan elemen penting dalam banyak proses
metabolisme.
Keracunan Fosfor dan Organofosfat
Fungsi sistem saraf dapat terganggu sebagai bagian dari keracunan akut
dan sering fatal dengan senyawa fosfor anorganik (ditemukan dalam racun tikus,
bubuk kecoa, dan korek api). Keracunan senyawa organofosfat merupakan
keracunan yang sering ditemukan di IGD, terutama triorthocresyl phosphate
(TOCP).
Organofosfat banyak digunakan sebagai insektisida. Sejak 1945, sekitar
15.000 senyawa individu dalam kategori ini telah digunakan.
Tetraethylpyrophosphate telah menjadi penyebab wabah utama yang
menyebabkan gangguan neurologis, terutama pada anak-anak. Zat-zat ini
memiliki efek antikolinesterase akut tetapi tidak memiliki efek neurotoksik yang
tertunda. Klorofos adalah 1-hidroksi-2,2,2-trikloretilfosfonat yang dapat bekerja
secara akut dan tertunda, seperti halnya TOCP.
Efek antikolinesterase langsung memanifestasikan dirinya dengan sakit
kepala, muntah, berkeringat, kram perut, air liur, mengi (spasme bronkial), miosis,
dan kelemahan otot serta berkedut. Sebagian besar gejala ini dapat diatasi dengan
pemberian atropin dan pralidoksim. Efek tertunda bermanifestasi 2-5 minggu
setelah keracunan insektisida organofosfat akut. Kondisi tersebut dapat berupa
polineuropati sensorimotor (terutama motorik) simetris distal, yang berkembang
menjadi atrofi otot (lihat Bab 43). Pemulihan terjadi pada tingkat yang bervariasi
dan kemudian, pada pasien yang diracuni dengan TOCP, tanda-tanda kerusakan
kortikospinal dapat dideteksi. Tingkat keparahan kelumpuhan dan keabadiannya
bervariasi dengan dosis TOCP. Apakah polineuropati dapat muncul tanpa gejala
97
toksisitas kolinergik sebelumnya masih diperdebatkan; namun, berdasarkan
tinjauan subjek dan penelitian terhadap 11 pasien yang terpapar agen ini, tiga di
antaranya kemudian memperoleh neuropati sensorik, Moretto dan Lotti
mengungkapkan pandangan bahwa kejadian seperti itu pasti jarang terjadi.
Selain efek neurotoksik akut dan tertunda organofosfat, sindrom perantara
telah dijelaskan. Gejala muncul 24 sampai 96 jam setelah fase kolinergik akut dan
terdiri dari kelemahan atau kelumpuhan otot tungkai proksimal, fleksor leher,
saraf kranial motorik, dan otot pernapasan. Kelumpuhan pernapasan bisa
berakibat fatal. Pada pasien yang bertahan, gejala kelumpuhan berlangsung
selama 2 sampai 3 minggu dan kemudian mereda. Gejala menengah dan tertunda
tidak merespons atropin atau obat lain.
Beberapa wabah keracunan TOCP yang mencolok telah dilaporkan.
Selama bagian akhir dari era larangan dan pada tingkat yang lebih rendah
setelahnya, wabah yang disebut kelumpuhan jake dilacak dengan meminum
ekstrak jahe Jamaika yang telah terkontaminasi dengan TOCP. Adams telah
memeriksa beberapa pasien "jahe jake" bertahun-tahun kemudian dan mengatakan
kepada kami bahwa ia hanya menemukan tanda-tanda penyakit kortikospinal.
Agaknya pada tahap awal penyakit ini mereka dikaburkan oleh neuropati. Wabah
lain terjadi di Maroko pada tahun 1959, ketika minyak pelumas yang mengandung
TOCP digunakan dengan sengaja untuk mengencerkan minyak zaitun. Beberapa
wabah lain disebabkan oleh konsumsi biji-bijian dan minyak goreng yang telah
disimpan dalam wadah yang tidak dibersihkan dengan baik yang sebelumnya
digunakan untuk menyimpan TOCP.
Efek TOCP pada sistem saraf perifer telah dipelajari secara ekstensif pada
hewan percobaan. Pada kucing, terjadi sekarat kembali dari ujung terminal serabut
saraf motorik medula terbesar dan terpanjang, termasuk dari ujung annulospiral
dari serabut otot. Saluran serat panjang dari sumsum tulang belakang
menunjukkan fenomena sekarat-kembali yang serupa. Penumpukan vesikel dan
tubulus membran abnormal telah diamati oleh Prineas di aksoplasma sebelum
mengalami degenerasi. Efek ini telah ditelusuri ke tindakan penghambatan TOCP
pada esterase. Masih ada ketidakpastian mengenai rincian reaksi ini, dan tidak ada
98
pengobatan untuk pencegahan atau pengendalian efek neurotoksik yang telah
dirancang.
Talium
Pada akhir abad kesembilan belas, talium digunakan untuk pengobatan
penyakit kelamin, kurap, dan TBC, dan kemudian dalam rodentisida dan
insektisida. Keracunan cukup umum ditemukan. Kasus keracunan sporadis masih
terjadi, biasanya sebagai akibat dari konsumsi rodentisida yang mengandung
thallium atau bunuh diri dan jarang dari penggunaan agen depilatory yang
mengandung thallium secara berlebihan. Pasien yang bertahan hidup dari efek
keracunan akut berkembang menjadi polineuropati sensorik yang progresif dan
nyeri, atrofi optik, dan kadang-kadang oftalmoplegia—diikuti, 15 sampai 30 hari
setelah konsumsi, oleh alopesia difus (lihat Bab 43). Manifestasi terakhir harus
selalu menyarankan diagnosis keracunan talium, yang dapat dikonfirmasi dengan
menemukan unsur logam ini dalam urin. Gambaran klinis utama telah ditinjau
oleh Bank et al. Dua dari pasien kami dengan keracunan thallium memiliki
polineuropati sensorik dan motorik ringan dan alopecia yang parah, dari mana
mereka pulih beberapa bulan kemudian. Tidak jarang neuropati memiliki
komponen nyeri yang melibatkan daerah akral. Kondisi tersebut bisa berakhir
fatal. Penggunaan kalium klorida melalui mulut dapat mempercepat ekskresi
talium.
Logam lainnya
Besi, antimon, timah, aluminium, seng, barium, bismut, tembaga, perak,
emas, platinum, dan litium dapat menghasilkan tingkat keracunan yang serius.
Manifestasi utama pada setiap kasus adalah gastrointestinal atau ginjal, tetapi
gejala neurologis tertentu—terutama sakit kepala, iritabilitas, psikosis konfusi,
stupor, koma, dan kejang—dapat diamati pada salah satu dari gejala ini jika
keracunan parah, sering kali sebagai peristiwa terminal.
Preparat emas yang kadang-kadang masih digunakan dalam pengobatan
artritis dapat menimbulkan miokimia fokal atau menyeluruh dan polineuropati
simetris yang progresif cepat setelah beberapa bulan pengobatan. Efek merugikan

99
dari platinum dibahas kemudian, dengan agen antineoplastik. Litium telah dibahas
sebelumnya.
Disebutkan di sini adalah metalosis kobaltchromium yang baru tetapi
cukup langka karena pencucian logam dari pinggul prostetik ke jaringan
sekitarnya. Polineuropati sensorimotor telah dilaporkan pada beberapa pasien
disertai dengan gangguan pendengaran. Meskipun hanya beberapa kasus yang
telah didokumentasikan, prosesnya telah menarik perhatian yang cukup besar dan
satu-satunya pertemuan kami dengannya adalah revisi implan pinggul yang keliru
untuk gejala sensorik yang tidak mencolok, mirip dengan obsesi aneh untuk
melepas tambalan gigi untuk keracunan merkuri yang didiagnosis secara keliru.
Perhatian telah tertuju pada kemungkinan peran penyebab keracunan
aluminium yang disebut dengan demensia atau ensefalopati dialisis. Eliminasi
aluminium dari air yang digunakan dalam dialisis ginjal dengan praktis dapat
menghilangkan gangguan ini. Perlu dicatat bahwa perubahan neuropatologis pada
intoksikasi aluminium eksperimental bukanlah yang diamati pada demensia
dialisis. Perl dkk telah melaporkan akumulasi aluminium di neuron pasien dengan
penyakit Alzheimer dan di kompleks Parkinson-demensia-ALS Guamanian.
Namun, analisis plak neuritik dengan mikroskop nuklir tanpa menggunakan
pewarna kimia gagal menunjukkan adanya aluminium. Signifikansi temuan ini
masih harus ditentukan. Longstreth dkk menggambarkan gangguan neurologis
progresif yang terdiri dari tremor niat, inkoordinasi, dan paraparesis spastik pada
3 pasien yang telah bekerja selama lebih dari 12 tahun di ruang pot yang sama
dari pabrik peleburan aluminium. Namun, kasus serupa yang jelas terkait dengan
keracunan aluminium belum dilaporkan.
Senyawa organik timah dapat merusak sistem saraf secara serius. Edema
difus dari substansia alba otak dan sumsum tulang belakang telah diproduksi
secara eksperimental dengan trietiltin. Agaknya, ini adalah dasar dari keracunan
massal yang dihasilkan oleh obat yang terkontaminasi trietiltin yang disebut
Stalinon. Penyakit ini ditandai dengan tekanan intrakranial yang sangat tinggi dan
lesi sumsum tulang belakang dalam beberapa kasus. Keracunan trimetiltin jauh
lebih jarang; kejang adalah manifestasi utama. Studi eksperimental pada tikus
100
telah menunjukkan hilangnya neuron di hippocampus, sebagian besar menyisakan
sektor Sommer, dengan keterlibatan neuron kemudian di korteks piriformis dan
amigdala.
Ensefalopati episodik stereotipik telah dikaitkan dengan intoksikasi
bismut, biasanya timbul dari konsumsi bismut subgallat. Wabah besar telah
dilaporkan di Australia dan Prancis. Onset gangguan neurologis biasanya subakut,
dengan kebingungan ringan dan berfluktuasi, somnolen, kesulitan konsentrasi,
gemetar, dan kadang-kadang halusinasi dan delusi. Dengan konsumsi bismut yang
berkelanjutan, terjadi perburukan yang cepat (24 hingga 48 jam) dari kebingungan
dan gemetar, bersama dengan sentakan mioklonik difus, kejang, ataksia, dan
ketidakmampuan untuk berdiri atau berjalan. Gejala-gejala ini berkurang selama
beberapa hari hingga minggu ketika bismut dihentikan, tetapi beberapa pasien
telah meninggal karena keracunan akut. Konsentrasi tinggi bismut ditemukan di
korteks serebral dan serebelum dan di massa nuklir di seluruh otak. Konsentrasi
ini dapat dikenali sebagai hiperdensitas pada CT scan.
Racun Industri
Beberapa logam berat telah dipertimbangkan. Selain itu, sejumlah besar
senyawa organik sintetik banyak digunakan dalam industri dan sering menjadi
sumber toksisitas, dan daftarnya terus diperluas. Pembaca dirujuk ke referensi di
akhir bab, khususnya teks yang diedit oleh Spencer dan Schaumburg, untuk
rincian mengenai senyawa ini. Difenil terklorinasi (misalnya, DDT) atau senyawa
polisiklik terklorinasi (Kepone), digunakan sebagai insektisida; dietilen dioksida
(Dioksan); karbon disulfida; hidrokarbon terhalogenasi (metil klorida,
tetrakloroetana, karbon tetraklorida, trikloroetilena, dan metil bromida); naftalena
(digunakan dalam penolak ngengat); bensin (bensin); benzena dan turunannya
(toluena, xilena, nitrobenzena, fenol, dan amil asetat [minyak pisang]); dan pelarut
heksakarbon.
Efek toksik akut dari zat-zat ini hampir sama antara satu senyawa dengan
senyawa lainnya. Secara umum, efek utama adalah pada struktur nonneurologis.
Gejala saraf terdiri dari berbagai kombinasi sakit kepala, kegelisahan, kantuk,
kebingungan, delirium, koma, dan kejang, yang biasanya terjadi pada akhir
101
penyakit atau sebelum waktunya. Beberapa racun industri ini (karbon disulfida,
karbon tetraklorida dan tetrakloroetana, akrilamida, n-heksana, dan dietilen glikol
dapat menyebabkan polineuropati yang menjadi jelas dengan pemulihan dari
toksisitas akut.
Gejala ekstrapiramidal dapat terjadi akibat paparan karbon disulfida
kronis. Sebuah sindrom kelelahan terus-menerus, kurangnya stamina,
ketidakmampuan untuk berkonsentrasi, memori yang buruk, dan lekas marah juga
telah dikaitkan dengan paparan kronis terhadap pelarut, tetapi gejala ini cukup
spesifik, dan bukti untuk sindrom tersebut tidak didukung oleh studi
eksperimental atau epidemiologis yang meyakinkan.
Dari racun industri yang disebutkan di atas, yang paling mungkin
menyebabkan penyakit neurologis adalah toluena (metil benzena) dan
heksakarbon (lihat editorial tentang subjek ini dalam referensi). Inhalasi kronis
asap yang mengandung toluena (biasanya dalam lem, semen kontak, atau merek
cat semprot tertentu) dapat menyebabkan tremor parah dan ireversibel dan ataksia
serebelar, mempengaruhi gerakan mata (opsoclonus, dismetria okular) dan
anggota badan, serta sikap dan gaya berjalan. Gangguan kognitif biasanya terkait;
tanda-tanda saluran kortikospinal, neuropati optik progresif, gangguan
pendengaran sensorineural, dan hiposmia terjadi pada beberapa pasien. Atrofi
serebral umum dan terutama atrofi serebelar terlihat jelas pada studi pencitraan.
Hal ini menunjukkan dengan jelas bahwa keracunan toluena akut merupakan
penyebab penting dari kejang, halusinasi, dan koma pada anak-anak.
Paparan yang lama terhadap konsentrasi tinggi n-heksana atau metil-n-
butil keton dapat menyebabkan neuropati sensorimotor, yang disebut neuropati
glue-sniffer (lihat Bab 43). Pelarut ini dimetabolisme menjadi 2,5-heksanedion,
yang merupakan zat yang merusak saraf perifer. Neuropati dapat terjadi akibat
paparan di lingkungan industri tertentu (terutama pembuatan produk vinil) atau,
lebih sering, dari inhalasi uap yang disengaja dari pelarut, lak, lem, atau
pengencer lem yang mengandung n-heksana (lihat juga Bab 43).
Trichloroethylene yang tidak murni memiliki kecenderungan untuk merusak saraf
trigeminal melalui produk pemecahannya dichloroacetylene.
102
 Keracunan hidrogen peroksida biasanya karena tertelan secara tidak
sengaja, sehingga menyebabkan beberapa infark kecil pada otak melalui
mekanisme embolus gas. Sebagian besar kasus reversibel. Humberson dkk
menunjukkan bahwa 120 mL dari 35 persen hidrogen peroksida melepaskan 14 L
oksigen pada kontak dengan jaringan organik. Paru-paru terlibat, dan lesi otak
yang jelas terdiri dari gelembung-gelembung gas kecil yang terkonsentrasi di
daerah aliran darah parasagittal.
AGEN ANTINEOPLASTIK DAN IMUNOSUPRESS
Meningkatnya penggunaan agen antineoplastik ampuh telah menimbulkan
beragam kelompok komplikasi neurologis. Penjelasan lebih rinci tentang agen-
agen ini serta komplikasi neurologis terapi kortikosteroid, imunosupresi, dan
radiasi dapat ditemukan dalam monografi yang diedit oleh Rottenberg dan dalam
ulasan Tuxen dan Hansen dan dalam bab-bab yang sesuai dari buku ini.
Vincristine
Obat ini digunakan dalam pengobatan leukemia limfoblastik akut,
limfoma, dan beberapa tumor padat. Efek samping toksiknya yang paling penting,
dan yang membatasi penggunaannya sebagai agen kemoterapi, adalah neuropati
perifer. Parestesia pada kaki, tangan, atau keduanya dapat terjadi dalam beberapa
minggu sejak awal pengobatan; dengan terus menggunakan obat, neuropati
simetris progresif berkembang (terutama sensorik dengan hilangnya refleks).
Saraf kranial lebih jarang terkena, tetapi ptosis dan rektus lateral, wajah, dan
kelumpuhan pita suara telah diamati. Fungsi sistem saraf otonom juga dapat
terpengaruh: konstipasi dan impotensi merupakan komplikasi yang sering terjadi;
hipotensi ortostatik, atonisitas kandung kemih, dan ileus adinamik lebih jarang
terjadi. Polineuropati yang disebabkan oleh vincristine dijelaskan lebih lengkap di
Bab. 43. Sekresi hormon antidiuretik yang tidak tepat dan kejang telah dilaporkan
tetapi jarang terjadi.
Penulis telah melihat contoh leukoensefalopati posterior reversibel dengan
kebutaan kortikal dan sakit kepala setelah dosis tunggal vincristine, identik
dengan sindrom yang dilaporkan dengan penggunaan inhibitor kalsineurin (lihat
lebih lanjut), meskipun jarang dicatat dalam literatur. Komplikasi saraf vinblastine
103
serupa dengan vincristine tetapi biasanya dihindari karena penekanan sumsum
tulang membatasi dosis obat yang dapat digunakan dengan aman. Vinorelbine
adalah alkaloid vinca semisintetik yang baru-baru ini diperkenalkan. Ia memiliki
banyak aktivitas antitumor yang sama seperti vincristine tetapi diduga kurang
beracun.
Cisplatin
Cisplatin merupakan logam berat yang menghambat sintesis DNA, efektif
dalam pengobatan tumor gonad dan kepala dan leher, serta karsinoma kandung
kemih, prostat, dan payudara. Faktor pembatas dosis dalam penggunaannya
adalah nefrotoksisitas dan muntah serta neuropati perifer (lihat Bab 43). Yang
terakhir memanifestasikan dirinya dengan mati rasa dan kesemutan di jari tangan
dan kaki, kadang-kadang menyakitkan gejala yang diamati dengan frekuensi yang
meningkat. Manifestasi toksik ini tampaknya berhubungan dengan jumlah total
obat yang diberikan, dan biasanya membaik secara perlahan setelah dihentikan.
Biopsi saraf perifer telah menunjukkan degenerasi aksonal primer. Sekitar
sepertiga pasien yang menerima obat ini juga mengalami tinitus atau gangguan
pendengaran frekuensi tinggi atau keduanya. Ototoksisitas juga terkait dosis,
kumulatif, dan hanya kadang-kadang reversibel. Neuritis retrobulbar jarang
terjadi. Kejang yang terkait dengan hiponatremia dan hipomagnesemia yang
diinduksi obat telah dilaporkan.
Paclitaxel dan Docetaxel
Taxol (paclitaxel) dan Taxotere (docetaxel) adalah obat antikanker yang
berasal dari kulit pohon yew west. Keduanya sangat berguna dalam pengobatan
kanker ovarium dan payudara, tetapi mereka memiliki berbagai aktivitas
antineoplastik. Neuropati sensorik murni atau dominan adalah komplikasi yang
umum. Obat-obat ini diperkirakan menyebabkan neuropati dengan aksinya
sebagai penghambat depolimerisasi tubulin, sehingga meningkatkan perakitan
mikrotubulus yang berlebihan di dalam akson. Neuropati bergantung pada dosis,
terjadi dengan dosis lebih besar dari 200 mg/m2 paclitaxel dan pada berbagai
tingkat dosis untuk docetaxel (umumnya lebih besar dari 600 mg/m2). Gejala
mungkin mulai 1 sampai 3 hari setelah dosis pertama dan mempengaruhi kaki dan
104
tangan secara bersamaan. Neuropati otonom (hipotensi ortostatik) juga dapat
terjadi. Neuropati adalah tipe aksonal, dengan demielinasi sekunder, dan
setidaknya sebagian reversibel setelah penghentian obat.
Prokarbazin
Obat ini awalnya disintesis sebagai inhibitor MAO dan sekarang menjadi
agen oral penting dalam pengobatan penyakit Hodgkin dan tumor lainnya. Ini juga
terbukti sangat efektif dalam pengobatan oligodendroglioma. Komplikasi saraf
jarang terjadi dan biasanya berupa mengantuk, kebingungan, agitasi, dan depresi.
Nyeri dan pegal yang menyebar pada otot proksimal tungkai dan gejala ringan
serta tanda polineuropati terjadi pada 10 hingga 15 persen pasien yang diobati
dengan dosis yang relatif tinggi. Kasus ataksia reversibel juga telah dijelaskan.
Procarbazine, diambil bersama dengan fenotiazin, barbiturat, narkotika, atau
alkohol, dapat menghasilkan tingkat sedasi yang serius. Reaksi toksik lainnya,
seperti hipotensi ortostatik, terkait dengan penghambatan MAO.
l-asparaginase
Inhibitor enzimatik sintesis protein ini digunakan dalam pengobatan
leukemia limfoblastik akut. Mengantuk, bingung, delirium, stupor, koma, dan
perlambatan EEG difus adalah efek neurologis yang umum dan terkait dengan
dosis dan kumulatif. Mereka mungkin terjadi dalam satu hari dari awal
pengobatan dan hilang dengan cepat ketika obat dihentikan, atau mereka mungkin
tertunda dalam onset, dalam hal ini mereka bertahan selama beberapa minggu.
Kelainan ini disebabkan oleh gangguan metabolisme sistemik yang disebabkan
oleh l-asparaginase, termasuk disfungsi hati.
Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian yang meningkat telah ditarik ke
komplikasi serebrovaskular terapi l-asparaginase, termasuk infark iskemik dan
hemoragik dan trombosis vena serebral dan sinus dural. Fineberg dan Swenson
menganalisis gambaran klinis dari 38 kasus tersebut. Komplikasi serebrovaskular
ini disebabkan oleh defisiensi sementara protein plasma yang penting dalam
koagulasi dan fibrinolisis.

105
5-Fluorourasil
Ini adalah analog pirimidin yang digunakan sebagai pengobatan sekunder
kanker payudara, ovarium, dan saluran pencernaan. Sebagian kecil pasien yang
menerima obat ini mengalami pusing, ataksia serebelar pada batang tubuh dan
ekstremitas, disartria, dan nistagmus—gejala yang hampir sama dengan yang
ditimbulkan oleh sitarabin (ara-C; lihat di bawah). Abnormalitas ini harus
dibedakan dari keterlibatan metastatik dari serebelum dan degenerasi serebelum
paraneoplastik. Efek obat biasanya ringan dan mereda dalam waktu 1 sampai 6
minggu setelah penghentian terapi. Dasar dari sindrom serebelar ini tidak
diketahui.
Metotreksat (Lihat Juga Bab 30)
Diberikan dalam dosis oral atau intravena konvensional, metotreksat
(MTX) biasanya tidak bersifat neurotoksik. Namun, diberikan secara intratekal
untuk mengobati leukemia meningeal atau karsinomatosis, MTX umumnya
menyebabkan meningitis aseptik, dengan sakit kepala, mual dan muntah, leher
kaku, demam, dan sel-sel dalam cairan tulang belakang. Sangat jarang, mungkin
sebagai respon idiosinkratik terhadap obat, pemberian intratekal menyebabkan
paraplegia akut yang mungkin permanen. Kelainan ini belum dipelajari.
Masalah neurologis yang paling serius dan lebih umum yang terkait
dengan kemoterapi MTX sistemik adalah leukoensefalopati atau leukomielopati,
terutama bila diberikan dalam kombinasi dengan terapi radiasi kranial atau
neuraksis. Kondisi ini berkembang beberapa bulan setelah dosis obat intratekal
atau sistemik yang tinggi berulang, dan beberapa kasus yang lebih ringan
diketahui telah terjadi tanpa perawatan radiasi, yaitu dengan MTX oral atau
intravena saja, seperti kasus yang dilaporkan oleh Worthley dan McNeil. Kami
telah melihat satu contoh seperti itu pada seorang wanita yang menerima MTX
oral untuk vaskulitis sistemik; tidak ada penjelasan alternatif untuk perubahan
materi putih yang meluas dan demensia ringan yang dapat ditemukan. Meskipun
demikian, ini pasti sangat tidak biasa. Full-blown syndrome terdiri dari evolusi
yang berbahaya dari demensia, pseudobulbar palsy, ataksia, defisit kortikal
serebral fokal, atau paraplegia. Kasus yang lebih ringan hanya menunjukkan bukti
106
radiografi dari perubahan intensitas sinyal pada substansia alba posterior
(“leukoensefalopati posterior”) yang mirip dengan temuan pencitraan yang
mengikuti penggunaan siklosporin (lihat lebih lanjut) dan ensefalopati hipertensi
(Gbr. 41-2). Pada kasus yang parah, otak menunjukkan fokus disebarluaskan dari
koagulasi nekrosis materi putih, biasanya periventrikular, yang dapat dideteksi
dengan CT dan MRI.
Mikroangiopati mineralisasi (fibrosis dan kalsifikasi pembuluh darah
kecil, terutama di ganglia basalis) merupakan komplikasi lain dari terapi MTX. Ini
dapat terjadi dengan pengobatan MTX atau dengan iradiasi tengkorak tetapi
sangat umum ketika kedua bentuk pengobatan digabungkan. Penulis saat ini
memiliki kesan bahwa lesi nekrotik yang parah memiliki fitur yang sebanding
dengan (dan karena itu mungkin hasil dari) nekrosis koagulatif dari ensefalopati
radiasi.

Gambar 2 Reversible posterior leukoencephalopathy (PRES)

Nitrosourea
Carmustine (BCNU) dan lomustine (CCNU) adalah nitrosourea yang
digunakan untuk mengobati glioma serebral ganas. Mereka tidak neurotoksik bila
diberikan dalam dosis intravena konvensional, tetapi injeksi obat intrakarotis
dapat menyebabkan nyeri orbital, mata, dan leher, kejang fokal, kebingungan, dan
mungkin defisit neurologis fokal. Pemeriksaan postmortem pasien yang telah
diobati dengan BCNU intravaskular telah mengungkapkan vaskulopati difus yang

107
ditandai dengan nekrosis fibrinoid dan mikrotrombus dan fokus difus dari edema
silinder dan vakuolisasi mielin.
Sitarabin (Ara-C)
Obat ini yang telah lama digunakan dalam pengobatan leukemia
nonlimfositik akut, tidak bersifat neurotoksik bila diberikan dalam dosis harian
sistemik 100 hingga 200 mg/m2. Pemberian dosis sangat tinggi (sampai 30 kali
dosis biasa) menginduksi remisi pada pasien yang refrakter terhadap pengobatan
konvensional. Ini juga dapat menghasilkan, bagaimanapun, tingkat parah dari
degenerasi serebelar dalam proporsi kasus yang cukup besar (4 dari 24 dilaporkan
oleh Winkelman dan Hines).
Ataksia gaya berjalan dan tungkai, disartria, dan nistagmus berkembang
sedini 5 sampai 7 hari setelah dimulainya pengobatan dosis tinggi dan memburuk
dengan cepat. Pemeriksaan postmortem telah mengungkapkan degenerasi difus
sel Purkinje, paling menonjol di kedalaman folia, serta degenerasi tambal sulam
elemen lain dari korteks serebelum. Pasien lain yang menerima ara-C dosis tinggi
telah mengembangkan sindrom serebelar ringan yang reversibel dengan gambaran
klinis yang sama. Karena pasien yang lebih tua dari 50 tahun dikatakan jauh lebih
mungkin untuk mengembangkan degenerasi serebelar dibandingkan mereka yang
lebih muda dari 50 tahun, yang pertama harus diobati dengan dosis yang lebih
rendah.
Inhibitor Kalsineurin (Siklosporin, Tacrolimus, Sirolimus)
Obat imunosupresif ini digunakan untuk mencegah penolakan
transplantasi dan untuk mengobati anemia aplastik dan penyakit kekebalan
intrinsik tertentu. Tremor mungkin merupakan efek samping yang paling sering
dan mioklonus dapat ditambahkan. Kadang-kadang ini memberikan karakter
gagap untuk berbicara. Sakit kepala dan insomnia sering terjadi. Kejang dapat
menjadi merupakan manifestasi toksisitas, tetapi penyebabnya mungkin terletak
pada komplikasi lain dari transplantasi organ dan imunosupresi. Wijdicks telah
meninjau efek neurologis dari obat ini.
Sindrom leukoensefalopati posterior (PRES, lihat Bab 33) yang
menyerupai ensefalopati hipertensi sakit kepala, muntah, kebingungan, kejang,
108
dan kehilangan penglihatan (buta kortikal) dapat mengikuti penggunaan salah satu
obat dan dengan daftar agen lain yang terus bertambah termasuk beberapa obat
antibodi monoklonal baru yang digunakan dalam pengobatan kanker dan penyakit
autoimun (Tabel 41-1). Tampaknya tidak ada efek dosis-respons yang konsisten,
tingkat obat sering berada dalam kisaran terapeutik.
Gambaran pada CT dan MRI dari perubahan yang hampir simetris
terutama pada substansia alba posterior sesuai dengan pola yang terlihat pada
ensefalopati hipertensi (reversible posterior leukoencephalopathy [RPLE] atau
PRES). Lesi juga dapat muncul secara subkortikal di lobus frontal dan parietal
serta di struktur dalam dan batang otak. Pengobatan interferon untuk melanoma
maligna dan sejumlah agen kemoterapi lainnya telah dikaitkan dengan kondisi
yang sama. Hinchey dkk telah menjelaskan beberapa kasus tersebut dan
menyarankan bahwa siklosporin mengubah penghalang darah-otak dan bahwa
kelebihan cairan dan hipertensi yang menyertai penggunaan siklosporin mendasari
perubahan radiologis. Berbagai sindrom psikotik dengan delusi, paranoia, dan
halusinasi visual juga dianggap berasal dari penggunaan obat-obatan ini.

Tabel 1. Etiologi Reversible posterior leukoencephalopathy

Talidomid
Terlepas dari efek bencana thalidomide pada janin yang sedang
berkembang (setelah diperkenalkan sebagai obat tidur pada tahun 1957), obat ini
sekarang telah menemukan beberapa kegunaan khusus dalam pengobatan
penyakit imunologis, neoplastik, dan infeksi. Hal ini efektif dalam pengobatan

109
kusta, eritema nodosum, dan ulserasi oral AIDS dan penyakit Behçet. Penggunaan
eksperimental termasuk penekanan reaksi graft-versus-host dan penghambatan
proliferasi pembuluh darah pada tumor vaskular seperti kanker sel ginjal.
Neuropati sensorik yang bergantung pada dosis adalah faktor pembatas dalam
penggunaannya, dan pengujian elektrofisiologis serial dianjurkan jika obat akan
diresepkan untuk waktu yang lama. Tentu saja, itu tidak boleh diberikan kepada
seorang wanita yang sedang atau mungkin sedang hamil.
Immune Checkpoint Blockade Therapy
Strategi yang relatif baru untuk mengobati kanker tertentu melibatkan
peningkatan aktivitas kekebalan antitumor pejamu melalui penghambatan
regulator-down intrinsik kekebalan sel-T. Beberapa obat telah disetujui untuk
pengobatan melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil, dan keganasan lainnya; ini
termasuk pembrolizumab, ipilimumab, nivolumab, dan lain-lain. Obat ini adalah
antibodi monoklonal yang menargetkan regulator kekebalan tubuh seperti
programmed cell death 1 (PD-1) dan cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4).
Seperti yang diulas oleh Postow dkk, penghambatan penurunan regulasi imun
intrinsik menghasilkan peningkatan aktivitas imun yang disertai dengan
peradangan. Peradangan ini dapat berdampak buruk pada organ apa pun; dari
perspektif neurologis, masalah utama yang dihadapi adalah ensefalitis, meningitis
aseptik, hipofisitis, uveitis, dan jenis neuropati umum GuillainBarré.
Kami telah menemukan kasus-kasus terakhir dengan tingkat keparahan
yang sangat bervariasi tetapi sebagian besar perlahan, jika tidak lengkap,
membaik. Masalah-masalah ini biasanya terjadi beberapa minggu hingga bulan
setelah terapi dimulai. Kerentanan terhadap komplikasi ini bervariasi dan tidak
jelas apakah adanya komplikasi berkorelasi dengan peningkatan kemanjuran
pengobatan. Peradangan yang berlebihan dapat diobati dengan glukokortikoid
atau, jika diperlukan, agen imunosupresif tambahan.
Terapi Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T-Cell)
Strategi lain untuk mengobati keganasan tertentu, kebanyakan hematologi,
melibatkan penggunaan sel T inang yang telah direkayasa secara genetik untuk
mengekspresikan reseptor antigen yang mengikat secara khusus ke sel tumor.
110
Pengikatan ini memfasilitasi penghancuran sitotoksik sel tumor oleh sel T yang
dimodifikasi, dan beberapa percobaan telah menunjukkan tidak hanya tingkat
respons yang menguntungkan pada pasien dengan keganasan refrakter tetapi juga
kadang-kadang remisi tahan lama. Toksisitas paling umum yang terkait dengan
terapi sel CAR-T adalah sindrom pelepasan sitokin yang dapat bermanifestasi
pada spektrum dari gejala konstitusional ringan hingga disfungsi multi-organ yang
parah termasuk, jarang, limfohistiositosis hemofagositosis. Ensefalopati yang
disebut CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome (CRES) adalah toksisitas
kedua yang paling umum dan dikaitkan dengan keadaan kebingungan dan kejang
yang diakibatkan oleh edema serebral dan peningkatan tekanan intrakranial.
Gangguan paling sering terjadi sekitar 5 hari setelah inisiasi terapi, bersamaan
dengan gejala pelepasan sitokin lainnya, tetapi dapat terjadi kemudian juga.
Upaya yang bertujuan untuk mengidentifikasi dan menilai gejala telah ditetapkan,
seperti yang ditinjau oleh Neelapu dan rekan. Rekomendasi saat ini termasuk
memperoleh MRI otak dasar dan memulai profilaksis kejang sebelum memulai
terapi sel CAR-T, dan penilaian neurologis yang sering setelahnya. Gejala
sindrom pelepasan sitokin dan CRES dapat dikelola dengan glukokortikoid,
meskipun dengan mengorbankan fungsi sel T yang tertekan. Menariknya, tingkat
serum yang tinggi dari interleukin-6 (IL-6), salah satu dari banyak sitokin yang
dilepaskan oleh sel T yang diaktifkan, telah dikaitkan dengan neurotoksisitas yang
lebih parah. Obat antibodi yang mengikat dan menghambat reseptor IL-6, seperti
tocilizumab, telah terbukti mengurangi CRES, terutama pada periode awal setelah
memulai terapi sel CAR-T.
ANTIBIOTIK
Banyak antibiotik, obat kardioaktif, dan obat lain mungkin memiliki efek
buruk pada sistem saraf pusat atau perifer. Beberapa yang terakhir dibahas dalam
Bab. 43. Di sini kami menyebutkan bahwa penisilin dan turunannya seperti
imipenem, dan pada tingkat yang lebih rendah, sefalosporin, mampu
menyebabkan kejang ketika konsentrasi serum yang tinggi tercapai. Cefepime,
misalnya, sering diduga terlibat dalam ensefalopati yang tidak dapat dijelaskan
pada pasien yang kami lihat sebagai konsultan di bangsal dan ICU.
111
 Contoh penting lain dari toksisitas antibiotik adalah neuropati optik yang
disebabkan oleh toksisitas etambutol; ototoxicity dan blokade neuromuskular dari
aminoglikosida dan antibiotik fluoroquinolone; neuropati perifer, ensefalopati,
dan reaksi seperti antabuse terhadap alkohol pada pasien yang menggunakan
metronidazol; polineuropati yang diinduksi metronidazol, neuropati isoniazid
(INH) dan neuropati optik, dan mungkin neuropati perifer yang disebabkan oleh
kloramfenikol.
Woodruff dkk melaporkan sindrom serebelar yang aneh dan reversibel
akibat metronidazol dengan perubahan sinyal MRI pada inti dentate, atau
perubahan sinyal yang lebih luas di bagian lain dari batang otak dan materi putih
otak seperti yang dicatat oleh Kim dan rekan kerja, yang melakukan studi MRI
dari 7 pasien. Disartria, kebingungan, dan gait ataksia tampaknya membentuk inti
dari sindrom klinis tetapi perubahan pencitraan dapat ditemukan secara kebetulan
juga.
Konsekuensi toksik yang paling terkenal dengan kelompok obat ini terlihat
dengan clioquinol, yang dijual sebagai Entero-Vioform dan digunakan di banyak
bagian dunia untuk mencegah diare pelancong dan sebagai pengobatan untuk
gastroenteritis kronis. Pada tahun 1971, pengamatan klinis mulai muncul dalam
jurnal medis dari myelo-opticoneuropathy subakut. Selama tahun 1960-an, lebih
dari 10.000 kasus penyakit ini dikumpulkan di Jepang oleh Tsubaki dan rekan-
rekannya. Biasanya penyakit dimulai dengan mati rasa dan kelemahan kaki,
kelumpuhan sfingter, dan gangguan otonom. Kemudian, penglihatan terpengaruh.
Onsetnya akut pada sekitar dua pertiga kasus dan subakut pada sisanya.
Terjadinya komplikasi neurologis ini ditemukan terkait dengan penggunaan
clioquinol yang berkepanjangan. Di Jepang, obat tersebut ditarik dari pasar, dan
kejadian SMON segera turun, mendukung teori bahwa itu disebabkan oleh obat
tersebut. Pemulihan biasanya tidak lengkap.

112

Disorders of the Nervous System Caused by
Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
Subsumed under this title is a diverse group of disorders
of the nervous system that result from alcohol, drugs, and
other injurious or poisonous substances. The neurologist
must be concerned with the myriad of chemical agents
that may adversely affect the nervous system; they abound
in the environment as household products, insecticides,
industrial solvents, and other poisons, as well as sub-
stances that may have therapeutic value but are used for
their “recreational” psychotropic effects, or are conven-
tional medications with known toxic effects. Also among
the neurotoxins are those generated by bacteria and other
infectious organisms, as well as toxins found in nature,
such as marine toxins. Together, the effect of these agents
and toxins on the nervous system constitutes the field of
neurotoxicology.
It would hardly be possible within one chapter to
discuss the innumerable drugs and toxins that affect
the nervous system. The interested reader is referred
to a number of comprehensive monographs and refer-
ences such as Casarett and Doull’s Toxicology, edited
by Klaassen and Occupational Neurology edited by Lotti
and Bleecker. In addition, a current handbook of phar-
macology and toxicology is a useful part of the library of
every physician. The scope of this chapter is also limited
because the therapeutic and adverse effects of many
drugs are considered elsewhere in this volume in relation
to particular symptoms and diseases. Thus, the adverse
effects of antibiotics on cochlear and vestibular function
and on neuromuscular transmission are discussed in
Chaps. 14 and 46, respectively. Many of the undesirable
side effects of the common drugs used in the treatment
of extrapyramidal motor symptoms, pain, headache, sei-
zure, sleep disorders, psychiatric illnesses, and so forth
are also considered in the chapters dealing with each of
these disorders and in the chapters that cover psychiat-
ric diseases. Cyanide and carbon monoxide poisoning
are discussed in relation to anoxic encephalopathy (see
Chap. 39). A number of therapeutic agents that pre-
dictably damage the peripheral nerves (e.g., cisplatin,
disulfiram, vincristine) are mentioned in this chapter but
are discussed further in Chap. 43, and those that affect
muscle are included in Chap. 45.
The presentation of this subject is introduced by some
general remarks on the action of drugs on the nervous
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1209
41
system and is followed by discussion of the main classes of
agents that affect nervous function:
  1.  Alcohol and alcoholism
  2.  Opiates and synthetic analgesic drugs
 3. Sedative-hypnotic drugs
 4. Antipsychosis drugs
 5. Antidepressant drugs
 6. Stimulants
  7.  Psychoactive drugs and hallucinogens
 8. Bacterial toxins
  9.  Plant poisons venoms, bites, and stings
10.  Heavy metals and industrial toxins
11.  Antineoplastic and immunosuppressive agents
12. Antibiotics
GENERAL PRINCIPLES OF NEUROTOXICOLOGY
The rational use of any drug requires knowledge of the best
route of administration, the drug’s absorption characteristics,
its distribution in the nervous system and other organs, and
its biotransformations and excretion (pharmacokinetics).
Because every drug, if given in excess, has some adverse
effects, therapeutics and toxicology are inseparable.
All systems of neurons are not identical; each has its
own vulnerabilities to particular drugs and toxic agents.
This principle, originally enunciated by Oskar and Cecile
Vogt in their theory termed pathoclisis is now embodied as
“selective vulnerability.” For example, selective vulnerability
explains the production of parkinsonism by the neurotoxin
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), in
which a synthetic toxin affects a progressive loss of melanin-
bearing dopaminergic nigral neurons (see Chap. 38).
Another example is the preferential effects of anesthetics
on the neurons of the upper brainstem reticular formation.
Not only may certain groups of nerve cells be selectively
destroyed by a particular agent, but particular parts of their
structure may be altered as well. Drugs may be targeted
even to the terminal axons, dendrites, neurofilaments, or
receptors on pre- and postsynaptic surfaces of neurons or to
certain of their metabolic activities, whereby they synthesize
and release neurotransmitters or maintain their cellular
integrity by the synthesis of RNA, DNA, and other proteins.
1209
2/22/19 3:37 PM
 1210 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
An intriguing extension of this theme relates to the manner
in which certain drugs or toxins affect individuals differently
with a genetic disposition by way of single nucleotide poly-
morphisms; this is the field of pharmacogenetics.
The same mechanisms by which drugs and toxins
act on particular steps in the formation, storage, release,
uptake, catabolism, and resynthesis of neurotransmitters
such as dopamine, serotonin, norepinephrine, acetylcho-
line, and other catecholamines cannot be separated from
their toxic effects. Johnston and Gross have summarized
views of how these transmitters and modulating agents,
by attaching to receptors at neuronal synapses, are able to
increase or decrease the permeability of ion channels and
stimulate or inhibit second cytoplasmic messengers (cyclic
adenosine monophosphate [cAMP] and G-proteins). For
example, drugs such as l-dopa, tryptophan, and choline
enhance the synthesis of dopamine, serotonin, and acetyl-
choline, respectively, and may impart toxic effects through
these same mechanisms. Baclofen modulates the release
of gamma-aminobutyric acid (GABA), the main inhibitory
transmitter in the central nervous system. Botulinum toxin
prevents the release of acetylcholine in the neuromuscu-
lar junction and tetanus toxin does the same on GABA in
Renshaw cells of the spinal cord. Benzodiazepines, bro-
mocriptine, and methylphenidate are viewed as receptor
agonists; the phenothiazines and anticholinergics act as
receptor antagonists. Certain drugs enhance the activ-
ity of neurotransmitters by inhibiting their reuptake as,
for example, the class of antidepressant drugs that has a
relatively selective influence on the reuptake of serotonin.
Others deplete existing neurotransmitters, and another
class of drugs promotes the release of preformed synaptic
transmitters; amphetamines and modafinil are examples
in this class. Amantadine, an antiviral agent, may promote
the release of dopamine. One must not assume that these
are the exclusive modes of action of each of these drugs;
for example, cocaine acts as a direct stimulant and through
the inhibition of reuptake of catecholamines.
Bioavailability
A majority of drugs that act on the nervous system are
ingested; factors that govern their intestinal absorption
must therefore be taken into account. Small molecules
usually enter the plasma by diffusion, larger ones by pino-
cytosis. The substances with which the drugs are mixed;
the presence of food, other drugs, or intestinal diseases;
and the age of the patient all influence the rate of absorp-
tion and blood concentrations. Different calculations are
necessary for intramuscular, subcutaneous, and intrathe-
cal routes of administration. To some extent, the solu-
bilities of drugs (in lipid or water) determine the routes by
which they can be given; some drugs, such as morphine,
can be administered by numerous routes. Carried in the
blood, the drug (or toxin) reaches many tissues, includ-
ing the nervous system; protein binding in the plasma has
an important influence on distribution. Many drugs and
toxic substances bind to serum albumin and other serum
proteins, limiting the availability of the ionized form.
The common drug and toxin transformations involve
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1210
hydroxylation, deamination, oxidation, and dealkylation,
which enhance their solubility and elimination mainly by
the kidneys. Most of these catalytic processes occur in liver
cells and utilize multiple enzymes.
To enter the extracellular compartment of the nervous
system, a drug or toxic agent must transgress the tight
capillary–endothelial barrier (blood–brain barrier) and
the barrier between the blood and cerebrospinal fluid
(blood–CSF barrier). Intrathecal injection circumvents
these barriers, but then the agent tends to concentrate in
the immediate subpial and subependymal regions. The
process of movement from plasma to brain is by diffusion
through capillaries or by facilitated transport. The solubil-
ity characteristics of the drug determine its rate of diffusion.
In the following discussion on neurotoxins, the reader
will appreciate a number of phenomena: tolerance (lessen-
ing effect of increasing dose), dependence and addiction
(insatiable need), habituation, drug-seeking behaviors, and
abstinence with its associated withdrawal effects. Particularly
difficult in reference to drugs such as nicotine is the separa-
tion of habituation from addiction, that is, of psychologic
dependence from physical dependence (see further on).
The few examples given earlier are intended to provide
a glimpse of the complex interactions between chemical
agents and the cells of the nervous system. For more spe-
cific information, the reader is referred to The Biochemical
Basis of Neuropharmacology by Cooper, Bloom, and Roth,
a text that we have consulted through its many editions
and to Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis
of Therapeutics.
ALCOHOL AND ALCOHOLISM
Intemperance in the use of alcohol creates many prob-
lems in modern society, the importance of which can be
judged by the emphasis it has received in contemporary
writings, both literary and scientific. These problems may
be divided into three categories: psychological, medical,
and sociological. The main psychologic issue regards why
a person drinks excessively, often with full knowledge that
such action will result in physical injury and even death.
The medical problem embraces all aspects of alcoholic
addiction and habituation as well as the diseases that result
from the abuse of alcohol. The sociologic problem encom-
passes the effects of sustained drinking on the patient’s
work, family, and community. Some idea of the enormity of
these problems can be gleaned from figures supplied by the
United States Department of Health and Human Services,
which indicate that up to 40 percent of medical and surgi-
cal patients have alcohol-related problems and that these
patients account for 15 percent of all healthcare costs. Sev-
eral surveys have suggested a rate of alcohol dependence of
3 to 5.5 percent of adults. A minimum of 3 percent of deaths
in the United States are attributable to alcohol-related
causes. More striking, but not at all surprising, is the fact
that alcohol intoxication is involved in approximately 45
percent of fatal motor vehicle accidents and 22 percent of
boating accidents. It requires little imagination to conceive
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
the havoc wrought by alcohol in terms of suicide, accidents,
crime, mental and physical disease, and disruption of
family life. Finally, the problems engendered by excessive
drinking cannot easily be separated from one another.
Etiology of Alcoholism
The cause of alcoholism as an addiction remains as
obscure as it is for other forms of dependence and addic-
tion, although environmental, cultural, and genetic factors
are clearly implicated. No single personality type has been
shown to predict reliably who will become addicted to
alcohol. Similarly, no particular aspect of alcohol metabo-
lism has been found to account for the development of
addiction, with the possible exception of aldehyde dehy-
drogenase (see further on). Some persons drink exces-
sively and become alcoholic in response to a profoundly
disturbing personal or family problem, but most do not.
Alcoholism may develop in response to a depressive ill-
ness, more so in women than in men, but far more often
depression is a consequence of drinking. Social and cul-
tural influences are undoubtedly important in the genesis
of alcoholism as evidenced, for example, by the remark-
ably high incidence of alcoholism and drinking problems
in the American Indian and Eskimo populations and by
the disparity in the prevalence of alcoholism, within a
single community, among various ethnic groups. However,
no ethnic or racial group and no social or economic class
are exempt.
The importance of genetic factors in alcoholism has
been amply identified. Goodwin and coworkers studied
adopted Danish men whose biologic parents were alco-
holic and control subjects whose biologic parents were
not alcoholic. All of the subjects had been adopted before
the age of 5 weeks and had no knowledge of their biologic
parentage. Twenty percent of the offspring of biologic
alcoholic parents, but only 5 percent of the control sub-
jects, had become alcoholics by the age of 25 to 29 years. A
Swedish adoption study (Bohman) and one in the United
States (Cadoret et al) corroborate these findings. Fam-
ily studies disclose a three- to fourfold increased risk for
alcoholism in sons and daughters of alcoholics, and twin
studies show a twofold higher concordance rate for alco-
holism in monozygotic than in dizygotic pairs. Details of
these studies can be found in the comprehensive reviews
of the genetics of alcoholism by Grove and Cadoret and by
Schuckit and Winokur. The search goes on for a biologic
trait, or marker, that would identify those who are geneti-
cally vulnerable to the development of alcoholism, but
none has proved to be sufficiently practical or sensitive to
identify all such persons (Reich).
Pharmacology and Physiology of Alcohol
Ethyl alcohol, or ethanol, is the active ingredient in beer,
wine, whiskey, gin, vodka, and other alcoholic beverages.
The stronger spirits contain enanthic ethers, which provide
flavor but have no important pharmacologic properties. In
some preparations, impurities such as amyl alcohol (fusel
oil) and acetaldehyde act like alcohol but are more toxic.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1211
1211
Alcohol is metabolized chiefly by oxidation, less than
10 percent being excreted chemically unchanged in the
urine, perspiration, and breath. The energy liberated by
the oxidation of alcohol (7 kcal/g) can be utilized as
completely as that derived from the metabolism of other
carbohydrates. However, calories from alcohol are empty
of nutrients such as proteins and vitamins and cannot be
used in the repair of damaged tissue. All ingested alco-
hol, except that metabolized by alcohol dehydrogenase
(ADH) in the stomach wall, is carried by the portal system
to the liver. Here several enzyme systems independently
oxidize alcohol to acetaldehyde. The most important of
these, accounting for 80 to 90 percent of ethanol oxida-
tion in vivo, are ADH and its isoenzymes. This reaction
leads to the formation of acetaldehyde and the reduction
of nicotinic acid dehydrogenase (NAD) to nicotinamide
adenine dinucleotide (NADH). A second pathway of lesser
importance involves catalase, which is located in the per-
oxisomes and mitochondria; a third uses the “microsomal
ethanol oxidizing system” (MEOS), located mainly in the
microsomes of the endoplasmic reticulum.
The details of the process by which acetaldehyde is
metabolized are still not settled. Most likely it is converted
by aldehyde dehydrogenase to acetate. Acetaldehyde has
a number of unique biochemical effects that are not pro-
duced by alcohol alone. Persons who flush easily after
ingestion of alcohol (Chinese, Japanese, and other Asians)
differ from “nonflushers” with respect to the metabolism
of acetaldehyde rather than to the metabolism of alcohol.
The flushing reaction has been traced to a deficiency of
aldehyde dehydrogenase activity (Harada et al). The low
rate of alcoholism among Asians is said to be related to the
flushing reaction (which is, in effect, a modified alcohol–
disulfiram reaction; see further on), but this can hardly be
the case, as North American Indians, a group with a high
incidence of alcoholism, show the same reaction.
A scale relating various degrees of functional impair-
ment to blood alcohol levels in nonhabituated persons was
constructed many years ago by Miles. At a blood alcohol
level of 30 mg/dL, a mild euphoria was detectable, and at
50 mg/dL, mild incoordination. At 100 mg/dL, ataxia was
obvious; at 200 mg/dL, there was confusion and a reduced
level of mental activity; at 300 mg/dL, the subjects were
stuporous; and a level of 400 mg/dL—accompanied by
deep anesthesia—was potentially fatal. These figures are
valid provided that the alcohol content in the blood rises
steadily over a 2-h period.
For all practical purposes, once the absorption of
alcohol has ended and equilibrium has been established
with the tissues, ethanol is oxidized at a constant rate,
independent of its concentration in the blood (about 150 mg
alcohol per kilogram of body weight per hour, or about 1
oz of 90-proof whiskey per hour). Actually, slightly more
alcohol is metabolized per hour when the initial concen-
trations are very high, and repeated ingestion of alcohol
may facilitate its metabolism, but these increments are of
little clinical significance. In contrast, the rate of oxida-
tion of acetaldehyde does depend on its concentration in
the tissues. This fact is of importance in connection with
the drug disulfiram (Antabuse), which acts by raising the
2/22/19 3:37 PM
 1212 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
tissue concentration necessary for the metabolism of a cer-
tain amount of acetaldehyde per unit of time. The patient
taking both disulfiram and alcohol will accumulate an
inordinate amount of acetaldehyde, resulting in nausea,
vomiting, and hypotension, sometimes so pronounced in
degree as to be fatal. Certain other drugs—notably the sul-
fonylureas, metronidazole, and furazolidone—have effects
like those of disulfiram but are less potent.
Alcohol acts directly on neuronal membranes in a man-
ner akin to that of the general anesthetics. These agents, as
well as barbiturates and benzodiazepines, are lipid-soluble
and are thought to dissolve in the cell membranes (in direct
relation to the degree of their lipid solubility). With contin-
ued ingestion of alcohol, the neuronal membranes osten-
sibly “rigidify” and become resistant to the fluidizing effect
of alcohol (Chin and Goldstein; Harris et al). It is unlikely,
however, that these changes in the physical properties of
cell membranes are in themselves sufficient to alter cell
function. Probably of equal importance are the effects of
alcohol on membrane receptor systems that regulate ion
channels, particularly chloride and calcium channels.
One likely site that relates to the acute intoxicating effects
of alcohol is a receptor for the inhibitory neurotransmitter
GABA and its associated chloride-ion channel. Benzodi-
azepine antagonists appear to block the potentiation by
alcohol of GABA-induced chloride flux. Like the GABA-
chloride channel, the N-methyl-d-aspartate (NMDA)
receptors, which transduce signals carried by glutamate
(the major excitatory transmitter in the brain), are sensi-
tive to extremely low concentrations of alcohol. There is
also evidence that alcohol selectively potentiates serotonin
receptor-ion currents, and the activity of this receptor has
been implicated in alcohol- and drug-seeking behavior
and addiction.
The effect of chronic administration of alcohol is to
increase the number of neuronal calcium channels in
the cell membrane. Moreover, calcium channel blockers,
given during chronic administration, prevent both the
increase in neuronal calcium channels and the devel-
opment of tolerance to alcohol (Dolin and Little). The
significance of these findings has been demonstrated by
Little and colleagues, who showed that calcium channel
blockers, given to chronically intoxicated animals after
withdrawal, prevent withdrawal convulsions.
The molecular mechanisms involved in alcohol intox-
ication and tolerance are obviously more complex than
the foregoing remarks would indicate (see reviews by
Charness and by Samson and Harris). There is now a
vast literature on this subject, much of it contradictory,
and a unified concept of the role of neurotransmitters
and their receptors and modulators in the production of
alcohol intoxication and tolerance has yet to emerge. The
part played by internal cellular messengers, which have
attracted much attention in the field of addiction, is also
currently under investigation.
Alcohol tolerance A scale of blood concentrations
such as the one previously described has virtually no
value in the chronic alcoholic patient, as it does not take
into account the phenomenon of tolerance. It is common
knowledge that a habituated person can drink more and
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1212
show fewer effects than the moderate drinker or abstainer.
This phenomenon accounts for the surprisingly large
amounts of alcohol that the chronic drinker can consume
without showing significant signs of drunkenness. Sober-
appearing alcoholics may have blood alcohol levels of 400
to 500 mg/dL. This aspect of tolerance must be considered
in judging the significance of a single estimation of the
blood alcohol concentration as an index of functional
capacity. The mechanisms that underlie tolerance and
addiction are just beginning to be understood. There is
little evidence that an enhanced rate of alcohol metabo-
lism can adequately account for the degree of tolerance
observed in alcoholics. An increase of neuronal adapta-
tion to alcohol is a more likely explanation. Theoretically,
the factors that are operative in this adaptation are the
increasing resistance of neuronal membranes to the effects
of alcohol and an increase in the number of neuronal
calcium channels in the cell membrane.
Clinical Effects of Alcohol on the
Nervous System
Alcohol functions as a central nervous system (CNS)
depressant. Some of the early effects of alcohol, such
as garrulousness, aggressiveness, excessive activity, and
increased electrical excitability of the cerebral cortex—all
of them suggestive of cerebral stimulation—are thought
to be caused by the inhibition of certain subcortical struc-
tures (possibly the high brainstem reticular formation) that
ordinarily modulate cerebrocortical activity. Similarly, the
initial hyperactivity of tendon reflexes may represent a
transitory escape of spinal motor neurons from higher
inhibitory centers. With increasing amounts of alcohol,
however, the depressant action involves the cortical as
well as other brainstem and spinal neurons. All motor
functions—whether the simple maintenance of a stand-
ing posture, the control of speech and eye movements, or
highly organized and complex motor skills—are adversely
affected by alcohol. The movements involved in these acts
are not only slower than normal but also more inaccurate
and random in character and therefore less well adapted to
the accomplishment of specific ends.
Alcohol also impairs the efficiency of mental function
by interfering with the speed of perception and the abil-
ity to persist in mental processing. The learning process
is slowed and rendered less effective. Facility in forming
associations, whether of words or of figures, and the ability
to focus, sustain attention, and concentrate are reduced.
Finally, alcohol impairs the faculties of judgment and dis-
crimination and, all in all, the ability to think and reason
clearly.
A number of neurologic disorders are characteristi-
cally associated with alcoholism. The factor common
to all of them, of course, is the abuse of alcohol, but the
mechanism by which alcohol produces its effects varies
widely from one group of disorders to another and in
many cases, the essential problem is one of nutritional
deficiency as discussed in the preceding chapter. The clas-
sification that follows is based for the most part on known
mechanisms.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
I. Alcohol intoxication—drunkenness, coma, paradoxi-
cal excitement (“pathologic intoxication”), “blackouts”
II. Abstinence or withdrawal syndrome—tremulousness,
hallucinosis, seizures, delirium tremens
III. Nutritional diseases of the nervous system accompa-
nying alcoholism (see Chap. 40)
A.  Wernicke-Korsakoff syndrome
B. Polyneuropathy
C. Optic neuropathy (“tobacco-alcohol amblyopia”)
D. Pellagra
IV. Diseases of uncertain pathogenesis associated with
alcoholism
A.  Cerebellar degeneration
B.  Marchiafava-Bignami disease
C.  Central pontine myelinolysis
D.  “Alcoholic” myopathy and cardiomyopathy
E.  Alcoholic dementia
F.  Cerebral atrophy
V.  Fetal alcohol syndrome
VI.  Neurologic disorders resulting from cirrhosis and
portal–systemic shunts (see Chap. 39)
A.  Hepatic stupor and coma
B.  Chronic hepatocerebral degeneration
VII. Traumatic brain lesions acquired during intoxication—
subdural hematoma, cerebral contusion
Alcohol Intoxication and Related Disorders
The usual manifestations of alcohol intoxication are so
commonplace that they require little elaboration. They
consist of varying degrees of exhilaration and excitement,
loss of restraint, irregularity of behavior, loquacity and
slurred speech, incoordination of movement and gait,
irritability, drowsiness, and, in advanced cases, sleepiness,
stupor, and coma. There are several complicated types of
alcohol intoxication, which are considered below.
As has been indicated, the symptoms of alcoholic intox-
ication are the result of the depressant action of alcohol on
cerebral and spinal neurons. In this respect, alcohol acts on
nerve cells in a manner akin to the general anesthetics and
can cause coma. Unlike the anesthetics, however, the mar-
gin between the dose of alcohol that produces surgical anes-
thesia and that which dangerously depresses respiration is
a narrow one, a fact that adds an element of urgency to the
diagnosis and treatment of alcoholic coma. One must also
be alert to the possibility that other sedative-hypnotic drugs
may have potentiated the depressant effects of alcohol.
Another treacherous situation is that of traumatic brain
injury that is complicated by intoxication, a circumstance
that is prone to misinterpretation because of uncertainty
as to the main cause of stupor or coma.
Pathologic Intoxication
Despite what has been said earlier, on rare occasions,
alcohol has an exclusively excitatory rather than a seda-
tive effect. This reaction has been referred to in the past
as pathologic, or complicated, intoxication and as acute
alcoholic paranoid state. Because all forms of intoxica-
tion are pathologic, atypical intoxication or idiosyncratic
alcohol intoxication are more appropriate designations,
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1213
1213
nevertheless, the term pathologic intoxication is still used.
The boundaries of this syndrome have never been clearly
drawn. In the past, variant forms of delirium tremens and
epileptic phenomena, as well as psychopathic and crimi-
nal behavior, were indiscriminately included. Now the
term is generally used to designate an outburst of blind
fury with assaultive and destructive behavior. Often the
patient is subdued only with difficulty. The attack termi-
nates with deep sleep, which occurs spontaneously or in
response to parenteral sedation; on awakening, the patient
has no memory of the episode. Lesser degrees are also
known wherein the patient, after several drinks, repeatedly
commits gross social indiscretions. Allegedly this reaction
may follow the ingestion of a small amount of alcohol, but
in some of the patients we have observed the amount has
often been substantial. Unlike the usual forms of alcohol
intoxication and withdrawal, the atypical form has not
been produced in experimental subjects, and the diagno-
sis depends upon the aforementioned arbitrary criteria.
Pathologic intoxication has been ascribed to many
factors, but there are no meaningful data to support any
of them. However, an analogy may be drawn between
pathologic intoxication and the paradoxical reaction that
occasionally follows the administration of barbiturates
or other sedative drugs. The few patients we have seen,
mostly young men of college age or slightly older, have
been docile and seemingly well adjusted when not drink-
ing. Usually, they have avoided alcohol after a first episode
of this sort, but there have been exceptions.
The main disorders to be distinguished from patho-
logic intoxication are temporal lobe seizures that occa-
sionally take the form of outbursts of rage and violence
and the explosive episodes that characterize the behavior
of certain sociopaths. The diagnosis in these cases may be
difficult and depends on eliciting the other manifestations
of temporal lobe epilepsy or sociopathy. Pathologic intoxi-
cation may require the use of restraints and the parenteral
administration of diazepam (5 to 10 mg) or haloperidol
(2 to 5 mg), repeated once after 30 to 40 min if necessary.
Alcoholic “Blackouts”
In the language of the alcoholic, the term blackout refers to
an interval of time, during a period of severe intoxication,
for which the patient later has no memory—even though
the state of consciousness, as observed by others, was not
grossly altered during that interval. However, a systematic
assessment of mental function during the amnesic period
has usually not been made. A few observations indicate
that it is short-term (retentive) memory rather than imme-
diate or long-term memory that is impaired; this feature
and the subsequent amnesia for the episode are vaguely
reminiscent of the disorder known as transient global
amnesia (see Chap. 20) but without the incessant repeti-
tive questioning and competence in nonmemory mental
activities that characterize the latter.
Blackouts may occur at any time in the course of alco-
holism, even during the first drinking experience, and they
certainly have happened in persons who never became
alcoholic. The salient facts are that there is a degree of
intoxication that interferes with the registration of events
2/22/19 3:37 PM
 1214 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
and the formation of memories during the period of intoxi-
cation and that the amount of alcohol consumed in mod-
erate social drinking will only rarely produce this effect.
Treatment of Severe Alcohol Intoxication
Coma caused by alcohol intoxication represents a medical
emergency. The main objective of treatment is to prevent
aspiration and respiratory depression. One would like to
lower the blood alcohol level as rapidly as possible. The
previously favored administration of fructose or of insulin
and glucose for this purpose is now known to be of little
value. Analeptic drugs such as amphetamine and vari-
ous mixtures of caffeine and picrotoxin are antagonistic
to alcohol only insofar as they are overall nervous system
excitants, but they do not hasten the oxidation of alcohol
and are not clinically useful. The use of hemodialysis
should be considered in comatose patients with extremely
high blood alcohol concentrations (>500 mg/dL), particu-
larly if accompanied by acidosis, and in those who have
concurrently ingested methanol or ethylene glycol or some
other dialyzable drug.
Methyl, Amyl, and Isopropyl Alcohols and
Ethylene Glycol
Poisoning with alcohols other than ethyl alcohol is a rare
but catastrophic occurrence. Amyl alcohol (fusel oil) and
isopropyl alcohol are used as industrial solvents and in
the manufacture of varnishes, lacquers, and pharmaceu-
ticals; in addition, isopropyl alcohol is readily available as
a rubbing alcohol. Intoxication may follow the ingestion of
these alcohols or inhalation of their vapors. The effects of
both are much like those of ethyl alcohol, but more toxic.
They also have in common the generation of acidosis, usu-
ally with an anion gap, and if a sample of serum is obtained
soon after the ingestion, an osmolar gap that represents
the molecules of the circulating alcohol is seen.
Methyl alcohol (methanol, wood alcohol) is a compo-
nent of antifreeze and many combustibles and is used in
the manufacture of formaldehyde, as an industrial solvent,
and as an adulterant of alcoholic beverages, the latter
being the most common source of methyl alcohol intoxi-
cation. The oxidation of methyl alcohol to formaldehyde
and formic acid proceeds relatively slowly; thus, signs of
intoxication do not appear for several hours or may be
delayed for a day or longer. Many of the toxic effects are
like those of ethyl alcohol, but in addition severe methyl
alcohol poisoning may produce serious degrees of aci-
dosis (with an anion gap). The characteristic features of
this intoxication, however, are damage to retinal ganglion
cells—giving rise to scotomata and varying degrees of
blindness, dilated unreactive pupils, and retinal edema—
and bilateral degeneration of the putamens, readily visible
on brain scans. Survivors may be left blind or, less often,
with putamenal necrosis and dystonia or parkinsonism
(McLean et al). The most important aspect of treatment
is the intravenous administration of large amounts of
sodium bicarbonate to reverse acidosis. Hemodialysis
and 4-methylpyrazole (see later) may be useful adjuncts
because of the slow rate of oxidation of methanol.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1214
Ethylene glycol, an aliphatic alcohol, is a commonly
used industrial solvent and the major constituent of
antifreeze. In the latter form, it is sometimes consumed
by alcoholics (5,000 cases of poisoning annually in the
United States) and in suicide attempts with disastrous
results. At first the patient merely appears drunk, but after
a period of 4 to 12 h, hyperventilation and severe metabolic
acidosis develop, followed by confusion, convulsions,
coma, and renal failure and death in rapid succession.
Cerebrospinal fluid lymphocytosis is a common but not
invariable feature. The metabolic acidosis is a result of the
conversion of ethylene glycol by ADH into glycolic acid,
thus producing an anion gap that reflects the presence of
this additional substance in the blood. (The anion gap has
been defined in different ways, but the most convenient is
the difference between the positive ion Na+ and the sum
of negative ions, Cl− plus HCO3− [venous CO2 is used for
the latter]; a value greater than 12 is considered a gap.)
The cause of the renal toxicity is less clear—probably it
is a result of the formation of oxalate from glycolate and
the deposition of oxalate crystals in renal tubules. (One of
our recent patients had hippurate crystals in the urine, a
finding that is more characteristic of toluene ingestions.)
These crystals appear in the urine and sometimes in the
cerebrospinal fluid and aid in diagnosis.
Treatment of Nonethanol Alcohol Intoxication
The treatment of ethylene glycol poisoning has, until rela-
tively recently, consisted of hemodialysis and the intrave-
nous infusion of sodium bicarbonate and ethanol, the
latter serving as a competitive substrate for ADH. However,
the use of ethanol in this regimen is problematic. Baud
and colleagues, and more recently Brent and colleagues
and Jacobsen, have advocated the use of intravenous 4-
methylpyrazole (fomepizole), which is a far more effective
inhibitor of ADH than is alcohol. They recommend this
form of treatment for methanol poisoning as well. Infor-
mation from the American Academy of Toxicology is cited
in a review of the use of fomepizole by Brent, which is rec-
ommended to the interested reader. Generally, for either
methanol or ethylene glycol, a plasma level of the alcohol
above 20 mg/dL, or above 10 mg/dL when combined with
an osmolal gap over 10 is considered appropriate to insti-
tute the drug. In the case of ethylene glycol, oxaluria and
acidosis are additional factors that may precipitate treat-
ment. Dialysis remains an essential therapy if cerebral and
renal damage is not too advanced.
Some patients who recover from the acute renal
and metabolic effects are left with multiple cranial nerve
defects, particularly of the seventh and eighth nerves. The
latter abnormalities develop 6 to 18 days after the ingestion
of ethylene glycol and have been attributed to the deposi-
tion of oxalate crystals along the cisternal portions of the
affected nerves (Spillane et al).
The Alcohol Abstinence, or Withdrawal,
Syndrome
This is the well-known symptom complex of tremulous-
ness, hallucinations, seizures, confusion, and psychomo-
tor and autonomic overactivity. Although a sustained
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents 1215

70

60
Fits
(68 Cases)
Tremulousness
50 transient
AUDITORY HALLUCINOSIS
Percentage onset in each group

hallucinations
No confusion
(50 Cases)
40

Motor and autonomic

overactivity
30 Confusion
Disordered sense
perception
(44 Cases)
20

10 DRINKING
Tremulo
usness

0
1 2 3 4 5 6 7 14
Days after cessation of drinking

Figure 41-1.  Relation of acute neurologic disturbances to cessation of drinking. The shaded drinking period is greatly foreshortened and not
intended to be quantitative. The periodic notching in the baseline represents the tremulousness, nausea, and so on that occur following a night’s
sleep. The time relations of the various groups of symptoms to withdrawal are explained in the text. (Adapted from Victor M, Adams RD: The effect
of alcohol on the nervous system. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 32:526, 1953, by permission.)

period of chronic inebriation is the most obvious factor
in the causation of these symptoms, they become mani-
fest only after a period of relative or absolute abstinence
from alcohol—hence the designation abstinence, or with-
drawal, syndrome. Figure 41-1 illustrates this concept.
Each of the major manifestations of the withdrawal syn-
drome may occur in more or less pure form and are so
described below, but usually they occur in combination.
Major withdrawal symptoms are observed mainly in the
binge, or periodic, drinker, although the steady drinker
is not immune if for some reason he stops drinking, such
as during a hospital admission for surgery or a medical
illness. The full syndrome, depicted further on, is called
delirium tremens.
Tremulousness
The most common single manifestation of the abstinence
syndrome is tremulousness, often referred to as “the
shakes” or “the jitters,” combined with general irritability
and gastrointestinal symptoms, particularly nausea and
vomiting. These symptoms first appear after several days
of drinking, usually in the morning after a night’s absti-
nence. The patient “quiets his nerves” with a few drinks
and is then able to drink for the rest of the day without
undue distress. The symptoms return on successive morn-
ings with increasing severity. The symptoms then become
augmented, reaching their peak intensity 24 to 36 h after
the complete cessation of drinking. Generalized tremor
is the most obvious feature. It is of fast frequency (6 to
8 Hz), slightly irregular, and variable in severity, tending
to diminish when the patient is in quiet surroundings and
to increase with motor activity or emotional stress. The
tremor may be so violent that the patient cannot stand
without help, speak clearly, or eat without assistance.
Sometimes there is little objective evidence of tremor, and
the patient complains only of being “shaky inside.”
Within a few days, flushed facies, anorexia, tachy-
cardia, and tremor characteristic of the mild withdrawal
syndrome subside to a large extent, but overalertness,
tendency to startle easily, and jerkiness of movement may
persist for a week or longer. Feelings of uneasiness may
not leave the patient completely for 10 to 14 days. Accord-
ing to Porjesz and Begleiter, certain electrophysiologic
abnormalities (diminished amplitudes of sensory evoked
potentials and prolonged latencies and conduction veloci-
ties of auditory brainstem potentials) remain altered long
after the clinical abnormalities have subsided.
Hallucinations
Symptoms of disordered perception occur in about one-
quarter of withdrawing hospitalized tremulous patients.
The patient may complain of “bad dreams”—nightmarish
episodes associated with disturbed sleep—which he finds
difficult to separate from real experience. Sounds and

Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1215 2/22/19 3:37 PM

 1216 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
shadows may be misinterpreted, or familiar objects may be
distorted and assume unreal forms (illusions). There may
also be more overt hallucinations, which are purely visual
in type, mixed visual and auditory, tactile, or olfactory,
in this order of frequency. There is little evidence to sup-
port the popular belief that certain visual hallucinations
(bugs, pink elephants) are specific to alcoholism. Actu-
ally, the hallucinations comprise the full range of visual
experience. They are more often animate than inanimate;
persons or animals may appear singly or in panoramas,
shrunken or enlarged, natural and pleasant, or distorted,
hideous, and frightening. The hallucinosis may be an iso-
lated phenomenon lasting for a few hours, and it may later
be attended by other withdrawal signs.
Acute and Chronic Auditory Hallucinosis
A special type of alcoholic psychosis consisting of a more
or less pure auditory hallucinosis has been recognized for
many years. Kraepelin referred to it as the “hallucinatory
insanity of drunkards,” or “alcoholic mania.” A report of 75
such cases was made by Victor and Hope. The central feature
of the illness, in the beginning, is the occurrence of auditory
hallucinations despite an otherwise clear sensorium
during the withdrawal period; that is, the patients are not
disoriented or obtunded, and they have an intact memory.
The hallucinations may take the form of unstructured
sounds such as buzzing, ringing, gunshots, or clicking (the
elementary hallucinations of Bleuler), or they may have a
musical quality, like a low-pitched hum or chant. The most
common hallucinations, however, are human voices. When
the voices can be identified, they are often attributed to
the patient’s family, friends, or neighbors—rarely to God,
radio, or television. The voices may be addressed directly
to the patient, but more frequently, they discuss him in
the third person. In the majority of cases, the voices are
maligning, reproachful, or threatening in nature and are
disturbing to the patient; a significant proportion, however,
are not unpleasant and leave the patient undisturbed. To the
patient, the voices are clearly audible and intensely real, and
they tend to be exteriorized; that is, they come from behind
a radiator or door, from the corridor, or through a wall,
window, or floor. Another feature of auditory hallucinosis is
that the patient’s response is more or less understandable
in light of the hallucinatory content. The patient may call
on the police for protection or erect a barricade against
invaders; he may even attempt suicide to avoid what the
voices threaten. The hallucinations are most prominent
during the night, and their duration varies greatly: they may
be momentary, or they may recur intermittently for days on
end and, in exceptional instances, for weeks or months.
While hallucinating, most patients have no apprecia-
tion of the unreality of their hallucinations. With improve-
ment, the patient begins to question the inauthenticity
and may be reluctant to talk about them and may even
question his own sanity. Full recovery is characterized by
the realization that the voices were imaginary and by the
ability to recall, sometimes with remarkable clarity, some
of the abnormal thought content of the psychotic episode.
A unique feature of this alcoholic psychosis is its evo-
lution, in a small proportion of the patients, to a state of
chronic auditory hallucinosis. The chronic disorder begins
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1216
like the acute one, but after a short period, perhaps a
week or two, the symptomatology begins to change. The
patient becomes quiet and resigned, even though the hal-
lucinations remain threatening and derogatory. Ideas of
reference and influence and other poorly systematized
paranoid delusions become prominent. At this stage the
illness may be mistaken for paranoid schizophrenia and
indeed was so identified by Bleuler. There are, however,
important differences between the two disorders: the
alcoholic illness develops in close relation to a drinking
bout and the past history rarely reveals schizoid personal-
ity traits. Moreover, alcoholic patients with hallucinosis
are not distinguished by a high incidence of schizophrenia
within their families (Schuckit and Winokur; Scott), and a
large number of such patients, whom our colleagues Victor
and Adams evaluated long after their acute attacks, did not
show signs of schizophrenia. There is some evidence that
repeated attacks of acute auditory hallucinosis render the
patient more susceptible to the chronic state.
Withdrawal Seizures (“Rum Fits”)
In the setting of alcohol withdrawal either as relative or
absolute abstinence following a period of chronic inebria-
tion, convulsive seizures are common. More than 90 percent
of withdrawal seizures occur during the 7- to 48-h period
following the cessation of drinking, with a peak incidence
between 13 and 24 h. During the period of seizure activ-
ity, the EEG is usually abnormal, but it reverts to normal
in a matter of days, even though the patient may go on to
develop delirium tremens. During the period of seizure
activity and for days afterward, the patient is unusu-
ally sensitive to stroboscopic stimulation; almost half the
patients respond with generalized myoclonus or a convul-
sive seizure (photoparoxysmal response).
Seizures occurring in the abstinence period have a
number of other distinctive features. There may be only
a single seizure, but in the majority of cases the seizures
occur in bursts of 2 to 6 over a day, occasionally even
more; only 2 percent of patients studied by Victor (1968)
developed status epilepticus. The seizures are generalized
and convulsive. Focal seizures should always suggest the
presence of a focal brain lesion (most often traumatic) in
addition to the effects of alcohol. Twenty-eight percent
of Victor’s patients with generalized withdrawal seizures
went on to develop delirium tremens (see Victor, Adams
and Collins, the percentage has been less in other series);
almost invariably, the seizures preceded the delirium. The
postictal confusional state may blend imperceptibly with
the onset of the delirium, or the postictal state may have
cleared over several hours or even a day or longer before
the delirium sets in. Seizures of this type typically occur
in a patient whose drinking history has extended over
a period of many years and must be distinguished from
other forms of seizures that have their onset in adult life.
The term rum fits, or whiskey fits—the names sometimes
used by alcoholics—is reserved for seizures with the attri-
butes described here. This serves to distinguish them from
seizures that occur in the interdrinking period, long after
withdrawal has been accomplished.
It is important to note that the common idiopathic
or posttraumatic forms of epilepsy are also influenced by
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
alcohol. In these types of epilepsy, a seizure or seizures
may be precipitated by only a short period of drinking (e.g.,
a weekend, or even one evening of heavy social drinking);
perhaps unsurprisingly in these circumstances, the sei-
zures occur not when the patient is intoxicated but usually
the morning after, in the “sobering-up” period. Except for
the transient dysrhythmia in the withdrawal period, the
incidence of EEG abnormalities in patients who have had
rum fits is no greater than in normal persons, in sharp
contrast to the EEGs of nonalcoholic patients with recur-
rent seizures.
Treatment and Prevention of Withdrawal Seizures
Most patients during withdrawal do not require anti-
epileptic drugs, as the entire episode of seizure activity—
whether a single seizure or a brief flurry of seizures—may
have terminated before the patient is brought to medical
attention. The parenteral administration of diazepam
or sodium phenobarbital early in the withdrawal period
does, however, prevent withdrawal fits in patients with a
previous history of this disorder, as well as in those who
might be expected to develop seizures on withdrawal
of alcohol. This approach has been supported by the
observations of D’Onofrio and colleagues that intrave-
nous lorazepam (2 mg in 2 mL of normal saline) was
highly effective in preventing recurrent seizures after a
first seizure in the same withdrawal period. Only 3 of
100 patients so treated had a second seizure within 48 h,
compared to 21 of 86 untreated patients. The long-term
administration of anticonvulsants is neither necessary
nor practical: if such patients remain abstinent, they
will be free of seizures; if they resume drinking, they
often abandon their medications. Furthermore, it is not
certain that continued administration of anticonvul-
sants dependably prevents abstinence seizures. The rare
instances of status epilepticus should be managed like
status of any other type (see Chap. 15). In alcoholics with
a history of idiopathic or posttraumatic epilepsy, the goal
of treatment should be abstinence from alcohol, because
of the tendency of even short periods of drinking to pre-
cipitate seizures. Such patients need to be maintained on
anticonvulsant drugs.
Delirium Tremens and Related Disorders
This is the most dramatic and grave of all the acute alcoholic
illnesses. It is characterized by profound confusion, delu-
sions, vivid hallucinations, tremor, agitation, and sleepless-
ness, as well as by the signs of increased autonomic nervous
system activity—that is, dilated pupils, fever, tachycardia,
and profuse perspiration. The clinical features of delirium
are presented in detail in Chap. 19 as they relate to delirium
tremens (DTs) and to other illnesses that simulate it.
Delirium tremens develops in one of several settings.
The patient, an excessive and steady drinker for many
years, may have been admitted to the hospital for an unre-
lated illness, accident, or operation and, after 2 to 4 days,
occasionally even later, becomes delirious. Or, following
a prolonged drinking binge, the patient may have experi-
enced several days of tremulousness and hallucinosis or
one or more seizures and may even be recovering from
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1217
1217
these symptoms when delirium tremens develops, rather
abruptly as a rule.
As to the frequency of delirium tremens, Foy and Kay
reported an incidence of 0.65 percent of all patients admit-
ted for other reasons to a large general hospital. Among
200 consecutive alcoholics admitted to a city hospital,
Ferguson and colleagues reported that 24 percent devel-
oped delirium tremens; of these, 8 percent died—figures
that are considerably higher than those recorded in our
hospitals (see below). Of course, the reported incidence
of delirium tremens will vary greatly, depending on the
population served by a particular hospital.
In the majority of cases, delirium tremens is benign
and short-lived, ending as abruptly as it begins. Consumed
by relentless activity and wakefulness for several days, the
patient falls into a deep sleep and then awakens lucid,
quiet, and exhausted, with virtually no memory of the
events of the delirious period. Less commonly, the deliri-
ous state subsides gradually with intermittent episodes of
recurrence. In either event, when delirium tremens occurs
as a single episode, the duration is 72 h or less in more than
80 percent of cases. Less frequently still, there may be one
or more relapses, several episodes of delirium of varying
severity being separated by intervals of relative lucidity—
the entire process lasting for several days or occasionally
for as long as 4 to 5 weeks.
In the past, approximately 15 percent of cases of delir-
ium tremens ended fatally, but the figure now is closer to
5 percent. In many of the fatal cases there is an associated
infectious illness or injury, but in others, no complicating
illness is discernible. Many of the patients die in a state
of hyperthermia; in some, death comes so suddenly that
the nature of the terminal events cannot be determined.
Reports of series of cases with a negligible mortality rate in
delirium tremens can usually be traced to a failure to dis-
tinguish between delirium tremens and the minor forms
of the withdrawal syndrome, which are far more common
and practically never fatal.
We make note here of our experience with delirium
following the withdrawal of barbiturates (Romero et al),
which is almost identical to the DTs, including the abrupt
cessation of symptoms, as discussed in the section on
“Barbiturate Abstinence, or Withdrawal, Syndrome” fur-
ther on.
There are also alcohol withdrawal states, closely related
to delirium tremens and about as frequent, in which one
facet of the delirium tremens complex assumes promi-
nence, to the virtual exclusion of the other symptoms. The
patient may simply exhibit a transient state of quiet confu-
sion, agitation, or peculiar behavior lasting several days or
weeks. Or there may be a vivid hallucinatory–delusional
state and abnormal behavior consistent with the patient’s
false beliefs. Unlike typical delirium tremens, the atypical
states usually present as a single circumscribed episode
without recurrences, are only rarely preceded by seizures,
and do not end fatally.
Pathologic examination is singularly unrevealing in
patients with delirium tremens. Cerebral edema been
absent in the authors’ pathologic material except when
shock or hypoxia had occurred terminally. There have
been no significant microscopic changes in the brain,
2/22/19 3:37 PM
 1218 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE

which is what one might expect in a disease that is essen- Treatment of Delirium Tremens and Minor Withdrawal
tially reversible. The EEG findings have been discussed in Symptoms (See Chap. 19)
relation to withdrawal seizures.
The treatment of delirium tremens begins with a search for
Pathogenesis of the Tremulous-Hallucinatory-Delirious associated injuries (particularly head injury with cerebral
Disorders lacerations or subdural hematoma), infections (pneumo-
nia or meningitis), pancreatitis, and liver disease. Because
Prior to 1950, it was the common belief that these symp-
of the frequency and seriousness of these complications,
toms represented the most severe forms of alcohol
chest films and head imaging should be obtained in most
intoxication—an idea that fails to satisfy the simplest clini-
instances, and lumbar puncture should be performed
cal logic. The symptoms of toxicity—consisting of slurred
if there is suspicion of meningitis. In severe forms of
speech, uninhibited behavior, staggering gait, stupor, and
delirium tremens, the temperature, pulse, and blood pres-
coma—are in themselves distinctive and, in a sense, the
sure should be measured at frequent intervals in anticipa-
opposite of the symptom complex of tremor, fits, and delir-
tion of peripheral circulatory collapse and hyperthermia,
ium. It is evident, from observations in both humans and
which, added to the effects of injury and infection, are the
experimental animals, that the most important and the
usual causes of death in this disease. In the case of hypo-
one obligate factor in the genesis of delirium tremens and
tension, one must act quickly, using intravenous fluids
related disorders is the withdrawal of alcohol following a
and, if called for, vasopressor drugs. The occurrence of
period of sustained chronic intoxication. Furthermore, the
hyperthermia demands the use of a cooling mattress or
emergence of withdrawal symptoms depends on a rapid
evaporative cooling in addition to specific treatment for
decline in the blood alcohol level from a previously higher
any infection that may be present.
level and not necessarily upon the complete disappear-
An additional important element in treatment is the
ance of alcohol from the blood.
correction of fluid and electrolyte imbalance, particularly
The mechanisms by which the withdrawal of alco-
hypokalemia and hypomagnesemia. Severe degrees of agi-
hol produces symptoms are incompletely understood.
tation and perspiration may require the administration of
In all but the mildest cases, the early phase of alcohol
up to 5 L of fluid daily, of which at least 1,500 to 2,000 mL
withdrawal is attended by a drop in serum magnesium
should be normal saline. The specific electrolytes and
concentration and a rise in arterial pH—the latter on the
the amounts that must be administered are governed by
basis of respiratory alkalosis (Wolfe and Victor). Possi-
the laboratory values for these electrolytes. If the serum
bly the compounded effect of these two factors, both of
sodium is extremely low, one must be cautious in raising
which are associated with hyperexcitability of the ner-
the level lest a central pontine myelinolysis be induced
vous system, is responsible in part for seizures and for
(see Chap. 39). In the rare case of hypoglycemia, the
other symptoms that characterize the early phase of with-
administration of glucose is an urgent matter. Patients who
drawal. However, these factors alone are not explanatory.
present with severe alcoholic ketoacidosis and normal or
The molecular mechanisms that are thought to be opera-
only slightly elevated blood glucose concentrations usually
tive in the genesis of alcohol tolerance and withdrawal
recover promptly, without the use of insulin.
have been mentioned earlier. The GABA-ergic system has
It must be emphasized, as it was in Chap. 40, that
been most strongly implicated, in part because the recep-
a special danger attends the use of glucose solutions
tors for this inhibitory transmitter are downregulated by
in alcoholic patients. The administration of intravenous
chronic alcohol use, but the situation is not nearly so
glucose may serve to consume the last available reserves
simple, insofar as the excitatory glutaminergic system is
of thiamine and precipitate Wernicke disease. Typically,
also inhibited by alcohol.
these patients have subsisted on a diet disproportionately
Laboratory findings Rarely, blood glucose is seri-
high in carbohydrate (in addition to alcohol, which is
ously depressed in the alcohol withdrawal states. Keto-
metabolized entirely as carbohydrate) and low in thia-
acidosis with normal blood glucose is another infrequent
mine, and their body stores of B vitamins may have been
finding. Disturbances of electrolytes are of varying fre-
further reduced by gastroenteritis and diarrhea. For this
quency and significance. Serum sodium levels are altered
reason it is good practice to add B vitamins, specifically
infrequently and are more often increased than decreased.
thiamine (which may also be supplemented by intramus-
The same is true for chloride and phosphate. Serum cal-
cular injection), in all cases requiring parenterally admin-
cium and potassium are lowered in about one-quarter of
istered glucose—even though the alcoholic disorder under
patients. Most patients show some degree of hypomagne-
treatment, for example, delirium tremens, is not primarily
semia, low Pco2, and high arterial pH—abnormalities that
caused by vitamin deficiency.
are probably important in the pathogenesis of withdrawal
With respect to the use of medications to treat the with-
symptoms (see later). Abnormalities of the CSF occur
drawal syndromes, it is important to distinguish between
unpredictably (it is usually normal), as do changes on
mild symptoms, which are essentially benign and respon-
brain imaging studies; they may indicate the presence of
sive to practically any sedative drug, and full-blown delir-
some medical or surgical complication. Enlargement of
ium tremens. There is no certain way to predict whether a
the third and lateral ventricles is a common finding (see
patient with the early signs of withdrawal will progress to
later). The MRI is normal unless there is an incipient Wer-
delirium tremens. In the latter state, the object of therapy
nicke disease, in which case lesions in the periaqueductal
is to blunt the psychomotor and autonomic overactivity,
region and hypothalamus may be evident, as described in
prevent exhaustion, and facilitate the administration of
the previous chapter.

Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1218 2/22/19 3:37 PM

 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
parenteral fluid and nursing care; one should not attempt
to suppress agitation “at all costs,” as doing so requires an
amount of drug that might depress respiratory drive.
A wide variety of drugs are effective in controlling
withdrawal symptoms. The more popular ones have been
chlordiazepoxide (Librium), diazepam (Valium), and the
ancillary medications, clonidine and beta-adrenergic
blockers, and a number of both older and newer anticon-
vulsant drugs such as gabapentin, which may reduce the
requirement for sedative drugs. There is little to choose
among the primary sedative drugs in respect to their
therapeutic efficacy. More importantly, there are few data
to indicate that any one of them can prevent hallucinosis
or delirium tremens, or shorten the duration, or alter the
mortality rate of the latter disorder (Kaim et al). A con-
temporary summary of the medication management of
withdrawal has been given by Kosten and O’Connor. In
general, phenothiazine drugs should be avoided because
they may reduce the threshold to seizures. Probably, the
use of any of the diazepine medications is as effective as a
single dose of lorazepam in prophylactically suppressing
seizures (see earlier discussion).
If parenteral medication is necessary, we still prefer
10 mg of diazepam or chlordiazepoxide given intravenously
and repeated once or twice at 20- to 30-min intervals until
the patient is calm but awake; we also favor midazolam in
closely controlled circumstances when hyperactivity and hal-
lucinosis are extreme. Beta-adrenergic-blocking agents, such
as propranolol, labetalol, and atenolol, are helpful in reduc-
ing heart rate, blood pressure, and the tremor to some extent.
Lofexidine, an alpha2-agonist that blocks autonomic outflow
centrally, and clonidine may be similarly effective in reducing
the severity of withdrawal symptoms, but clinical trials have
given conflicting results for lofexidine and they are not rec-
ommended as the sole treatments. Corticosteroids have no
place in the treatment of the withdrawal syndrome and more
potent agents such as propofol are usually not necessary.
Wernicke-Korsakoff Syndrome and Alcoholic–
Nutritional Diseases (See Chap. 40)
Alcoholism provides the ideal setting for the development
of nutritional diseases of the nervous system. Although
only a small proportion of alcoholics develop nutritional
diseases, the overall number of these diseases is substan-
tial because of the frequency of alcoholism. The impor-
tance of the alcohol-induced deficiency diseases relates
to the fact that they are preventable and, if neglected, may
lead to permanent disability. These illnesses, particularly
the Wernicke-Korsakoff syndrome, are discussed fully in
Chap. 40. Contrary to popular opinion with regard to the
prevention of Wernicke disease, the content of B vitamins
in American beer and other liquors is so low as to have
little nutritional value (Davidson).
Disorders of Uncertain Pathogenesis Associated
With Alcoholism
Also discussed in Chap. 40 are alcoholic cerebellar degen-
eration and Marchiafava-Bignami disease. The former
is almost certainly of nutritional origin; in the latter a
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1219
1219
nutritional–metabolic etiology seems likely but has not
been established. Central pontine myelinolysis, although
frequently observed in alcoholics, is more appropriately
considered with the acquired metabolic disorders, usually
the too rapid correction of hyponatremia (see Chap. 39).
Certain disorders of skeletal and cardiac muscle associated
with alcoholism (acute alcoholic myopathy and cardiomy-
opathy) are described in Chap. 45, with the myopathies
caused by drugs and toxins. There remain to be discussed
several diverse disorders that have been attributed to alco-
holism but whose causal relationship to alcohol abuse,
nutritional deficiency, or some other relevant factor is not
clear.
Alcoholic Dementia and Cerebral Atrophy
The term alcoholic dementia is used widely and often
indiscriminately to designate a presumably distinctive
form of dementia that is attributable to the chronic, direct
effects of alcohol on the brain. Unfortunately, a syndrome
subsumed under the title of alcoholic dementia and its
many synonyms that appear in the older literature (alco-
holic deteriorated state, chronic alcoholic psychosis, chronic
or organic brain syndrome due to alcohol) has never been
delineated satisfactorily, either clinically or pathologically.
In the Comprehensive Textbook of Psychiatry, it has been
defined as “a gradual disintegration of personality struc-
ture, with emotional lability, loss of control, and dementia”
(Sadock and Sadock). Purported examples of this state
show a remarkably diverse group of symptoms, including
jealousy and suspiciousness; coarsening of moral fiber
and other personality and behavioral disorders; deteriora-
tion of work performance, personal care, and living habits;
and disorientation, impaired judgment, and defects of
intellectual function, particularly of memory.
There have been many attempts to redefine alcoholic
dementia. Cutting, as well as Lishman, expressed the
view that the term Korsakoff psychosis should be limited
to patients with a fairly pure disorder of memory of acute
onset and that patients with more global symptoms of
intellectual deterioration, of gradual evolution, be con-
sidered to have alcoholic dementia. These are rather weak
diagnostic criteria. As pointed out in Chap. 40, Korsakoff
psychosis may have an insidious onset and gradual pro-
gression, and patients with this disorder, in addition to an
amnesic defect, characteristically show disturbances of
cognitive functions that depend little or not at all on mem-
ory. More importantly, in none of the patients designated
by these authors as having alcoholic dementia was there a
neuropathologic examination, without which the clinical
assessment must remain arbitrary and imprecise.
The pathologic changes that purportedly underlie
primary alcoholic dementia are even less precisely defined
than the clinical syndrome. Courville, whose writings have
been quoted most frequently in this respect, described a
series of cerebral cortical changes that he attributed to the
toxic effects of alcohol. Some of them turn out on close
inspection to be quite nonspecific, reflecting nothing more
than the effects of aging or the insignificant artifacts of tis-
sue fixation and staining. Harper and Blumbergs, and sub-
sequently Harper and Kril, reported that the mean brain
weight is decreased in alcoholics and the pericerebral
2/22/19 3:37 PM
 1220 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
space is increased in volume—findings that do no more
than confirm the brain shrinkage that is readily demon-
strable by brain imaging studies in many alcoholics and is
to some extent reversible with sustained abstinence (see
later).
The majority of cases that come to autopsy with the
label of alcoholic dementia prove simply to have the lesions
of the Wernicke-Korsakoff syndrome. Traumatic lesions of
varying degrees of severity are commonly added. Other
cases show the lesions of Marchiafava-Bignami disease,
hepatic encephalopathy, subdural hematomas, or an unre-
lated communicating hydrocephalus, Alzheimer disease,
ischemic necrosis, or some other disease quite unrelated to
alcoholism. Practically always in our material, the clinical
state can be accounted for by one or a combination of these
disease processes and there has been no need to invoke a
hypothetical toxic effect of alcohol on the brain. This has
also been the experience of Torvik and associates; with a
few exceptions, such as coincidental Alzheimer disease,
all their cases that had been diagnosed as having alcoholic
dementia turned out, on neuropathologic examination, to
have the chronic lesions of Wernicke-Korsakoff disease.
In brief, the most serious flaw in the concept of a pri-
mary alcoholic dementia is that it lacks a distinctive, well-
defined pathology. Until such time as the morphologic
basis is established, its status must remain ambiguous. A
more detailed discussion of this subject and of so-called
alcoholic cerebral atrophy can be found in the review by
Victor (1994).
Alcoholic cerebral atrophy likewise does not consti-
tute a well-defined entity. The concept was the product
originally of pneumoencephalographic studies. Relatively
young alcoholics, some with and some without symptoms
of cerebral disease were often found to have enlarged
cerebral ventricles and widened sulci, mainly of the frontal
lobes (see, e.g., reports of Brewer and Perrett and of Haug).
Similar findings have been reported in brain imaging stud-
ies of chronic alcoholics (see review by Carlen et al). The
clinical correlates of these radiologic findings are unclear.
Wilkinson demonstrated that in clinically normal alcohol-
ics, the radiologic measures of “brain atrophy” were age
related; once the age factor was removed, the imaging
findings in these subjects did not differ significantly from
those in nonalcoholic controls. However, from the stud-
ies by Harper and Blumbergs (1982) and Harper and Kril
(1985) it may indeed be the case that chronic exposure to
alcohol induces cerebral atrophy, but this requires confir-
mation. The idea of alcoholic atrophy is open to criticism
mainly on the grounds that dilated ventricles have in fact
been reversible to a considerable extent when abstinence
is maintained (Carlen et al; Lishman; Zipursky et al;
Schroth et al).
Fetal Alcohol Syndrome
That parental alcoholism may have an adverse effect on
the offspring has been a recurrent theme in medical writ-
ings. Probably the first allusion to such a relationship was
that of Sullivan in 1899, who reported that the mortality
among the children of drunken mothers was more than
two times greater than that among children of nondrinking
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1220
women of “similar stock.” This increased mortality was
attributed by Sullivan and later by Haggard and Jellinek to
postnatal influences such as poor nutrition and a chaotic
home environment, rather than to the intrauterine effects
of alcohol. The idea that maternal alcoholism could dam-
age the fetus was generally rejected and relegated to the
category of superstitions about alcoholism or the claims of
temperance ideologues.
In the late 1960s, the effects of alcohol abuse on the
fetus were rediscovered, so to speak. Lemoine and associ-
ates in France, and then Ulleland and Jones and Smith in
the United States, described a distinctive pattern of abnor-
malities in infants born of severely alcoholic mothers. They
stated that the affected infants are small in length in com-
parison to weight, and most of them fall below the third
percentile for head circumference. They are distinguished
also by the presence of short palpebral fissures (shortened
distance between inner and outer canthi) and epican-
thal folds; maxillary hypoplasia, micrognathia, indistinct
philtrum, and thin upper lip; and longitudinally oriented
palmar creases, flexion deformities of the fingers, and a
limited range of motion of other joints. Minor anomalies
(usually spontaneously closing cardiac septal defects),
anomalous external genitalia, and cleft lip and palate are
much more frequent than in the general population. All of
these features have similarities to the syndrome described
in a proportion of infants whose mothers had taken anti-
convulsants during pregnancy, the “fetal anticonvulsant
(antiepileptic) syndrome” (see Chap. 15). The newborn
infants suck and sleep poorly, and many of them are
irritable, restless, hyperactive, and tremulous; these last
symptoms resemble those of alcohol withdrawal except
that they persist.
The first long-term study of children with what
has come to be called fetal alcohol syndrome (FAS) was
reported by Jones and coworkers. Among 23 infants born
to alcoholic mothers, there was a neonatal mortality of
17 percent; among the infants who survived the neonatal
period, almost half failed to achieve normal weight, length,
and head circumference or remained mentally retarded
to a varying degree, even under optimal environmental
conditions. Several large groups of severely affected chil-
dren have now been observed for 20 years or longer (see
Streissguth). Distractibility, inattentiveness, hyperactivity,
and impairment of fine motor coordination are prominent
features in early childhood. Most such children fall into
the category of attention-deficit hyperactivity disorder.
Slow growth of head circumference is a consistent finding
throughout infancy and childhood. The physical stigmata
of the syndrome become less distinctive after puberty,
but practically all adolescents are left with some degree of
mental retardation and behavioral abnormalities.
The pathologic changes that underlie the syndrome
have been studied in a small number of cases and no
uniform change has emerged. Of some interest are obser-
vations such as those of Ikonomidu and coworkers that
demonstrate a profound effect of alcohol exposure on the
deletion of millions of neurons in the developing rat brain
by a mechanism of apoptosis. The main vulnerability
occurs during periods of synaptogenesis, which in humans
extends from the sixth month of gestation onward.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
It is noteworthy that infants born to nonalcoholic
mothers who had been subjected to severe dietary depri-
vation during pregnancy (during World War II) were small
and often premature, but these infants did not show the
pattern of malformations that characterizes FAS. Alcohol
readily crosses the placenta in humans and animals; in the
mouse, rat, chick, miniature swine, and beagle dog, alco-
hol has been shown to have both embryotoxic and tera-
togenic effects. Thus, the evidence to date favors a toxic
effect of alcohol, although a possible toxic effect of acetal-
dehyde and smoking and a possible contributory role for
nutritional deficiency have not been totally excluded.
Unequivocal cases of FAS observed to date have
occurred only in infants born to severely alcoholic mothers
(many of them with delirium tremens and liver disease)
who continued to drink heavily throughout pregnancy. It
is important to state that a relationship to lesser degrees
of alcohol intake is far less secure. Data derived from the
collaborative study sponsored by the National Institutes
of Health indicate that about one-third of the offspring of
women who are heavy drinkers have FAS. Abel and Sokol
have estimated that the worldwide incidence of FAS is 1.9
per 1,000 live births and have pronounced it the leading
known cause of mental retardation in the western world.
The degree of maternal alcoholism that is necessary to
produce the syndrome and the critical stage in gestation
during which it occurs are still vague. The various terato-
genic effects described earlier are estimated to occur in
the embryonic period, that is, in the first 2 months of fetal
life. Other nonteratogenic effects appear to be related to
periods during gestation when the fetus is exposed to par-
ticularly high alcohol levels.
A comprehensive and not outdated account of
alcohol-related birth defects and the controversial issues
surrounding this subject is contained in a special issue
of Alcohol Health and Research World, published by the
National Institutes of Health (Vol. 18, 1994).
Neurologic Complications of Alcoholic Cirrhosis
and Portal–Systemic Shunts
This category of alcoholic disease is discussed in Chap. 39,
in connection with the acquired metabolic disorders of the
nervous system.
Treatment of Alcohol Dependence
Following recovery from the acute medical and neurologic
complications of alcoholism, the patient still must face the
underlying problem of alcohol dependence. To treat only
the medical complications and leave the management of
the drinking problem to the patient alone is shortsighted.
Almost always, drinking is resumed, with a predictable
recurrence of medical illness. For this reason, the medical
profession must be prepared to deal with the addiction or
at least to initiate treatment.
The problem of excessive drinking is formidable but
not nearly as hopeless as it is generally made out to be
(see review of O’Connor and Schottenfeld). A common
misconception among physicians is that specialized train-
ing in psychiatry and an inordinately large amount of time
are required to deal with the addictive drinker. Actually,
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1221
1221
a successful program of treatment can be initiated by any
interested physician, using the standard techniques of
history taking, establishing rapport with the patient, and
setting up a schedule of frequent visits, although not nec-
essarily for prolonged periods. Our position on this matter
was reinforced by a controlled study of problem drinkers
in whom treatment was equally successful whether carried
out by general practitioners or by specialists (Drummond
et al). O’Connor and Schottenfeld summarize the various
approaches to the patient who has a drinking problem but
is not yet alcohol dependent. They favor brief and focused
interventions that point out the problem in unambiguous
terms and offer empathetic advice; the physician is often
the central person in this interaction.
It appears that the requisite for successful treatment
is total abstinence from alcohol; for all practical purposes,
this represents the only permanent solution. There are
alcohol addicts who have been able to reduce their intake
of alcohol and eventually to drink in moderation, but they
represent only a small proportion of the addicted popula-
tion. Alcoholic patients must be made fully aware of the
medical and social consequences of continued drinking.
They must also be made to understand that because of
some constitutional peculiarity (like that of the diabetic,
who cannot handle sugar) they are incapable of drinking
in moderation. These facts should be presented in much
the same way as one would explain the essential features
of any other disease; there is nothing to be gained from
adopting a punitive or moralizing attitude. Yet patients
should not be given the idea that they are in no way to
blame for their illness; there appears to be an advantage
in making them feel that they are responsible for doing
something about their drinking.
A number of methods have proved valuable in the
short- and long-term management of alcoholic patients.
The more important of these are admission to a detoxi-
fication or special hospital unit, rehabilitative therapy,
aversion treatment, the use of disulfiram (Antabuse), and
the participation in self-help organizations for recov-
ery from alcoholism. Detoxification clinics and special
hospital units for the treatment of alcoholism are now
widely available. The physician should be aware of the
community resources available for the management of this
problem and should be prepared to take advantage of them
in appropriate cases. Most inpatient programs include
individual and group counseling, didactics about the ill-
ness and recovery, and family intervention. Outpatient
treatment (of individuals or groups) is widely available,
either from specialized facilities or from specialized thera-
pists in general mental health facilities; family counseling
is usually offered as well and is often beneficial. Most
professional alcoholism treatment in the United States
includes an introduction to the methods and utilization of
Alcoholics Anonymous (AA; see below).
Disulfiram, less used in recent years, interferes with
the metabolism of alcohol, so that a patient who takes both
alcohol and disulfiram accumulates an inordinate amount
of acetaldehyde in the tissues, resulting in nausea, vomit-
ing, and hypotension, sometimes pronounced in degree.
It is no longer considered necessary to demonstrate these
effects to patients; it is sufficient to warn them of the severe
2/22/19 3:37 PM
 1222 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
reactions that may result if they drink while they have the
drug in their bodies.
The opioid antagonist naltrexone (50 mg/d orally) or
a long-acting injectable formulation has also been used
for this purpose, with overall favorable results in numer-
ous trials. The depot injectable form has the advantage of
improving compliance in this population that is difficult to
treat and to retain in clinical trials. The relevant trials and
clinical implementation of naltrexone for alcohol depen-
dence are summarized by Anton (2008). In Europe, modest
success has been achieved with the GABA and glutamate
modulator acamprosate (2,000 mg daily), but this drug is
not yet available in the United States and some trials have
shown it to be ineffective. Putatively, a novel approach
has been to block the addicting effects of alcohol on the
mesolimbic dopaminergic system by the use of anticon-
vulsants such as topiramate. Johnson and colleagues were
able to demonstrate a reduction in alcoholic intake in
patients taking this drug, in comparison to placebo, albeit
over only a 12-week period. The use of these medications
and the possible reasons for conflicting results between
studies are given in a review by Swift. A complex random-
ized trial conducted by Anton and colleagues (2006) com-
pared naltrexone, cognitive-behavioral therapy, and both,
and found that abstinence was most likely, in the short
period of 4 months, with the drug alone or when combined
with the psychologic therapy; those who received the cog-
nitive therapy but neither naltrexone or a placebo pill did
somewhat worse.
Treatment with disulfiram is instituted only after
the patient has been sober for several days, preferably
longer. It should never be given to patients with cardiac
or advanced liver disease. Should the patient drink while
taking disulfiram, the ensuing reaction is usually severe
enough to require medical attention, and a protracted
spree can thus be prevented. Disulfiram may cause a poly-
neuropathy if continued over months or years, but this is a
rare complication.
Alcoholics Anonymous, an informal fellowship of
recovering alcoholics, has proven to be the single most
effective force in the rehabilitation of alcoholic patients.
The philosophy of this organization is embodied in its “12
Steps,” a series of principles for sober living that guide the
patient to recovery. The AA approach stresses in particular
the practice of making restitution, the necessity to help
other alcoholics, trust in a higher power, the group confes-
sional, and the belief that the alcoholic alone is powerless
over alcohol. Although accurate statistics are lacking, it
is said that about one-third of the members who express
more than a passing interest in the program attain a state
of long-sustained or permanent sobriety. The methods
used by AA are not acceptable to every patient, but most
who persist in its activities appear to benefit; in particular,
the physician should not accept a patient’s initial negative
reaction as reason to abandon AA as a mode of treatment.
Finally, it should be noted that alcoholism is very
frequently associated with psychiatric disease of other
types, particularly sociopathy and affective illness (the
term dual diagnosis is used by psychiatrists to denote this
combination of psychopathologies). In the latter case,
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1222
the prevailing mood is far more often one of depression
than of mania and is more often encountered in women,
who are more apt to drink under these conditions than
are men. In these circumstances, expert psychiatric help
should be sought, preferably from someone who is also
familiar with addictive diseases. Attempts are being made
to treat alcohol addiction with invasive methods such as
deep brain stimulation of various sites but these can only
be considered experimental.
The role of physicians in caring for patients with alco-
hol problems has been outlined by several governmen-
tal agencies and is summarized in the review article by
O’Connor and Schottenfeld.
OPIATES AND SYNTHETIC ANALGESIC DRUGS
The opiates, or opioids, strictly speaking, include all the
naturally occurring alkaloids in opium, which is prepared
from the seed capsules of the poppy Papaver somniferum.
For clinical purposes, the term opiate refers only to the
alkaloids that have a high degree of analgesic activity, that
is, morphine. The terms opioid and narcotic-analgesic desig-
nate drugs with actions similar to those of morphine. Com-
pounds that are chemical modifications of morphine include
diacetylmorphine, or heroin, hydromorphone (Dilaudid),
codeine, hydrocodone, oxycodone (OxyContin), and from
the Victorian era and later, laudanum and paregoric. A
second class of opioids comprises the purely synthetic
analgesics: meperidine (Demerol) and its congeners,
notably fentanyl, methadone, levorphanol, propoxyphene
(Darvon), loperamide (the active ingredient in Imodium),
and diphenoxylate (the main component of Lomotil). The
synthetic analgesics are similar to the opiates in both their
pharmacologic effects and patterns of abuse, the differ-
ences being mainly quantitative.
Opioids activate G-coupled transmembrane recep-
tors, meaning they influence neuronal activity through the
intermediate of cAMP; the receptor types are denominated
as mu, delta, and kappa. An understanding of the clinical
effects of opioids is clarified by the knowledge that these
receptors are concentrated in the thalamus and dorsal
root ganglia (mu receptors, pain), amygdala (affect) and
brainstem raphe (alertness), and Edinger-Westphal nuclei
(pupillary miosis). Receptors in the brainstem, also of the
mu type, are involved in modulating respiratory responses
to hypoxia and hypercarbia (respiratory suppression).
Receptors are also widely distributed in neural compo-
nents of other organs, particularly the gastrointestinal
tract, accounting for the constipation that is an effect of the
administration of this class of drugs.
The clinical effects of the opioids are considered from
two points of view: acute poisoning and addiction.
Opioid Overdose
Because of the common, and particularly the illicit, use of
opioids, poisoning is a frequent occurrence. This happens
also as a result of ingestion or injection accidentally or with
suicidal intent, errors in the calculation of dosage, the use
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
of a substitute or contaminated street product, or unusual
sensitivity. Children exhibit an increased susceptibility to
opioids, so that relatively small doses may prove toxic. This
is true also of adults with myxedema, Addison disease,
chronic liver disease, and pneumonia. Acute poisoning
may also occur in persons who are unaware that opioids
available from illicit sources vary greatly in potency and
that tolerance for opioids declines quickly after the with-
drawal of the drug; upon resumption of the habit, a for-
merly well-tolerated dose can be fatal.
Unresponsiveness, shallow respirations, slow respi-
ratory rate (e.g., 2 to 8 per min) or periodic breathing,
pinpoint pupils, bradycardia, and hypothermia are the
well-recognized clinical manifestations of acute opioid
poisoning. In the most advanced stage, the pupils dilate,
the skin and mucous membranes become cyanotic, and
the circulation fails. Later in the course, pulmonary edema
may arise, or aspiration pneumonia may become evident
as summarized the review of opioid overdose by Boyer. The
immediate cause of death is usually respiratory depression
with consequent asphyxia. Patients who suffer a cardio-
respiratory arrest are sometimes left with all the known
residua of anoxic encephalopathy (see Chap. 39). Mild
degrees of intoxication are reflected by anorexia, nausea,
vomiting, constipation, and loss of sexual interest. Toxicol-
ogy screens for opiates may be useful but action must be
taken before the results of these tests are completed.
Treatment of Overdose
This consists of the support of ventilation and administra-
tion of naloxone (Narcan), or the longer-acting nalmefene,
both specific antidotes to the opiates and also to the syn-
thetic analgesics. The dose of naloxone in adults is usually
0.4 to 0.5 mg and repeated in larger increments (the sec-
ond dose is typically 2 mg) every 2 min to a dose of 15 mg
intravenously as outlined by Boyer. For children, a higher
initial dose of 0.1 mg/kg is recommended. Intranansal
preparations of 2 mg and 4 mg are available for emergency
treatment but are less consistently effectively than the
intravenous preparation. The improvements in circula-
tion and respiration and reversal of miosis are usually
dramatic. Failure of naloxone to produce such a response
should cast doubt on the diagnosis of opioid intoxication.
A narcotic withdrawal response may be seen and can be
dramatic and resistant to treatment. If an adequate respi-
ratory and pupillary response to naloxone is obtained, the
patient should nonetheless be observed for up to 24 h and
further doses of naloxone (50 percent higher than the ones
previously found effective) can be given intramuscularly as
often as necessary.
Naloxone has less direct effect on consciousness,
however, and the patient may remain drowsy for many
hours. This is not harmful provided respiration is well
maintained. Although nalmefene has a plasma half-life
of 11 h, compared to 60 to 90 min for naloxone, it has no
clear advantage in emergency practice. Gastric lavage is
a useful measure if the drug was taken orally. This pro-
cedure may be efficacious many hours after ingestion, as
one of the toxic effects of opioids is ileus, which causes
some of the drug to be retained in the stomach. Concerns
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1223
1223
of precipitating opioid withdrawal by giving naloxone are
generally unfounded.
Once the patient regains consciousness, complaints
such as pruritus, sneezing, tearing, piloerection, diffuse
body pains, yawning, and diarrhea may appear. These
are the recognizable symptoms of the opioid abstinence,
or withdrawal, syndrome described later. Consequently,
an antidote must be used with great caution in an addict
who has taken an overdose of opioid, because in this
circumstance, it may precipitate withdrawal phenomena.
Nausea and severe abdominal pain, presumably because
of pancreatitis (from spasm of the sphincter of Oddi), are
other troublesome symptoms of opiate use or withdrawal.
Seizures are rare.
Opioid Addiction
Just 50 years ago there were an estimated 60,000 persons
addicted to narcotic drugs in the United States, exclusive
of those who were receiving drugs because of incurable
painful diseases. This represented a relatively small public
health problem in comparison with the abuse of alcohol
and barbiturates. Moreover, opioid addiction was of seri-
ous proportions in only a few cities—New York, Chicago,
Los Angeles, Washington DC, and Detroit. Since the late
1960s, a remarkable increase in opioid addiction has taken
place. According to statistics from the Centers for Disease
Control and Prevention (CDC), as of 2016, 66 percent of
the more than 63,000 drug overdose deaths in the United
States involved an opioid (including both prescribed and
illicit opioids) and on average, 115 Americans die every
day from an opioid overdose. A serial rise in opioid-related
deaths is traceable to three trends: increased prescribing of
opioids (natural and semisynthetic opioid and methadone)
in the 1990s, increases in overdose deaths involving heroin
around 2010, and increases in overdose deaths involving
synthetic opioids around 2013. The precise number of
opioid addicts is unknown but is estimated by the Drug
Enforcement Administration to be well more than 500,000.
The problem assumes enormous importance when one
recognizes that a significant number of addicts are sero-
positive for HIV and thus a source of transmission to each
other, to newborns and to the nonaddicted population.
Etiology and Pathogenesis
A number of factors—socioeconomic, psychologic, and
pharmacologic—contribute to the genesis of opioid addic-
tion. The most susceptible to opioid addiction are young
men living in economically depressed areas of large cities,
but significant numbers of addicts are found in suburbs
and in small cities, and among affluent populations as well.
The onset of opioid use is often in adolescence; fully two-
thirds of addicts start using the drugs before the age of 21.
Many have psychiatric disturbances, conduct disorder and
sociopathy being the most common (“dual-diagnosis,” in
psychiatric jargon) but vulnerability to addiction is not
confined to one personality type. Monroe and colleagues,
using the Lexington Personality Inventory, examined a
group of 837 opioid addicts and found evidence of anti-
social personality in 42 percent, emotional disturbance in
2/22/19 3:37 PM
 1224 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
29 percent, and thought disorder in 22 percent; only 7 per-
cent were free of such disorders. Association with addicts
is an additional explanation for becoming addicted. In this
sense, opioid addiction is contagious, and partly as a result
of this pattern, opioid addiction has attained epidemic
proportions.
Opioid addiction consists of three recognizable
phases: (1) intoxication, or “euphoria,” (2) pharmaco-
genic dependence or drug-seeking behavior (addiction),
and (3) the propensity to relapse after a period of absti-
nence. Some of the symptoms of opioid intoxication have
already been considered. In patients with severe pain or
pain-anticipatory anxiety, the administration of opioids
produces a sense of unusual well-being, a state that has
traditionally been referred to as morphine euphoria. It
should be emphasized that only a negligible proportion of
such persons continue to use opioids habitually after their
pain has subsided. The vast majority of potential addicts
are not suffering from painful illnesses at the time they
initiate opioid use, and the term euphoria is probably not
an apt description of the initial effects. These persons, after
several repetitions, recognize a “high,” despite the subse-
quent recurrence of unpleasant, or dysphoric, symptoms
(nausea, vomiting, and faintness as the drug effect wanes).
The pharmacologic (in contrast to psychologic) cri-
teria of addiction, as indicated earlier in regards to alco-
holism, are tolerance and physical dependence. The latter
refers to the symptoms and signs that become manifest
when the drug is withdrawn following a period of con-
tinued use. These symptoms and signs constitute a spe-
cific clinical state, termed the abstinence or withdrawal
syndrome (see later). The mechanisms that underlie the
development of tolerance and physical dependence are
not fully understood. However, it is known that opioids
activate an opioid antinociceptive system (enkephalins,
dynorphins, endorphins), which are opioid receptors and
are located at many different levels of the nervous system
(these were referred to earlier and are described in Chap. 7;
see also the review of Fields). The desensitization of opioid
receptors, probably mainly the mu type, accounts for toler-
ance through a mechanism of uncoupling of the receptor
from the G-protein complex.
The repeated self-administration of the drug is the most
important factor in the genesis of dependence aspect of
addiction. Regardless of how one characterizes the state of
mind that is produced by episodic exposure to the drug, the
individual quickly discovers the need to increase the dose in
order to obtain the original effects (tolerance). Although the
initial effects may not be fully recaptured, the progressively
increasing dose of the drug does relieve the discomfort
that arises as the effects of each injection wear off. In this
way a new pharmacogenically induced need is developed,
and the use of opioids becomes self-perpetuating. At the
same time a marked degree of tolerance is produced, so
that enormous amounts of drugs, for example, 5,000 mg of
morphine daily, can eventually be administered without
the development of toxic symptoms.
The Opioid Abstinence Syndrome
The intensity of the abstinence or withdrawal syndrome
depends on the dose of the drug and the duration of
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1224
addiction. The onset of abstinence symptoms in relation
to the last exposure to the drug, however, is related to the
pharmacologic half-life of the agent. With morphine, the
majority of individuals receiving 240 mg daily for 30 days
or more will show moderately severe abstinence symp-
toms following withdrawal. Mild signs of opiate abstinence
can be precipitated by narcotic antagonists in persons who
have taken as little as 15 mg of morphine or an equivalent
dose of methadone or heroin for 3 days.
The abstinence syndrome that occurs in the mor-
phine addict may be taken as the prototype. The first
8 to 16 h of abstinence usually pass asymptomatically.
At the end of this period, yawning, rhinorrhea, sweat-
ing, piloerection, and lacrimation are manifest. Mild at
first, these symptoms increase in severity over a period
of several hours and then remain constant for several
days. The patient may be able to sleep during the early
abstinence period but is restless, and thereafter insomnia
remains a prominent feature. Dilatation of the pupils,
recurring waves of “gooseflesh,” and twitching of the
muscles appear. The patient complains of aching in the
back, abdomen, and legs and of “hot and cold flashes”; he
frequently asks for blankets. At about 36 h the restlessness
becomes more severe, and nausea, vomiting, and diar-
rhea usually develop. Temperature, respiratory rate, and
blood pressure are slightly elevated. All these symptoms
reach their peak intensity 48 to 72 h after withdrawal and
then gradually subside. The opioid abstinence syndrome
is rarely fatal (it is life-threatening only in infants). After 7
to 10 days, the clinical signs of abstinence are no longer
evident, although the patient may complain of insomnia,
nervousness, weakness, and muscle aches for several
more weeks, and small deviations of a number of physi-
ologic variables can be detected with refined techniques
for up to 10 months (protracted abstinence).
Habituation, the equivalent of emotional or psycho-
logic dependence, refers to the substitution of drug-seeking
activities for all other aims and objectives in life. It is this
feature that fosters relapse to the use of the drug long after
the physiologic (“nonpurposive”) abstinence changes
seem to have disappeared. The cause for relapse is not
fully understood. Theoretically, fragments of the absti-
nence syndrome may remain as a conditioned response,
and these abstinence signs may be evoked by the appro-
priate environmental stimuli. Thus, when a “cured” addict
returns to a situation where narcotic drugs are readily
available or in a setting that was associated with the initial
use of drugs, the incompletely extinguished drug-seeking
behavior may reassert itself.
The characteristics of addiction and of abstinence
are qualitatively similar with all drugs of the opiate group
as well as the related synthetic analgesics. The differ-
ences are quantitative and are related to the differences
in dosage, potency, and length of action. Heroin is 2
to 3 times more potent than morphine but the heroin
withdrawal syndrome encountered in hospital practice is
usually mild in degree because of the low dosage of the
drug in the street product. Dilaudid (hydromorphone) is
more potent than morphine and has a shorter duration
of action; hence the addict requires more doses per day,
and the abstinence syndrome comes on and subsides
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
more rapidly. Abstinence symptoms from codeine, while
definite, are less severe than those from morphine. The
addiction liabilities of propoxyphene, a weak opioid, are
negligible. Abstinence symptoms from methadone are less
intense than those from morphine and do not become
evident until 3 or 4 days after withdrawal; for these reasons
methadone can be used in the treatment of morphine and
heroin dependency (see further on). Meperidine addiction
is of particular importance because of its high incidence
among physicians and nurses. Tolerance to the drug’s
toxic effects is not complete, so that the addict may show
tremors, twitching of muscles, confusion, hallucinations,
and sometimes convulsions. Signs of abstinence appear 3
to 4 h after the last dose and reach their maximum inten-
sity in 8 to 12 h, at which time they may be worse than
those of morphine abstinence.
As to the biologic basis of addiction and physical
dependence, our understanding is still very limited.
Experiments in animals have provided insights into the
neurotransmitter and neuronal systems involved. As a
result of microdialyzing opiates and their antagonists into
the central brain structures of animals, it has been tenta-
tively concluded that mesolimbic structures, particularly
the nucleus accumbens, ventral tegmentum of the mid-
brain, and locus ceruleus are activated or depressed under
conditions of repeated opiate exposure. Thus, chronic opi-
ate usage increases the levels of intracellular messengers
(G-proteins) as noted earlier that drive cAMP activity in
the locus ceruleus and in the nucleus accumbens; block-
ing the expression of these proteins markedly increases
the self-administration of opiates by addicted rats. As in
alcoholism, certain subtypes of the serotonin and dopa-
mine receptors in limbic structures have been implicated
in the psychic aspects of addiction and habituation. These
same structures are conceived as a common pathway for
the impulse to human drives such as sex, hunger, and psy-
chic fulfillment. Camí and Farré reviewed the neurochemi-
cal mechanism of addiction.
The diagnosis of addiction is usually made when the
patient admits to using and needing drugs. Should the
patient conceal this fact, one relies on collateral evidence
such as miosis, needle marks, emaciation, abscess scars,
or chemical analyses. Meperidine addicts are likely to
have dilated pupils and twitching of muscles. The finding
of morphine or opiate derivatives (heroin is excreted as
morphine) in the urine is confirmatory evidence that the
patient has taken or has been given a dose of such drugs
within 24 h of the test. The diagnosis of opiate addiction
is also at once apparent when the treatment of acute opi-
ate intoxication precipitates a characteristic abstinence
syndrome.
Treatment of the Opioid Abstinence Syndrome
Views on the nature of drug addiction and appropriate
methods of treatment are as much national and socio-
logic as they are biologic. One approach that has achieved
some degree of success over the past 40 years has been
the substitution of methadone for opioid, in the ratio of
1 mg methadone for 3 mg morphine, 1 mg heroin, or 20
mg meperidine. Because methadone is long acting and
effective orally, it needs to be given only twice daily by
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1225
1225
mouth—10 to 20 mg per dose being sufficient to suppress
abstinence symptoms. After a stabilization period of 3 to 5
days, this dosage of methadone is reduced and the drug is
withdrawn over a similar period. An alternative but prob-
ably less effective method has been the use of clonidine
(0.2 to 0.6 mg bid for a week), a drug that counteracts most
of the noradrenergic withdrawal symptoms; however, the
hypotension that is induced by this drug may be a problem
(Jasinski et al).
In Europe, addicts who could not be detoxified and
kept free of drugs by any other means have been given
diacetylmorphine, the active ingredient in heroin, with
some success when compared in clinical trials to metha-
done (see Oviedo-Joekes et al). Special settings that are
capable of medical reversal of overdose are required but
the notion of overall reduction in personal and societal
harm seems to be attained by even this seemingly extreme
measure.
A rapid detoxification regimen that is conducted
under general anesthesia was popular in a number of
centers as a means of treating opiate addiction has now
been largely abandoned for reasons of safety but it could
be resurrected if other more conventional approaches
continue to be futile. The technique consisted of admin-
istering increasing doses of opioid receptor antagonists
(naloxone or naltrexone) over several hours while the
autonomic and other features of the withdrawal syndrome
were suppressed by the infusion of propofol or a similar
anesthetic, supplemented by intravenous fluids. Medica-
tions such as clonidine and sedatives were also given in the
immediate postanesthetic period. There are substantial
risks involved in this procedure and several deaths have
occurred for which reason it has been all but abandoned.
Furthermore, a number of patients continue to manifest
signs of withdrawal after the procedure and require con-
tinued hospitalization.
Treatment of opiate habituation This is in some
ways far more demanding than the treatment of opi-
oid withdrawal and can be best accomplished in special
facilities and programs that are devoted wholly to the
problem. These are available in most communities. The
most effective ones have been the ambulatory methadone
maintenance clinics, where more than 100,000 former
heroin addicts are participating in rehabilitation programs
approved by the FDA. Methadone, in a dosage of 60 to 100
mg daily (sufficient to suppress the craving for heroin), is
given under supervision day by day (less often with long-
acting methadone) for months or years. Various forms of
psychotherapy and social service counseling often admin-
istered by former heroin addicts are integral parts of the
program.
The results of methadone treatment are difficult to
assess and vary considerably from one program to another.
Even the most successful programs suffer an attrition rate
of approximately 25 percent when they are evaluated after
several years. Of the patients who remain, the majority
achieves a degree of social rehabilitation, that is, they
are gainfully employed and no longer engage in criminal
behavior.
The usual practice of methadone programs is to
accept only addicts older than age 16 years with a history of
2/22/19 3:37 PM
 1226 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
heroin addiction for at least 1 year. This leaves many ado-
lescent addicts untreated. The number of addicts who can
fully withdraw from methadone and maintain a drug-free
existence is very small. This means that the large majority
of addicts now enrolled in methadone programs are com-
mitted to an indefinite period of methadone maintenance
and the effects of such a regimen are uncertain.
An alternative method of ambulatory treatment of the
opiate addict involves the use of narcotic antagonists, of
which naloxone and naltrexone are the best known. The
physical effects of abusing narcotics are thereby partially
blocked, and there may be some degree of aversive condi-
tioning if withdrawal symptoms are produced. Naltrexone
is favored because it has a longer effect than naloxone, is
almost free of agonist effects, and can be administered
orally. Similar results have also been achieved with cyclaz-
ocine in a small number of highly motivated patients; this
drug is administered orally in increasing amounts until a
dosage of 2 mg/70 kg body weight is attained. The drug is
taken bid (for 2 to 6 weeks) and is then withdrawn slowly.
More recently, interest has centered on the use of
sublingual buprenorphine for the treatment of heroin
(and cocaine) abuse; this drug has both opioid agonist and
antagonist properties; it mutes the effect of withdrawal,
also serves as an aversive agent, and its abuse potential
is relatively low. A randomized trial conducted by Fudala
and colleagues has demonstrated the superiority over
methadone of a combination of buprenorphine and nal-
oxone combined with brief counseling in keeping opioid
addicts in treatment and abstinent of abused drugs. This
approach has been available in Europe for many years and
has been adopted in the United States under a Department
of Health–supervised program for primary care offices. In
addition, there is evidence, based on animal experiments
and experience with small numbers of addicts, that it may
be useful for the treatment of dual dependence on cocaine
and opiates (see Mello and Mendelson), but this has not
been confirmed in other clinical trials.
Medical and Neurologic Complications of Opioid Use
In addition to the toxic effects of the opioid itself, the addict
may suffer a variety of neurologic and infectious com-
plications resulting from the injection of contaminated
adulterants (quinine, talc, lactose, powdered milk, and
fruit sugars) and of various infectious agents (injections
administered by unsterile methods). The most important
of these is HIV infection, but septicemia, endocarditis,
and viral hepatitis may also occur. Particulate matter that
is injected with heroin or a vasculitis that is induced by
chronic heroin abuse may cause stroke by an incompletely
understood occlusion of cerebral arteries, with hemiplegia
or other focal cerebral signs. Amblyopia, probably as a
result of the toxic effects of quinine in the heroin mixtures,
has been reported, as well as transverse myelopathy and
several types of peripheral neuropathy. The spinal cord
disorder expresses itself clinically by the abrupt onset of
paraplegia with a level on the trunk below which motor
function and sensation are lost or impaired and by uri-
nary retention. Pathologically, there is an acute necrotiz-
ing lesion involving both gray and white matter over a
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1226
considerable vertical extent of the thoracic and occasion-
ally the cervical cord. In some cases, a myelopathy has
followed the first intravenous injection of heroin after a
prolonged period of abstinence. We have also seen two
cases of cervical myelopathy from heroin-induced stupor
and a prolonged period of immobility with the neck hyper-
extended over the back of a chair or sofa.
In addition, we and others have observed instances of
a subacute progressive cerebral leukoencephalopathy after
heroin use, similar to ones that occurred in Amsterdam in
the 1980s, the result of inhalation of heroin or an adulterant
(Wolters et al; Tan et al). Most instances of this leukoen-
cephalopathy are the result of inhalation of heated heroin
vapor in a practice known as “chasing the dragon.” The clin-
ical presentation has varied but generally includes stupor,
coma, and death, after a latent period of hours or days. In
one of our patients, the white matter changes were concen-
trated in the posterior regions of the hemispheres and in the
internal capsules and, in one striking case, in the cerebellar
white matter. The MRI is fairly characteristic—widespread
white matter hyperintensity involving supratentorial and
infratentorial structures, with a predilection for corticospi-
nal fibers above and below the internal capsules, and with
sparing of subcortical U-fibers and gray matter structures.
The white matter is vacuolated, as indicated by Ryan and
colleagues, with an appearance that simulates the spon-
giform change of prion disease. The pathophysiology is
unknown but mitochondrial damage has been suggested.
A similar leukoencephalopathy has also been reported in
cocaine users, although a hypertensive encephalopathy or
an adrenergic-induced vasculopathy may have played a
role in these cases.
Damage to single peripheral nerves at the site of injec-
tion of heroin and from compression is a relatively common
occurrence. However, bilateral compression of the sciatic
nerves, the result of sitting or lying for a prolonged period
in a stuporous state or in the lotus position, has occurred
in several of our patients. In sciatic compression of this
type, the peroneal branch has been more affected than the
tibial, causing foot-drop with less weakness of plantar flex-
ion. More difficult to understand in heroin abusers is the
involvement of other individual nerves, particularly the
radial nerve, and painful affection of the brachial plexus,
apparently unrelated to compression and remote from the
sites of injection. Possibly in some instances there was a
vasculitis affecting peripheral nerves.
An acute generalized myonecrosis with myoglobinuria
and renal failure has been ascribed to the intravenous
injection of adulterated heroin. Brawny edema and fibros-
ing myopathy (Volkmann contracture) are the sequelae
of venous thrombosis resulting from the administration
of heroin and its adulterants by the intramuscular and
subcutaneous routes. Occasionally, there may be mas-
sive swelling of an extremity into which heroin had been
injected subcutaneously or intramuscularly; infection and
venous thrombosis appears to be involved in its causation.
The diagnosis of drug addiction always raises the
possibility of an assortment of infectious complications:
AIDS, syphilis, abscesses and cellulitis at injection sites,
septic thrombophlebitis, hepatitis, and periarteritis from
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
circulating immune complexes. Tetanus, endocarditis
(mainly caused by Staphylococcus aureus), spinal epidural
abscess, meningitis, brain abscess, and tuberculosis have
occurred less frequently.
SEDATIVE-HYPNOTIC DRUGS
This class of drugs consists of two main groups. The
first includes the barbiturates, meprobamate, and chlo-
ral hydrate. These drugs are now little used, having been
largely replaced by a second group, the benzodiaze-
pines, the most important of which are chlordiazepoxide
(Librium), lorazepam (Ativan), alprazolam (Xanax), clon-
azepam (Klonopin), and diazepam (Valium). Closely
related are the nonbenzodiazepine hypnotics, typified by
zolpidem (Ambien). The advantages of the benzodiaz-
epine drugs are their relatively low toxicity and addictive
potential and their minimal interactions with other drugs.
Barbiturates
In the past, about 50 barbiturates were marketed for clini-
cal use, but now only a few are encountered: pentobarbital
(Nembutal), secobarbital (Seconal), amobarbital (Amytal),
thiopental (Pentothal), and phenobarbital. The first three
were the ones most commonly abused. Barbiturates are
also a component of combination preparations for the
treatment of migraine (e.g., butalbital in Fiorinal).
Mechanism of Action
All the common barbiturates are derived from barbituric
acid; the differences among them depend on variations
in the side chains of the parent molecule. The potency
of each drug is a function of the ionization constant and
lipid solubility. The higher its lipid solubility, the greater
the drug’s central nervous system potency and the quicker
and briefer its action. The lowering of plasma pH increases
the rate of entry of the ionized form into the brain. The
action of barbiturates is to suppress neuronal transmis-
sion, presumably by enhancing GABA inhibition at pre-
and postsynaptic receptor sites, and to reduce excitatory
postsynaptic potentials. The major points of action in
the CNS are similar to those of alcohol and other coma-
producing drugs; impaired consciousness or coma relates
to inactivation of neurons in the reticular formation of
the upper brainstem. The liver is the main locus of drug
metabolism and the kidney is the method of elimination
of the metabolites. The clinical problems posed by the bar-
biturates are different depending on whether the intoxica-
tion is acute or chronic.
Acute Barbiturate Intoxication
The symptoms and signs vary with the type and amount
of drug as well as with the length of time that has elapsed
since it was ingested. Pentobarbital and secobarbital pro-
duce their effects quickly and recovery is relatively rapid.
Phenobarbital induces coma more slowly and its effects
tend to be prolonged. In the case of long-acting barbitu-
rates, such as phenobarbital, the hypnotic-sedative effect
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1227
1227
lasts 6 h or more after an average oral dose; with the
intermediate-acting drugs such as amobarbital, 3 to 6 h;
and with the short-acting drugs, secobarbital and pen-
tobarbital, less than 3 h. Most fatalities follow the inges-
tion of secobarbital, amobarbital, or pentobarbital. The
ingestion by adults of more than 3 g of these drugs at one
time will prove fatal unless intensive treatment is applied
promptly. The potentially fatal dose of phenobarbital is 6
to 10 g. The lowest plasma concentration associated with
lethal overdosage of phenobarbital or barbital has been
approximately 60 mg/mL and that of amobarbital and
pentobarbital, 10 mg/mL.
Severe intoxication occurs with the ingestion of 10 to
20 times the oral hypnotic dose. The patient cannot be
roused by any means, that is, the patient is comatose. Res-
piration is slow and shallow or irregular, and pulmonary
edema and cyanosis may be present. The tendon reflexes
are usually, but not invariably, absent. Most patients show
no response to plantar stimulation, but in those who do,
the responses are extensor. With deep coma, the corneal
and gag reflexes may also be abolished. Ordinarily the
pupillary light reflex is retained in severe intoxication and
is lost only if the patient is asphyxiated; but in advanced
cases, the pupils become miotic and poorly reactive,
simulating opiate intoxication. At this point respiration is
greatly depressed and oculocephalic and oculovestibular
reflex responses are usually abolished. In the early hours of
coma, there may be a phase of flexor or extensor posturing
or rigidity of the limbs, hyperactive reflexes, ankle clonus,
and extensor plantar signs; persistence of these signs indi-
cates that anoxic damage has been added. The tempera-
ture may be subnormal, the pulse is faint and rapid, and
the blood pressure is greatly reduced. Failure of respiration
to quicken on painful stimulation is an ominous sign.
There are few conditions other than barbiturate intoxi-
cation that cause a flaccid coma with small reactive pupils,
hypothermia, and hypotension. A pontine hemorrhage
may do so, but a hysterical trance or catatonic stupor does
not present a problem in differential diagnosis. Serum
toxicology studies provide a reliable means of identifying
the type and amount of barbiturate in the blood. A patient
who has also ingested alcohol may be comatose with rela-
tively low blood barbiturate concentrations. Contrariwise,
the barbiturate addict may show only mild signs of intoxi-
cation with very high blood barbiturate concentrations.
Management  In mild or moderate intoxication,
recovery is the rule and special treatment is not required
except to prevent aspiration. If the patient is unresponsive,
special measures must be taken to maintain respiration
and prevent infection. An endotracheal tube should be
inserted, with suctioning as necessary. Any risk of respira-
tory depression or underventilation requires the use of a
mechanical ventilator.
Hemodialysis or hemofiltration with charcoal may be
used in comatose patients who have ingested long-acting
barbiturates and these treatments are particularly advis-
able if anuria or uremia has developed. Occasionally, in
the case of a barbiturate addict who has taken an overdose
of the drug, recovery from coma is followed by the devel-
opment of abstinence symptoms, as described later.
2/22/19 3:37 PM
 1228 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
Barbiturate Abstinence, or Withdrawal, Syndrome
Immediately following withdrawal, the patient seemingly
improves over a period of 8 to 12 h, as the symptoms of
intoxication diminish. Then a new group of symptoms
develops, consisting of nervousness, tremor, insomnia,
postural hypotension, and weakness. With chronic phe-
nobarbital or barbital intoxication, withdrawal symptoms
may not become apparent until 48 to 72 h after the final
dose or it does not occur at all because of the slow metabo-
lism and long half-life of these drugs. Generalized seizures
with loss of consciousness may occur, usually between the
second and fourth days of abstinence, but occasionally
as long as 6 or 7 days after withdrawal. There may be a
single seizure, several seizures, or, rarely, status epilepti-
cus. Characteristically, in the withdrawal period, there is
a greatly heightened sensitivity to photic stimulation, to
which the patient responds with myoclonus or a seizure
accompanied by paroxysmal changes in the EEG. The
convulsive phase may be followed directly by a delusional-
hallucinatory state or, as occurred in one of our cases
(Romero et al), a full-blown delirium indistinguishable
from delirium tremens. Death has been reported under
these circumstances. The abstinence syndrome may occur
in varying degrees of completeness; some patients have
seizures and recover without developing delirium, and
others have a delirium without preceding seizures.
Chloral Hydrate
This is the oldest and one of the safest, most effective, and
most inexpensive of the sedative-hypnotic drugs. After
oral administration, chloral hydrate is reduced rapidly to
trichloroethanol, which is responsible for the depressant
effects on the CNS. A significant portion of the trichloro-
ethanol is excreted in the urine as the glucuronide, which
may give a false-positive test for glucose.
Tolerance and addiction to chloral hydrate develop
only rarely; for this reason, it was in the past commonly
used for insomnia. Poisoning with chloral hydrate is a
rare occurrence and resembles acute barbiturate intoxi-
cation except for the finding of miosis, which is said to
characterize the former. Treatment follows along the same
lines as for barbiturate poisoning. Death from poison-
ing is because of respiratory depression and hypoten-
sion; patients who survive may show signs of liver and
kidney disease. Combining alcohol and chloral hydrate,
the popular “Mickey-Finn” of detective stories in the mid-
last century, produced severe intoxication and amnesia.
Paraldehyde, another member of this group of sedative
drugs, is no longer being manufactured in the United
States, and chloral hydrate is now available mainly as an
elixir for pediatric use.
Benzodiazepines
With the introduction of chlordiazepoxide in 1960 and the
benzodiazepine drugs that followed (particularly diaze-
pam), the older sedative drugs (barbiturates, paraldehyde,
chloral hydrate) have become virtually obsolete. Indeed,
the benzodiazepines are among the most commonly pre-
scribed drugs in the world today. According to Hollister
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1228
(1990), 15 percent of all adults in the United States use a
benzodiazepine at least once yearly and about half this
number use the drug for a month or longer.
The benzodiazepines have been prescribed frequently
for the treatment of anxiety and insomnia, and they are
especially effective when the anxiety symptoms are severe.
Also, they have been used to control overactivity and
destructive behavior in children and the symptoms of
alcohol withdrawal in adults. The benzodiazepines pos-
sess anticonvulsant properties, and the intravenous use
of diazepam, lorazepam, and midazolam is an effective
means of controlling status epilepticus, as described in
Chap. 15. Diazepam in massive doses has been used with
considerable success in the management of muscle spasm
in tetanus and in the “stiff man” syndrome (see Chap. 45).
Alprazolam may have a place in the treatment of panic
attacks and other anxiety states, and as an adjunct in some
depressive illnesses. It may, however, create more depen-
dence than some of the others in its class.
Other important benzodiazepine drugs are lorazepam
(Ativan), flurazepam (Dalmane), triazolam (Halcion), clo-
razepate (Tranxene), temazepam (Restoril), oxazepam
(Serax), alprazolam (Xanax) and other newer varieties, all
widely used in the treatment of insomnia (see Chap. 18),
and clonazepam (Klonopin), which is useful in the treat-
ment of myoclonic seizures (see Chap. 15) and intention
myoclonus (see Chaps. 4 and 46). Midazolam (Versed),
a short-acting parenteral agent, is given frequently to
achieve the brief sedation required for procedures such
as MRI or endoscopy and is also useful in the treatment
of status epilepticus. Many other benzodiazepine com-
pounds have appeared in recent years, but a clear advan-
tage over the original ones remains to be demonstrated
(Hollister, 1990).
The benzodiazepine drugs, like barbiturates, have
a depressant action on the CNS by binding to specific
receptors on GABA inhibitory systems. The newer non-
benzodiazepine sleeping medication differs from the ben-
zodiazepines structurally but is pharmacologically similar
in binding to similar GABA-ergic receptors. The benzodi-
azepines act in concert with GABA to open chloride ion
channels and hyperpolarize postsynaptic neurons and
reduce their firing rate. The primary sites of their action are
the cerebral cortex and limbic system, which accounts for
their anticonvulsant and anxiolytic effects.
While quite safe in the recommended dosages, they
are far from ideal. They frequently cause unsteadiness
of gait and drowsiness and at times syncope, confusion,
and impairment of memory, especially in the elderly. If
taken in large doses, the benzodiazepines can depress the
state of consciousness, resembling that of other sedative-
hypnotic drugs, but with less respiratory suppression and
hypotension.
Flumazenil, a specific pharmacologic antagonist of
the CNS effects of benzodiazepines, rapidly but briefly
reverses most of the symptoms and signs of benzodiaz-
epine overdose (see Krisanda). It acts by binding to CNS
diazepine receptors and thereby blocking the activation of
inhibitory GABA-ergic synapses. Flumazenil also may be
diagnostically useful in cases of coma of unknown etiology
and in hepatic encephalopathy.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
Signs of physical dependence and true addiction,
although relatively rare, undoubtedly occur in chronic ben-
zodiazepine users, even in those taking therapeutic doses.
The withdrawal symptoms are much the same as those
that follow the chronic use of other sedative drugs (anxiety,
jitteriness, insomnia, seizures) but may not appear until
the third day after the cessation of the drug and may not
reach their peak of severity until the fifth day (Hollister,
1990). In chronic benzodiazepine users, the gradual taper-
ing of dosage over a period of 1 to 2 weeks minimizes the
withdrawal effects. However, we have observed numerous
cases over the years in which the cessation of moderate
doses of chronically used diazepines has resulted in one or
more seizures. This is likely to happen when the patient is
hospitalized for other reasons and the accustomed sleep-
ing or anxiolytic medication is omitted.
Buspirone
A class of antianxiety agents, exemplified by the selective
5-HT1A receptor serotonergic agonist buspirone, is chemi-
cally and pharmacologically different from the benzodi-
azepines, barbiturates, and other sedatives. Its distinctive
nature is confirmed by the observation that it does not
block the withdrawal syndrome of other sedative-hypnotic
drugs. Because of its apparently reduced potential for
abuse and tolerance, it is not included in the list of con-
trolled pharmaceutical substances in the United States
but adverse interactions with monoamine oxidase (MAO)
inhibitors are known. Its use with other psychotropic drugs
is still under investigation (see Chap. 49).
Propofol
Also mentioned here, because neurologists are often asked
to consult on these cases, is a curious effect of the anes-
thetic propofol. Seizures and myoclonic-like movements
have been seen in a small number of individuals, pre-
sumably as an idiosyncratic effect. Sometimes these take
the form of less-organized twitching, opisthotonus, or
involuntary movements. Some inhaled anesthetics such
as enflurane can cause seizures in susceptible patients. In
our own experience, the seizures have occurred in the first
hour after emergence from anesthesia, but as many cases
are reported with seizures occurring during induction,
emergence, and after the use of the drug (see Walder et al).
ANTIPSYCHOSIS DRUGS
In the mid-1950s, a large series of pharmacologic agents,
originally referred to as tranquilizers (later, as psychotropic
or neuroleptic drugs), came into prominent use, mainly for
the control of schizophrenia, psychotic states associated
with “organic brain syndromes,” and affective disorders
(depression and bipolar disease). The mechanisms by
which these drugs ameliorate disturbances of thought and
affect in psychotic states are not fully understood, but pre-
sumably they act by blocking the postsynaptic mesolimbic
dopamine receptors of which there are four subtypes,
termed D1 through D4 on neuronal membranes (see
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1229
1229
Table 4-2, and discussion of dopamine receptor subtypes).
The D2 receptors are located mainly in the frontal cortex,
hippocampus, and limbic cortex, and the D1 receptors
are in the striatum, as discussed in Chap. 4. The block-
ade of dopamine receptors in the striatum is probably
responsible for the parkinsonian side effects of this entire
class of drugs, and the blockade of another dopaminergic
(tuberoinfundibular) system, for the increased prolactin
secretion by the pituitary. These drugs also produce some
adrenergic blocking effect. The newer “atypical” antipsy-
chotic drugs, exemplified by clozapine, apparently achieve
the same degree of D2 and D3 blockade in the temporal
and limbic lobes while exhibiting substantially less antag-
onistic activity in the striatum—accounting also for their
lesser parkinsonian side effects. These drugs also block
subsets of serotonin receptors.
Since the introduction in the 1950s of the pheno-
thiazine chlorpromazine as an anesthetic agent and the
serendipitous discovery of its antipsychotic effect, a large
number of antipsychotic drugs have been marketed for
clinical use. No attempt is made here to describe or even
list all of them. Some have had only an evanescent popu-
larity and others have yet to prove their value. Chemically,
these compounds form a heterogeneous group. Eight
classes of them are of particular clinical importance: (1) the
phenothiazines; (2) the thioxanthenes; (3) the butyrophe-
nones; (4) the rauwolfias alkaloids; (5) an indole deriva-
tive, loxapine, and a unique dihydroindolone, molindone;
(6) a diphenylbutylpiperidine, pimozide; (7) dibenzodi-
azepines, typified by clozapine and olanzapine; and (8)
a benzisoxazole derivative, risperidone. Molindone and
loxapine are about as effective as the phenothiazines in
the management of schizophrenia and their side effects
are similar, although claims have been made that they are
less likely to induce tardive dyskinesias and seizures. Their
main use is in patients who are not responsive to the older
drugs or who suffer intolerable side effects from them.
The antipsychotic agents in the class of clozapine
(which is less used than other agents in the class because
of cases of aplastic anemia) have attracted great interest,
because—as already mentioned—they are associated with
relatively fewer extrapyramidal side effects. For this reason,
they are particularly favored in controlling the confusion
and psychosis of parkinsonian patients. The other new class
of drugs, of which risperidone is the main example, also
has fewer extrapyramidal side effects than the phenothi-
azines and a more rapid onset of action than the traditional
antipsychotic medications. All of these newer medications
produce the “metabolic syndrome” of weight gain, adverse
lipid changes, and glucose intolerance. Pimozide may be
useful in the treatment of haloperidol-refractory cases of
Gilles de la Tourette syndrome (see Chap. 4); its main dan-
ger is its tendency to produce cardiac arrhythmias.
Phenothiazines
This group comprises chlorpromazine (Thorazine), pro-
mazine (Sparine), triflupromazine (Vesprin), prochlorper-
azine (Compazine), perphenazine (Trilafon), fluphenazine
(Permitil, Prolixin), thioridazine (Mellaril), mesoridazine
(Serentil), and trifluoperazine (Stelazine). In addition to
2/22/19 3:37 PM
 1230 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
their psychotherapeutic effects, these drugs have a num-
ber of other actions, so that certain members of this group
are used as antiemetics (prochlorperazine) and antihista-
minics (promethazine).
The phenothiazines have had their widest application
in the treatment of the major psychoses, namely schizo-
phrenia and, to a lesser extent, bipolar psychosis, but
they are being replaced by newer agents with fewer side
extrapyramidal effects (but with problematic issues of their
own). Under the influence of these drugs, many patients
who would otherwise have been hospitalized were able to
live at home and even work productively. In the hospital,
the use of these drugs has facilitated the care of hyperac-
tive, delirious, and combative patients (see Chaps. 48 and
49 for details of this clinical use).
Side effects of the phenothiazines are frequent and
often serious. All of them may cause a cholestatic type of
jaundice, agranulocytosis, seizures, orthostatic hypoten-
sion, skin sensitivity reactions, mental depression, and,
most importantly, immediate or delayed extrapyramidal
motor disorders. The neuroleptic malignant syndrome is
the most extreme complication and is discussed separately
further on and in Chap. 49. The following types of extrapy-
ramidal symptoms, also discussed in Chap. 4, have been
noted in association with all of the phenothiazines as well
as the butyrophenones, and to a lesser extent with meto-
clopramide and pimozide, which block dopaminergic
receptors. These are summarized in Table 49-1.
1. A parkinsonian syndrome is the most common
complication—masked facies, slight symmetric tremor,
reduced blinking, generalized rigidity, shuffling gait,
and slowness of movement. These symptoms may
appear after several days of drug therapy but more often
after several weeks. Suppression of dopamine in the
striatum (similar to the effect of loss of dopaminergic
nigral cells that project to the striatum) is presumably
the basis of the parkinsonian signs.
2. Acute dyskinetic and dystonic reactions, taking the
form of involuntary movements of lower facial mus-
cles (mainly around the mouth) and protrusion of the
tongue (buccolingual or oral-masticatory syndrome),
dysphagia, torticollis and retrocollis, oculogyric crises,
and tonic spasms of a limb. These complications usu-
ally occur early in the course of administration of the
drug, sometimes after the initial dose, in which case
they recede dramatically upon immediate discontinua-
tion of the drug and the intravenous administration of
diphenhydramine hydrochloride or benztropine.
3. Akathisia, which is an inner restlessness reflected by a
persistent shifting of the body and feet and an inability
to sit still, such that the patient paces the floor or jiggles
the legs constantly (see Chap. 4). Of all the phenothi-
azines, molindone has a tendency to cause akathisia.
This disorder often responds to oral propranolol.
4. Tardive dyskinesias are a group of late and persis-
tent complications of neuroleptic therapy, which may
continue after removal of the offending drug, that
comprises lingual-facial-buccal-cervical dyskinesias,
choreoathetotic and dystonic movements of the trunk
and limbs, diffuse myoclonus (rare), perioral tremor
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1230
(“rabbit” syndrome), and dysarthria or anarthria. Sny-
der postulated that the movements are because of
hypersensitivity of dopamine receptors in the basal
ganglia, secondary to prolonged blockade of the recep-
tors by antipsychotic medication. Baldessarini esti-
mates that as many as 40 percent of patients receiving
long-term antipsychotic medication develop tardive
dyskinesia of some degree. The effect is likely a result
of subcellular pathophysiologic alterations in the basal
ganglia. Treatment is discussed later.
5. The neuroleptic malignant syndrome is discussed sepa-
rately later because of its gravity and requirement for
specific treatment.
Butyrophenones
Haloperidol (Haldol) is the only member of this group
approved for use as an antipsychotic in the United States.
It has much the same therapeutic effects as the phenothi-
azines in the management of acute psychoses and shares
the same side effects as the phenothiazines, but exhibits
little or no adrenergic blocking action. It is an effective
substitute for the phenothiazines in patients who are intol-
erant of the latter drugs, particularly of their autonomic
effects. It is also one of the main drugs for the treatment of
Gilles de la Tourette syndrome (the other being pimozide;
see Chap. 4) and the movement disorder of Huntington
chorea. It has been widely used in critical care practice to
reduce the duration of delirium but at least one random-
ized trial has failed to show that it is any different than
treatment with placebo (Girard et al).
Treatment of Neuroleptic Side Effects
As indicated earlier, acute dystonic spasms usually respond
to cessation of the offending drug and to the administra-
tion of diphenhydramine. Administration of antiparkin-
sonian drugs of the anticholinergic type (trihexyphenidyl,
procyclidine, and benztropine) may hasten recovery from
some of the acute symptoms. The purely parkinsonian
syndrome usually improves as well, but the tardive dyski-
nesias stand apart because they may persist for months or
years and may be permanent.
Oral, lingual, and laryngeal dyskinesias of the tardive
type are affected relatively little by any antiparkinsonian
drugs. Amantadine in doses of 50 to 100 mg tid has been
useful in a few of the cases of post-phenothiazine dyski-
nesia. Other drugs such as benztropine have been tried
in the treatment of regional and more generalized tardive
dyskinesia with uncertain results. Nevertheless, there is a
tendency for most of the obstinate forms to subside slowly
even after several years of unsuccessful therapy. Once
a tardive syndrome has been identified, an immediate
tapering of the offending medication is recommended,
though the efficacy of this strategy has not been evaluated
prospectively, and furthermore there is risk of exacerba-
tion of psychotic symptoms. Substitution of the offending
medication with one of the second generation “atypical”
antipsychotic medications is a reasonable strategy, though
the reduced dyskinetic effects of these medications is only
relative.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
Neuroleptic Malignant Syndrome
This is the most dreaded complication of phenothiazine
and haloperidol use; rare instances have been reported
after the institution or the withdrawal of l-dopa and
similar dopaminergic agents, as well as a few instances
reported with the newer antipsychosis drugs. Its incidence
has been calculated to be only 0.2 percent of all patients
receiving neuroleptics (Caroff and Mann) but its serious-
ness is underscored by a mortality rate of 15 to 30 percent
if not recognized and treated promptly. It may occur days,
weeks, or months after neuroleptic treatment is begun.
The syndrome consists of hyperthermia, rigidity, stu-
por, unstable blood pressure, diaphoresis, and other signs
of sympathetic overactivity, high serum creatine kinase
(CK) values (up to 60,000 units), and, in some cases, renal
failure because of myoglobinuria. The syndrome was first
observed in patients treated with haloperidol, but since
then other neuroleptic drugs have been incriminated,
particularly the highly potent thioxanthene derivatives
and the phenothiazines—chlorpromazine, fluphenazine,
and thioridazine—but also, on rare occasions, the less
potent drugs that are used to control nausea, such as pro-
methazine. It has become evident that the newer antipsy-
chotic drugs, and specifically olanzapine, are also capable
of inducing the syndrome but the risk in comparison to
the first generation of antipsychotic drugs has not been
established.
If treatment of the neuroleptic malignant syndrome is
started early, when consciousness is first altered and the
temperature is rising, bromocriptine in oral doses of 5 mg
tid (up to 20 mg tid) will terminate the condition in a few
hours. If oral medication can no longer be taken because
of the patient’s condition, dantrolene, 0.25 to 3.0 mg intra-
venously, may be lifesaving. Once coma has supervened,
shock and anuria may prove fatal or leave the patient in
a vegetative state. The rigors during high fever may cause
muscle damage and myoglobinuria, and shock may lead to
hypoxic-ischemic brain injury.
One pitfall is to mistake neuroleptic malignant syn-
drome for worsening of the psychosis and inadvisably
administer more antipsychosis medication. Meningitis,
heat stroke, lithium intoxication, catatonia, malignant
hyperthermia, and acute dystonic reactions figure in the
differential diagnosis. Of course, neuroleptic medication
must be discontinued as soon as any of the severe extra-
pyramidal reactions are recognized. It has been common
practice to avoid future administration of the offending
neuroleptic but the risk of using another class of antipsy-
chotic agents has not been fully addressed.
The neuroleptic malignant syndrome bears an uncer-
tain relationship to malignant hyperthermia by way of its
clinical aspects but also in its response to bromocriptine
and dantrolene (see later). Malignant hyperthermia in
susceptible individuals is triggered by inhalation anes-
thetics and skeletal muscle relaxants (see Chap. 45). This
disorder was described before the introduction of neuro-
leptic drugs, and in a small proportion of cases, has been
related to a mutation of the ryanodine receptor gene. A
genetic factor may underlie a small number of cases of
the neuroleptic malignant syndrome (a polymorphism in
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1231
1231
the D2 receptor gene; see Suzuki et al) possibly provoked
by fatigue and dehydration. There is no evidence that the
occurrence of one of these syndromes confers a suscepti-
bility to the other.
ANTIDEPRESSION DRUGS
Four classes of drugs—the MAO inhibitors, the tricyclic
compounds, the serotonergic drugs, and lithium—are
particularly useful in the treatment of depressive illnesses.
The adjective antidepressant refers to their therapeutic
effect and is employed here in deference to common clini-
cal practice. Antidepressive or antidepression drugs would
be preferable, as the term depressant still has a pharmaco-
logic connotation that does not necessarily equate with the
therapeutic effect.
Monoamine Oxidase Inhibitors
The observation that iproniazid, an inhibitor of MAO, had
a mood-elevating effect in tuberculous patients initiated
a great deal of interest in compounds of this type and led
quickly to their exploitation in the treatment of depres-
sion. Iproniazid proved exceedingly toxic to the liver, as
were several subsequently developed MAO inhibitors; but
other drugs in this class, much better tolerated, are still
available. These include isocarboxazid (Marplan), phen-
elzine (Nardil), and tranylcypromine (Parnate), the latter
two being the more frequently used. Tranylcypromine,
which bears a close chemical resemblance to dextroam-
phetamine, may produce unwanted stimulation, but the
most common adverse effect of all the MAO inhibitors is
postural hypotension. Also, interactions with a wide array
of other drugs and ingested substances may induce severe
hypertension.
Monoamine oxidase is located on the outer surface of
the mitochondria in neurons and is used in the catabolism
of catecholamines. In the gut and liver, the isoenzyme
MAO-A normally serves to deaminate phenethylamine,
tyramine, and tryptamine—all of which are products of
protein catabolism. Inhibition of MAO-A allows these
dietary amines, which have an amphetamine-like action,
to enter the systemic circulation in increased quantities,
thus releasing norepinephrine from sympathetic nerve
endings and increasing heart rate and blood pressure.
Most antidepressant medications are of this class. Medica-
tions used in Parkinson disease (see Chap. 38) inhibit the
MAO-B isoenzyme, which deaminates phenylethylamine
and trace amines, with a correspondingly lower risk of
causing hypertension.
More relevant to their action as antidepressants, the
MAO inhibitors have in common the ability to block the
intraneuronal oxidative deamination of naturally occur-
ring amines (norepinephrine, epinephrine, dopamine,
and serotonin) and it has been suggested that the accu-
mulation of these substances is responsible for the anti-
depressant effect. However, many enzymes other than
monoamine oxidase are inhibited by MAO inhibitors,
and the latter drugs have numerous actions unrelated to
2/22/19 3:37 PM
 1232 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
enzyme inhibition. Furthermore, many agents with anti-
depressant effects like those of the MAO inhibitors do not
inhibit MAO. Therefore, one cannot assume that the thera-
peutic effect of these drugs has a direct relation to MAO
inhibition in the brain.
The MAO inhibitors must be dispensed with caution
and awareness of their potentially serious side effects.
They may at times cause excitement, restlessness, agita-
tion, insomnia, and anxiety, occasionally with the usual
dose but more often with an overdose. Mania and con-
vulsions may occur (especially in epileptic patients).
Other side effects are muscle twitching and involuntary
movements, urinary retention, skin rashes, tachycardia,
jaundice, visual impairment, enhancement of glaucoma,
impotence, sweating, muscle spasms, paresthesias, and a
serious degree of orthostatic hypotension.
Patients taking MAO-A inhibitors must be warned
against the use of phenothiazines, CNS stimulants, and
tricyclic and serotoninergic antidepressants (see later), as
well as sympathomimetic amines and tyramine-containing
foods. The combination of a MAO inhibitor and any of
these drugs or amines may induce hypertension, atrial
and ventricular arrhythmia, pulmonary edema, stroke, or
death. Sympathomimetic amines are contained in some
commonly used cold remedies, nasal sprays, nose drops,
and certain foods—aged cheese, beer, red wine, pickled
herring, sardines, sausages, and certain preserved meat or
fish. Exaggerated responses to the usual dose of meperi-
dine (Demerol) and other narcotic drugs have also been
observed sporadically; in these cases, respiratory function
may be depressed to a serious degree, and hyperpyrexia,
agitation, and pronounced hypotension may occur as
well, sometimes with fatal issue. Unpredictable side effects
may also accompany the simultaneous administration of
barbiturates and MAO inhibitors. The abrupt occurrence
of severe occipital headache, nausea, vomiting, pupillary
dilatation, or visual blurring should suggest a hyperten-
sive crisis. Treatment is with intravenous phentolamine
5 mg, nitroprusside, labetalol, or a calcium channel blocker
administered slowly to prevent hypotension. Overdosage
of MAO inhibitors may lead to coma, for which there is no
treatment other than supportive care.
The therapeutic use of MAO inhibitors for depres-
sion is discussed in Chaps. 47 and 48, and for Parkinson
disease, in Chap. 38.
Tricyclic Antidepressants
Soon after the first successes with MAO inhibitors, another
class of tricyclic compounds appeared. The mode of action
of these agents is not fully understood, but there is evidence
that they block the reuptake of amine neurotransmitters,
both norepinephrine and serotonin. Blocking this amine
pump mechanism (called the presynaptic plasma trans-
porter), which ordinarily terminates synaptic transmission,
permits the persistence of neurotransmitter substances
in the synaptic cleft and does no more than support the
hypothesis that endogenous depression is associated with
a deficiency of noradrenergic or serotonergic transmission.
These medications have been divided into classes of
tertiary amines (imipramine, amitriptyline and doxepin,
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1232
trimipramine), which have activity as reuptake inhibi-
tors of norepinephrine and serotonin, and the secondary
amines (desipramine, amoxapine, maprotiline, nortrip-
tyline, protriptyline), which have a preferential effect on
reuptake of norepinephrine. Subsequently, a number of
additional antidepressant drugs were introduced. A full
account of these drugs, which will not be attempted here,
can be found in the chapters by Baldessarini and Nelson
listed in the references.
The tricyclic antidepressants and the serotonergic
drugs discussed in the next section, are presently the most
effective drugs for the treatment of patients with depres-
sive illnesses, the former being particularly useful for those
with anergic depressions, early morning awakening, and
decreased appetite and libido. The side effects of the tricy-
clic drugs are less frequent and far less serious than those
of the MAO inhibitors.
The tricyclic compounds are also potent anticholiner-
gic agents, which accounts for their most prominent and
bothersome side effects—orthostatic hypotension, urinary
bladder weakness, drowsiness, confusion, blurred vision,
and dry mouth. They may also occasionally produce
CNS excitation—leading to insomnia, agitation, and
restlessness—but usually these effects are readily con-
trolled by small doses of benzodiazepines given concur-
rently or in the evenings.
As indicated earlier, the tricyclic drugs should not
be given with a MAO inhibitor; serious reactions have
occurred when small doses of imipramine were given to
patients who had discontinued the MAO in the previous
days or week. Both the MAO inhibitors and the tricyclic
antidepressants are dangerous drugs when taken in excess.
Tricyclic compounds are a cause of accidental poi-
soning and suicide of depressed patients. It is common
for the intoxicated patient to have taken several drugs, in
which case chemical analyses of the blood and urine are
particularly helpful in determining the drugs involved
and in sorting out therapeutic and toxic concentrations.
Mortality from overdose is mostly a result of cardiac
rhythm disturbances, particularly tachyarrhythmias, and
impaired conduction (atrioventricular block). Treatment
consists of gastric aspiration and instillation of activated
charcoal and the addition of physostigmine to reverse
serious arrhythmias; the short duration of action of phy-
sostigmine requires that frequent doses be given. Dialysis
is of no value because of the low plasma concentrations of
the drug.
Serotonin Reuptake Inhibitors and Related
Drugs
The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) consti-
tute a newer class of antidepressants; paroxetine (Paxil),
fluoxetine (Prozac), and sertraline (Zoloft) are common
examples but they continue to be developed at a rapid
pace. Of the several related drugs such as venlafaxine
(Effexor), nefazodone (Serzone), mirtazapine (Remeron),
citalopram (Celexa), trazodone (Desyrel), and bupropion
(Wellbutrin), each has a novel structure that is not analo-
gous to that of the other categories of antidepressants. They
are believed to act similarly to the SSRI class by inhibiting
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
the reuptake of serotonin and norepinephrine. This results
in a potentiation of the actions of these neurotransmitters.
Because they do not bind as avidly as tricyclic drugs
to the muscarinic and adrenergic receptors in the brain,
they produce fewer side effects, but some patients com-
plain of anxiety or insomnia when they are first intro-
duced. These drugs share the same side effects to varying
degrees, including the danger of concomitant MAO inhibi-
tor administration.
The risk of seizures related to the taking of certain of
these medications has been much discussed. For the most
part, the risk is quite small but there is little information to
guide their use in known epileptics. Several studies suggest
that the frequency of convulsions may increase in such
patients. Bupropion has been particularly associated with
seizures in about 0.5 percent of patients treated at higher
dose levels (over 400 mg/d) and this drug should not be
used in individuals with a history of seizures.
The SSRI drugs are well tolerated, may be effective in a
shorter time than the tricyclic agents and are very popular
at the moment, but their long-term therapeutic useful-
ness in comparison with their predecessors remains to be
determined (see review of Richelson). Fluoxetine has also
been used with benefit in a group of autistic children (see
“Course, Treatment, and Prognosis” under “Autism” in
Chap. 37). Constipation, dry mouth, and reduced sexual
potency are to be expected to some, but varying degrees.
Hyponatremia is a rare complication.
Serotonin Syndrome
The symptoms of a “serotonin syndrome” that results
from excessive intake of the above listed drugs or from the
concurrent use of MAO inhibitors include confusion and
restlessness, tremor, tachycardia, hypertension, clonus
and hyperreflexia, shivering, and diaphoresis, as summa-
rized by Boyer and Shannon. The long list of other medica-
tions, when used concurrently with SSRIs can produce the
syndrome (including “triptans” for migraine), are noted in
this reference.
The treatment is discontinuation of the medication,
reduction of temperature and hypertension, benzodiaz-
epines to control agitation, and in severe cases, the addi-
tion of cyproheptadine, a 5-HT2A receptor blocker. The
typical dose is 4 to 8 mg every 4 to 6 h (or a higher initial
dose); tablets are crushed and administered by nasogas-
tric tube. Atypical antipsychosis agents with similar sero-
tonin antagonist activity have also been used as treatment
(olanzapine, chlorpromazine).
Lithium
The discovery of the therapeutic effects of lithium salts in
mania has led to its widespread use in the treatment of
bipolar disease (bipolar disorder). The drug has proved
relatively safe and blood levels are easily monitored. Its
value is much more certain in treatment of the manic
phase of bipolar disorder and prevention of recurrences
of cyclic mood shifts than it is in treatment of anxiety and
depression. Guidelines for the clinical use of lithium are
given in Chap. 48. Its mechanism of action is unclear but
there is experimental evidence that lithium blocks the
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1233
1233
stimulus-induced release of norepinephrine and dopa-
mine and enhances the reuptake of this amine—the oppo-
site in a sense, of what occurs with the other classes of
antidepressants.
With blood levels of lithium in the upper therapeutic
range (therapeutic 0.6 to 1.2 mEq/L), it is not uncommon
to observe a fast-frequency action tremor or asterixis,
together with nausea, loose stools, fatigue, polydipsia,
and polyuria. These symptoms usually subside with time.
Above a level of 1.5 to 2 mEq/L, particularly in patients
with impaired renal function or in those taking a thiazide
diuretic, serious intoxication becomes manifest—clouding
of consciousness, confusion, delirium, dizziness, nystag-
mus, ataxia, stammering, diffuse myoclonic twitching, and
nephrogenic diabetes insipidus. Vertical (downbeating)
nystagmus and opsoclonus (see Chap. 13) may also be
prominent. A variety of skin problems is common includ-
ing worsening of acne vulgaris. An uncommon toxic effect
is the development of goiter but most patients remain
euthyroid although the thyroid-stimulating hormone
(TSH) levels may increase slightly. The goiter usually
requires no treatment but it is possible to administer thy-
roid hormone so as to cause the thyroid enlargement to
regress.
The myoclonic state, particularly when combined
with confusion and sharp waves in the EEG, may mimic
Creutzfeldt-Jakob disease (see Chap. 32) but there should
be no problem in diagnosis if the setting of the illness and
the administration of lithium are known. At blood lithium
concentrations above 3.5 mEq/L, these symptoms are
replaced by stupor and coma, sometimes with convul-
sions, and may prove fatal.
Discontinuing lithium in the intoxicated patient,
which is the initial step in therapy, does not result in
immediate disappearance of toxic symptoms. This may
be delayed by a week or two, and the diabetes insipidus
may persist even longer. Fluids, sodium chloride, ami-
nophylline, and acetazolamide promote the excretion of
lithium. Lithium coma may require hemodialysis, which
has proved to be the most rapid means of reducing the
blood lithium concentration.
STIMULANTS
Drugs that act primarily as CNS stimulants assume clini-
cal importance for several reasons, mainly in their use for
sleep disorders and attention deficit disorder. Some mem-
bers of this group, the amphetamines, are much abused
and others are not infrequent causes of poisoning. Their
main mechanism of action is the release of endogenous
catecholamine from vesicles in the presynaptic terminals.
Amphetamines and Related Agents
The amphetamines (d-amphetamine, d,l-amphetamine,
pemoline, methamphetamine, methylphenidate) are ana-
leptics (CNS stimulants) and in addition have significant
hypertensive, respiratory-stimulant, and appetite-depressant
effects. They are effective in the management of narcolepsy
2/22/19 3:37 PM
 1234 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
but have been more widely and sometimes indiscrimi-
nately used for the control of obesity, the abolition of
fatigue, and the treatment of hyperactivity in children (see
Chap. 37 for full discussion). Undoubtedly, they are able to
reverse fatigue, postpone the need for sleep, and elevate
mood but these effects are not entirely predictable and the
user must compensate for the period of wakefulness with
even greater fatigue and often with depression that follows.
The intravenous use of a high dose of amphetamine pro-
duces an immediate feeling of ecstasy.
Because of the popularity of the amphetamines and the
ease with which they can be procured, instances of acute
and chronic intoxication are not uncommon. Metham-
phetamine is the most frequently abused in this category,
as intravenous “crystal” or smoked as “ice.” The toxic signs
are essentially an exaggeration of the activating effects—
restlessness, excessive speech and motor activity, tremor, and
insomnia. Severe intoxication gives rise to hallucinations,
delusions, and changes in affect and thought processes—a
state that may be indistinguishable from paranoid schizo-
phrenia. An amphetamine-associated vasculopathy and
intracerebral and subarachnoid hemorrhage are well recog-
nized but rare complications of chronic or acute intoxication
(Harrington et al and Chap. 33). Similar cerebrovascular
complications may appear with sympathomimetic agents
contained in over-the-counter cold medications and in diet-
ing aids. Phenylpropanolamine has been implicated most
often but ephedrine, cocaine (see below), and similar agents
rarely have the same effects and induce a vasculopathy. The
pathogenesis of the vascular lesion is unknown (both vaso-
spasm and arteritis have been reported).
Chronic use of amphetamines can lead to a high
degree of tolerance and psychologic dependence. With-
drawal of the drug after sustained oral or intravenous
use is regularly followed by a period of prolonged sleep
(a disproportionate amount of which is rapid eye move-
ment [REM] sleep), from which the patient awakens with a
ravenous appetite, muscle pains, and feelings of profound
fatigue and depression. Treatment consists of discontinu-
ing the use of amphetamine and administering antipsy-
chosis drugs. Hypertension may need to be treated until
the effect of the drug has waned.
Cocaine
The conventional use of cocaine as a local anesthetic has
for many years been overshadowed by its illicit and wide-
spread use as a stimulant and mood elevator. Cocaine is
abused intranasally (“snorted”), smoked, or injected intra-
venously or intramuscularly. There has been an alarming
escalation in the use of cocaine, mainly because a rela-
tively pure and inexpensive form of the free alkaloid base
(“crack”) became readily available in the 1980s. This form
of cocaine is heat-stable and therefore suitable for smok-
ing. According to the National Household Survey on Drug
Abuse, there are an estimated 600,000 frequent cocaine
users in the United States. (Frequent use was arbitrarily
defined as use on 51 or more days during the preceding
year.) The number of occasional users (less than 12 days
in the preceding year) was 2.4 million. These figures are
probably subject to significant underreporting.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1234
A sense of well-being, euphoria, loquacity, and
restlessness are the familiar effects. Pharmacologically,
cocaine is thought to act like the tricyclic antidepressants;
that is, it blocks the presynaptic reuptake of biogenic
amines, thus producing vasoconstriction, hypertension,
and tachycardia and predisposing to generalized tremor,
myoclonus, seizures, and psychotic behavior. It has an
additional weaker action, similar to amphetamines, of
causing the release of endogenous monoamines. The
cocaine abuser readily develops psychologic dependence
and habituation, that is, an inability to abstain from fre-
quent compulsive use. The manifestations of physical
dependence are more subtle and difficult to recognize.
Nevertheless, abstinence from cocaine following a period
of chronic abuse is regularly attended by insomnia, rest-
lessness, anorexia, depression, hyperprolactinemia, and
signs of dopaminergic hypersensitivity—a symptom com-
plex that constitutes an identifiable withdrawal syndrome.
With the increasingly widespread use of cocaine, a
variety of complications continues to emerge (see review
by Cregler and Mark). The symptoms of severe intoxica-
tion (overdose), noted above, may lead to coma and death
and require emergency treatment in an intensive care unit,
along the lines indicated for the management of other forms
of coma. Seizures often occur in this setting and are treated
more effectively with benzodiazepines than with standard
anticonvulsant drugs. Spontaneous subarachnoid or intra-
cerebral hemorrhage and cerebral infarction have rarely
followed the intranasal use and smoking of cocaine (Levine
et al). These complications could be the result of acute
hypertension induced by the sympathomimetic actions
of cocaine and the incidence of vascular malformations
appears to be higher in those patients who have a cerebral
hemorrhage (see Chap. 33). Cocaine and amphetamines
also, on occasion, produce a state of generalized vaso-
spasm leading to multiple cortical infarctions and posterior
white matter changes that are evident on imaging studies,
essentially a form of hypertensive, or posterior reversible
encephalopathy (PRES) (see Altura and Altura and also
Chap. 33). Roth and colleagues have described 39 patients
who developed acute rhabdomyolysis after cocaine use; 13
of these had acute renal failure, severe liver dysfunction,
and disseminated intravascular coagulation and 6 of them
died. Some reports indicate that cocaine use during preg-
nancy may cause fetal damage, abortion, or persistent signs
of toxicity in the newborn infant.
Anxiety, paranoia, and other manifestations of psy-
chosis may develop within several hours of cocaine use.
These complications are best treated with antipsychosis
drugs, particularly haloperidol.
Khat and Cathionine Stimulants
The psychostimulant khat is used widely in certain coun-
tries, almost as a cultural norm in restricted popula-
tions, mainly in the Far East. The khat leaf is chewed to
release cathionine that produces euphoria by an amphet-
amine-like effect. A chemically designed congener, the
N-methyl analog of cathionine, or methcathinone (“Jeff,”
“Cat,” “mulka,” and other street names), is manufac-
tured from over-the-counter cold medications such as
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
ephedrine, pseudoephedrine, and phenylpropanolamine
and is frequently abused. Potassium permanganate may
be used to reduce the basic substances and is a source of a
manganese-induced extrapyramidal syndrome. Further-
more, entirely synthetic cathinones, often called “bath
salts,” although they have no relation to that original prod-
uct, are amphetamine-like substances that are taken orally
or nasally and produce rapid activation of behavior and
sympathetic hyperactivity.
PSYCHOACTIVE DRUGS AND HALLUCINOGENS
Included in this category is a heterogeneous group of
drugs, the primary effect of which is to alter perception,
mood, and thinking out of proportion to other aspects
of cognitive function and consciousness. This group of
drugs comprises lysergic acid diethylamide (LSD), phenyl-
ethylamine derivatives (mescaline or peyote), psilocybin,
certain indolic derivatives, cannabis (marijuana), phen-
cyclidine (PCP), and a number of other compounds. They
are also referred to as psychoactive or psychotomimetic
drugs or as hallucinogens and psychedelics. The problems
raised by the nontherapeutic use of these drugs have been
reviewed by Nicholi and by Verebey and their associates.
Marijuana
Marijuana is the most commonly used illicit drug in the
United States. The effects, when taken by inhaling the
smoke from cigarettes or pipe, are prompt in onset and
evanescent. With low doses, the symptoms are like those of
mild alcohol intoxication (drowsiness, euphoria, and per-
ceptual distortions). With increasing amounts, the effects
may become similar to hallucinogens (see later); they may
be quite disabling for many hours. With even larger doses,
severe depression and stupor may occur, but death is rare
(for a full account, see Hollister [1988]). No damage to the
nervous system has been found after chronic use.
As summarized by Iverson, this agent activates the
CB1 receptor, mainly on GABA-ergic neurons in the hippo-
campus, amygdala, and cortex. Activation of the receptor
inhibits the release of oligopeptide neurotransmitters and
monoamines. They also have complex electrophysiologic
effects on neurons.
Reverse tolerance to marijuana (i.e., increasing sen-
sitization) may be observed initially, but on continued
use, tolerance to the euphoriant effects develops. In one
of the few experimental studies of chronic marijuana
use, the subjects reported feeling “jittery” during the first
24 h after abrupt cessation of smoking marijuana, although
no objective withdrawal signs could be detected. Chronic
intoxicated users demonstrate reduced cognitive perfor-
mance, but according to Iverson, a persistent cognitive
decline has not been shown definitely.
The mild antiemetic effects of marijuana coupled with
euphoria have led to its therapeutic use to ameliorate the
effects of chemotherapy. Putative effects on spasticity and,
more popularly on neuropathic pain have not been fully sub-
stantiated (see commentaries by Caulley, Caplan and Ross).
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1235
1235
Synthetic Cannabinoids
With the cathionines discussed above, this is a newer class
of synthetic drugs; they go by street names of “Spice,”
“K2,” “K4,” and many others. These agents bind even more
avidly to cannabinoid receptors than does the original
drug (marijuana) and produce a heightened stimulant
effect. Agitation, delusions, and paranoia result, a veri-
table psychosis, and some patients we have admitted have
been physically almost uncontrollable, only to awaken and
have entirely normal affect and cognition. Because the
synthetic agents are chemically quite different from can-
nabis, they do not appear on conventional toxicology-drug
screens. Small regional outbreaks of “zombie” like have
been attributed to these agents and the difficulty in rap-
idly identifying the agent has been highlighted by Adams
and colleagues. Treatment of intoxication is generally by
diazepines and haloperidol but often to little avail until the
drug is metabolized.
Mescaline, LSD, and Psilocybin
These drugs produce much the same clinical effects if given
in comparable amounts. The perceptual changes are the
most dramatic: the user describes vivid visual hallucina-
tions, alterations in the shape and color of objects, unusual
dreams, and feelings of depersonalization. An increase in
auditory acuity has been described but auditory halluci-
nations are rare. Cognitive functions are difficult to assess
because of inattention, drowsiness, and inability to coop-
erate in mental testing. The somatic symptoms consist
of dizziness, nausea, paresthesia, and blurring of vision.
Sympathomimetic effects—pupillary dilatation, piloerec-
tion, hyperthermia, and tachycardia—are prominent, and
the user may also show hyperreflexia, incoordination of
the limbs, and ataxia.
Tolerance to LSD, mescaline, and psilocybin devel-
ops rapidly, even on a once-daily dosage. Furthermore,
subjects tolerant to any one of these three drugs are cross-
tolerant to the other two. Tolerance is lost rapidly when
the drugs are discontinued and no characteristic signs of
physical dependence ensue. In this sense, addiction does
not develop, although users may become psychologically
dependent upon the drugs.
These drugs are taken by “drugheads” (a colorful term
we have retained from the original authors of this book to
describe individuals who use any agent that alters con-
sciousness) and by many college and high school students
for a way of socializing, for conformity, or for reasons that
even they cannot ascertain.
The use of these drugs may be attended by a number
of serious adverse reactions taking the form of acute panic
attacks (“bad trip”), long-lasting psychotic states resem-
bling paranoid schizophrenia, and flashbacks (spontane-
ous recurrences of the original LSD experience, sometimes
precipitated by smoking marijuana and accompanied
by panic attacks). Serious physical injury may follow
upon impairment of the user’s critical faculties. Numer-
ous claims have been made that LSD and related drugs
are effective in the treatment of mental disease and a
wide variety of social ills, and that they have the capacity
2/22/19 3:37 PM
 1236 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
to increase one’s intellectual performance, creativity, and
self-understanding. To date, no acceptable studies validate
any of these claims.
Phencyclidine (“Angel Dust”) and “Ecstasy”
During the early 1970s, the abuse of phencyclidine (PCP)
and its analogues was a significant problem. The popu-
larity of these drugs has dropped, but some illicit use
continues because they are relatively cheap, easily avail-
able, and quite potent. (Their manufacture as a veterinary
anesthetic was stopped in 1979.) Phencyclidine is taken in
the form of a granular powder, frequently mixed with other
drugs, and is smoked or snorted. It is usually classified as
a hallucinogen, although it also has stimulant and depres-
sant properties. The effects of intoxication are like those
of LSD and other hallucinogens, and resemble those of an
acute schizophrenic episode, which may last several days
to a week or longer. After the ingestion of a large amount
(10 mg or more) of phencyclidine, it is present in the blood
and urine for only a few hours sometimes making its
detection difficult.
Toxicity from the illicit use of “ecstasy” (methylene-
dioxymethamphetamine [MDMA]) during parties (“raves”)
has increased as a result of its ill-founded reputation for
safety. It appears to cause a release of both serotonin
and dopamine in the brain and produces an elated state
similar to the effects of cocaine. Seizures, cerebral hemor-
rhages, and psychosis have been reported in previously
healthy individuals (Verebey et al).
BACTERIAL TOXINS
The most important diseases in this category are tetanus,
botulism, and diphtheria. Each is caused by an extraordi-
narily powerful bacterial toxin that acts primarily on the
nervous system.
Tetanus
The cause of this disease is the anaerobic, spore-forming
rod Clostridium tetani. The organisms are found in the
feces of some humans and many animals, particularly
horses, from which they readily contaminate the soil. The
spores may remain dormant for many months or years,
but when they are introduced into a wound, especially if
a foreign body or purulent bacteria are present, they are
converted into their vegetative forms, which produce the
exotoxin tetanospasmin. In developing countries, tetanus
is still a common disease, particularly in newborns, in
whom the spores are introduced via the umbilical cord
(tetanus neonatorum). In the United States, the incidence
rate of tetanus is about 1 per million people per year.
Injection of contaminated heroin is a significant cause.
Approximately 67 percent of all injuries leading to tetanus
occur from deep scratches and puncture wounds in the
home, and approximately 20 percent from deep scratches
and puncture wounds in gardens and on farms.
Since 1903, when Morax and Marie proposed their
theory of centripetal migration of the tetanus toxin, it has
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1236
been taught that spread to the nervous system occurs via
the peripheral nerves, the toxin ascending in the axis cyl-
inders or the perineural sheaths. Modern studies, using
fluorescein-labeled tetanus antitoxin, have disclosed that
the toxin is also widely disseminated via blood or lymphat-
ics, probably accounting for the generalized form of the
disease. However, in local tetanus (see Chap. 45), the likely
mode of spread to the CNS is indeed by retrograde axonal
transport.
Mode of Action of Tetanus Toxin
Like botulinum toxin, the tetanus toxin is a zinc-dependent
protease. It blocks neurotransmitter release by cleaving
surface proteins of the synaptic vesicles, thus preventing
the normal exocytosis of neurotransmitter. The toxin inter-
feres with the function of the reflex arc by the blockade
of inhibitory transmitters, mainly GABA, at presynaptic
sites in the spinal cord and brainstem. The Renshaw cell,
the source of recurrent inhibition of spinal and brainstem
motor neurons, is preferentially affected. Elicitation of the
jaw jerk, for example, is normally followed by the abrupt
suppression of motor neuron activity, manifested in the
electromyogram (EMG) as a “silent period” (see further
on). In the patient with tetanus, there is a failure of this
inhibitory mechanism, with a resulting increase in activa-
tion of the neurons that innervate the masseter muscles
(trismus, or lockjaw). Of all neuromuscular systems, the
masseter innervation seems to be the most sensitive to the
toxin. Not only do afferent stimuli produce an exaggerated
effect, but they also abolish reciprocal innervation, allow-
ing both agonists and antagonists to contract, giving rise to
the characteristic muscular spasm of tetanus (see below).
In addition to its generalized effects on the motor neurons
of the spinal cord and brainstem, there is evidence that the
toxin acts directly on skeletal muscle at the point where the
axon forms the endplate (accounting perhaps for localized
tetanus) and also upon the cerebral cortex and the sympa-
thetic nervous system in the hypothalamus. Many of these
features have been reviewed by Sanford.
The incubation period varies greatly, from one or two
days after exposure to a month or longer. Long incubation
periods are associated with mild and localized types of the
disease.
Clinical Features
There are several clinical types of tetanus, usually desig-
nated as local, cephalic, and generalized.
Generalized tetanus  This is the most common form. It
may begin as local tetanus that becomes generalized after a
few days, or it may be diffuse from the beginning. Trismus
is frequently the first manifestation. In some cases this is
preceded by a feeling of stiffness in the jaw or neck, slight
fever, and other general symptoms of infection. The localized
muscle stiffness and spasms spread quickly to other bulbar
muscles as well as those of the neck, trunk, and limbs. A state
of unremitting rigidity develops in all the involved muscles:
the abdomen is board-like, the legs are rigidly extended, and
the lips are pursed or retracted (risus sardonicus); the eyes
are partially closed by contraction of the orbicularis oculi, or
the eyebrows are elevated by spasm of the frontalis. Superim-
posed on this persistent state of enhanced muscle activity are
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
paroxysms of tonic contraction or spasm of muscles (tetanic
seizures or “convulsions”), which occur spontaneously or in
response to the slightest external stimulus (see Weinstein for
a review). They are agonizingly painful. Consciousness is not
lost during these paroxysms. The tonic contraction of groups
of muscles results in opisthotonos or in forward flexion of
the trunk, flexion and adduction of the arms, clenching of
the fists, and extension of the legs. Spasms of the pharyngeal,
laryngeal, or respiratory muscles carry the constant threat
of apnea or suffocation. Fever and pneumonia are common
complications. Large swings in blood pressure and heart rate
as well as profuse diaphoresis are typical, mainly in response
to the intense muscular contractions but they may also be
related to the action of the toxin on the CNS. Death is usually
attributable to asphyxia from laryngospasm, to heart failure,
or to shock, the latter resulting from the action of the toxin on
the hypothalamus and sympathetic nervous system.
Generalized spasms and rigidity of trunk and limbs
developing in a neonate a few days after birth should
always suggest the diagnosis of tetanus. This form of teta-
nus occurs when there has been inadequate sterile treat-
ment of the umbilical cord stump in a neonate born to an
unimmunized mother.
Local tetanus This is the most benign form. The
initial symptoms are stiffness, tightness, and pain in the
muscles in the neighborhood of a wound, followed by
twitchings and brief spasms of the affected muscles. Local
tetanus occurs most often in relation to a wound of the
hand or forearm, rarely in the abdominal or paravertebral
muscles. Gradually, some degree of continuous involun-
tary spasm becomes evident. There is sustained tautness
of the affected muscles and resistance of the part to passive
movement. Superimposed on this background of more or
less continuous motor activity are brief, intense spasms,
lasting from a few seconds to minutes and occurring
spontaneously or in response to all variety of stimulation
(Struppler et al). Early in the course of the illness there may
be periods when the affected muscles are palpably soft and
appear to be relaxed. A useful diagnostic maneuver at this
stage is to have the patient perform some repetitive volun-
tary movements, such as opening and closing the hand,
in response to which there occurs a gradual increase in
the tonic contraction and spasms of the affected muscles,
followed by spread to neighboring muscle groups (recruit-
ment spasm). Even with mild localized tetanus there may
be slight trismus, a useful diagnostic sign.
Symptoms may persist in localized form for several
weeks or months. Gradually the spasms become less fre-
quent and more difficult to evoke, and they finally disap-
pear without residue. Complete recovery is to be expected,
as there are no pathologic changes in muscles, nerves,
spinal cord, or brain, even in the most severe generalized
forms of tetanus.
Cephalic tetanus  This form of tetanus follows wounds
of the face and head. The incubation period is short, 1 or
2 days as a rule. The affected muscles (most often facial)
are weak or paralyzed. Nevertheless, during accessions of
tetanic spasm, the palsied muscles are seen to contract.
Apparently, the disturbance in the facial motoneurons
is sufficient to prevent voluntary movement but insuffi-
cient to prevent the strong reflex impulses that elicit facial
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1237
1237
spasm. The spasms may involve the tongue and throat,
with persistent dysarthria, dysphonia, and dysphagia. Oph-
thalmoparesis is known to occur but is difficult to verify
because of severe blepharospasm. In a strict sense, these
cephalic forms of tetanus are examples of local tetanus that
frequently becomes generalized. Many cases prove fatal.
Diagnosis
This is made from the clinical features and a history of pre-
ceding injury. The latter is sometimes disclosed only after
careful questioning, the injury having been trivial, forgot-
ten and entirely healed. The organisms may or may not be
recovered from the wound by the time the patient receives
medical attention; other laboratory tests, apart from the
EMG, are of little value. Serum CK may be moderately
elevated if the rigidity is generalized. The EMG recorded
from muscles in spasm shows continuous discharges of
normal motor units like those recorded from a forceful
voluntary muscle contraction. Most characteristic of teta-
nus, as mentioned earlier, is a loss of the physiologic silent
period that occurs 50 to 100 ms after reflex contraction.
This pause, normally produced by the recurrent inhibition
of Renshaw cells, is blocked by tetanus toxin. In general-
ized tetanus the loss of the silent period can almost always
be demonstrated in the masseter, and it is found in a mus-
cle affected by local tetanus. Interestingly, the silent period
is preserved in the stiff man syndrome (see Chap. 45).
Tetany caused by hypocalcemia, the spasms of strych-
nine poisoning or black widow spider bite, trismus as a
result of painful conditions in and around the jaw, the dys-
phagia of rabies, hysterical spasms, rigidity and dystonic
spasms caused by neuroleptic drugs, and the spasms of the
stiff man syndrome all resemble the spasms of tetanus but
should not be difficult to distinguish when all aspects of
these disorders are considered. Nonetheless, the diagnosis
is difficult to bring to mind in a nonendemic area.
The death rate from tetanus is approximately 50 per-
cent overall; it is highest in newborns, heroin addicts, and
patients with the cephalic form of the disease. The patient
usually recovers if there are no severe generalized muscle
spasms during the course of the illness or if the spasms
remain localized.
Treatment
This is directed along several lines. At the outset, a single
dose of antitoxin (3,000 to 6,000 U of tetanus human
immune globulin) should be given along with a 10-day
course of penicillin (1.2 million U of procaine penicillin
daily), metronidazole (500 mg q6h intravenously or 400 mg
rectally), or tetracycline (2 g daily). These drugs are effec-
tive against the vegetative forms of C. tetani. Immediate
surgical treatment of the wound (excision or debridement)
is imperative, and the tissue around the wound should be
infiltrated with antitoxin.
Survival depends on expert and constant nursing in an
intensive care unit and may be necessary for weeks. Trache-
ostomy is a requisite in all patients with recurrent general-
ized tonic spasms and should not be delayed until apnea or
cyanosis has occurred. The patient must be kept as quiet as
possible to avoid stimulus-induced spasms. This requires
a darkened, quiet room and the judicious use of sedation.
2/22/19 3:37 PM
 1238 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
The benzodiazepines are the most useful drugs for both
sedation and muscle relaxation; diazepam 120 mg/d or
more can be given in frequent divided doses if ventilatory
support is available; alternatively, midazolam or propofol
can be used in a continuous intravenous infusion. Short-
acting barbiturates and chlorpromazine may also be useful,
as may be morphine. Intrathecal baclofen and continuous
atropine infusions have been used with success in severe
cases, and intramuscular injections of botulinum toxin may
be used for trismus and local spasm. The aim of therapy is to
suppress muscle spasms and to keep the patient drowsy to
avoid the horrible discomfort of the spasms. All treatments
and manipulations should be kept to a minimum and coor-
dinated so that the patient may be sedated beforehand.
Failure of these measures to control the tetanic
paroxysms requires that intravenous administration of
neuromuscular blocking agents such as pancuronium
or vecuronium be used to abolish all muscle activity;
appropriate sedative medication is instituted for as long
as necessary, breathing being maintained by mechani-
cal ventilation. Many intensive care units favor the use of
neuromuscular paralytic drugs in all but the mildest cases.
Further details concerning treatment can be found in the
review by Farrar and colleagues.
All persons should be immunized against tetanus and
receive a booster dose of toxoid every 10 years—a practice
that is frequently neglected in the elderly. Injuries that
carry a threat of tetanus should receive toxoid if the patient
has not received a booster injection in the preceding year,
and a second dose of toxoid is needed 6 weeks later. If the
injured person has not received a booster injection since
the original immunization, he should receive an injection
of both toxoid and human antitoxin; the same applies to
the injured person who has never been immunized. An
attack of tetanus does not confer permanent immunity and
persons who recover should be actively immunized.
Diphtheria
Diphtheria, an acute infectious disease caused by
Corynebacterium diphtheriae, is now quite rare in the
United States and Western Europe. The faucial-pharyngeal
form of the disease, which is the most common clinical
type, is characterized by the formation of an inflammatory
exudate of the throat and trachea; at this site, the bacteria
elaborate an exotoxin, which affects the heart and nervous
system in approximately 20 percent of cases.
The involvement of the nervous system follows a
predictable and biphasic pattern (Fisher and Adams). It
begins locally, with palatal paralysis (nasal voice, regur-
gitation, and dysphagia) between the 5th and 12th days
of illness. At this time or shortly afterward, other cranial
nerves (trigeminal, facial, vagus, and hypoglossal) may
also be affected. Ciliary body paralysis with loss of accom-
modation and blurring of vision but with preserved light
reaction usually appears in the second or third week (the
opposite of the Argyll Robertson reaction). Rarely, the
extraocular muscles are weakened. The cranial nerve signs
may clear without further involvement of the nervous
system, or a delayed sensorimotor polyneuropathy may
develop between the fifth and eighth weeks of the disease.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1238
The latter varies in severity from a mild, predominantly
distal polyneuropathy of the limbs to a rapidly evolving,
ascending paralysis, like that of the Guillain-Barré syn-
drome; CSF findings are similar as well (acellular fluid with
elevated protein). The neuropathic symptoms progress
for a week or two, and if the patient does not succumb to
respiratory paralysis or cardiac failure (cardiomyopathy),
these conditions stabilize and then improve slowly and
more or less completely.
The early oropharyngeal symptoms, the ciliary paraly-
sis with relatively retained pupillary response to light, and
subacute evolution of a delayed symmetrical sensorimotor
peripheral neuropathy distinguish diphtheria from other
forms of polyneuropathy. The long latency between the
initial infection and the involvement of the nervous system
has no clear explanation. In experimental animals, Waks-
man and colleagues demonstrated that the toxin reaches
the Schwann cells in the most vascular parts of the periph-
eral nervous system within 24 to 48 h of infection but its
metabolic effect on cell membranes extends over a period
of weeks. The toxin produces demyelination in the proxi-
mal parts of spinal nerves, in dorsal root ganglia, and in
spinal roots. The cardiac musculature and the conducting
system of the heart undergo mild focal necrosis.
The source of diphtheritic infection may be
extrafaucial—a penetrating wound, skin ulcer, or infec-
tion of the umbilicus in the neonate. The systemic and
neurologic complications of faucial diphtheria can also be
observed in the extrafaucial form of the disease (wound
infection) after a similar latent period. It is probable,
therefore, that the toxin reaches neural sites via the blood-
stream; but in addition, some action is exerted locally,
as evidenced by palatal paralysis in faucial cases and by
initial weakness and sensory impairment in the neighbor-
hood of the infected wound.
There is no specific treatment for the neurologic
complications of diphtheria. It is generally agreed that
the administration of antitoxin within 48 h of the earliest
symptoms of the primary diphtheritic infection lessens the
incidence and severity of the peripheral nerve complica-
tions. The polyneuropathy of diphtheria is discussed fur-
ther in Chap. 43 (see also McDonald and Kocen).
Botulism
Botulism is a rare form of food-borne illness caused by the
exotoxin of Clostridium botulinum. Outbreaks of poison-
ing are most often caused by ingested bacteria contained
in home-preserved than in commercially canned prod-
ucts, and vegetables and home-cured ham are incrimi-
nated more commonly than are other food products. Very
rarely, a contaminated wound is the source of infection.
Although the disease is ubiquitous, five western states
(California, Washington, Colorado, New Mexico, and
Oregon) account for more than half of all reported out-
breaks in the United States. Neonatal and infantile forms
of the disease have been reported. These are a result of
absorption of the toxin formed by germination of ingested
spores (rather than ingestion of preformed toxin), an
important source of which is contaminated natural (raw)
honey. A few adult cases may have a similar source.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
It is now well established on the basis of observations
in both animals and humans that the primary site of action
of toxin is at a neuromuscular junction, more specifically
on the presynaptic membrane. The toxin interferes with
the release of acetylcholine from peripheral motor nerves
at the neuromuscular synapse. The physiologic defect is
similar to the one that characterizes the myasthenic syn-
drome of Lambert-Eaton (see Chap. 46) but different from
that of myasthenia gravis.
Symptoms usually appear within 12 to 36 h of inges-
tion of the tainted food. Anorexia, nausea, and vomiting
occur in most patients. As a rule, blurred vision and dip-
lopia are the initial neural symptoms; their association
with ptosis, strabismus, and extraocular muscle palsies,
particularly of the sixth nerve, may at first suggest a diag-
nosis of myasthenia gravis. In botulism, however, accom-
modation is lost and the pupils are often unreactive to
light. Other symptoms of bulbar involvement—nasality of
voice, hoarseness, dysarthria, dysphagia, and an inability
to phonate—follow in quick succession. These, in turn,
are followed by progressive weakness of the muscles of
the face, neck, trunk, and limbs, and by respiratory insuf-
ficiency. Despite the oropharyngeal weakness, it is not
unusual for the gag reflex to be retained. Tendon reflexes
are lost in cases of severe generalized weakness. These
symptoms and signs evolve rapidly, over 2 to 4 days as a
rule, and may be mistaken for those of the Guillain-Barré
syndrome. Sensation remains intact, however, and the
spinal fluid shows no abnormalities. Severe constipation is
characteristic of botulism, perhaps as a result of paresis of
smooth muscle of the intestine. Consciousness is retained
throughout the illness unless severe degrees of anoxia
develop as a result of respiratory failure. In the past, the
mortality was greater than 60 percent, but it has declined
greatly in recent decades, with improvements in the inten-
sive care of acute respiratory failure and the effectiveness
of C. botulinum antitoxins.
The clinical diagnosis can be confirmed by electro-
physiologic studies. Specifically, there is reduced ampli-
tude of evoked muscle potentials and an increase in
amplitude with rapid repetitive nerve stimulation (the
opposite of what is found in myasthenia gravis). In patients
who recover, improvement begins within a few weeks, first
in ocular movement, then in other cranial nerve functions.
Complete recovery of paralyzed limb and trunk muscula-
ture may take many months.
The three types of botulinum toxins—A, B, and E—
cannot be distinguished by their clinical effects alone, so
that the patient should receive the trivalent antiserum as
soon as the clinical diagnosis is made. This antitoxin can
be obtained from the Centers for Disease Control and
Prevention in Atlanta, Georgia. An initial dose of 10,000 U
is given intravenously after intradermal testing for sensi-
tivity to horse serum, followed by daily doses of 50,000 U
intramuscularly until improvement begins. Penicillin or
metronidazole are given to eradicate the organism in a
wound (but are not as useful if the exogenous preformed
toxin has been ingested).
Guanidine hydrochloride (50 mg/kg) has been some-
what useful in reversing the weakness of limb and extraocu-
lar muscles. Antitoxin and guanidine probably change the
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1239
1239
course of the illness relatively little and recovery depends on
the effectiveness of respiratory care, maintenance of fluid
and electrolyte balance, prevention of infection, and so on.
The therapeutic injection of small quantities of botu-
linum toxin into a muscle affected by dystonia or spastic-
ity will weaken it for weeks to months (see Chap. 4). Mild
symptoms of botulism can occur with relatively large
therapeutic doses, mainly affecting the oropharyngeal and
ciliary muscles, and was more common a few decades ago
when experience was limited. Cases are seen after “botox
parties” or illicit non-physician use.
PLANT POISONS, VENOMS, BITES,
AND STINGS
Ergotism
Ergotism is the name applied to poisoning with ergot, a
drug derived from the rye fungus Claviceps purpurea. Ergot
is used therapeutically to control postpartum hemorrhage
caused by uterine atony; one of its alkaloids, ergotamine,
is used in the treatment of migraine (see Chap. 9), and a
class of dopamine agonists, now less used in the treatment
of Parkinson disease, has ergot activity (see Chap. 38).
Chronic and repeated use of the drug is the usual cause.
Two types of ergotism are recognized: gangrenous,
which is caused by a vasospastic, occlusive process in
the small arteries of the extremities, and convulsive, or
neurogenic, ergotism. The latter is characterized by fas-
ciculations, myoclonus, and spasms of muscles, followed
by seizures. In nonfatal cases, a tabes-like neurologic
syndrome may develop, with loss of knee and ankle jerks,
ataxia, and impairment of deep and superficial sensation.
The pathologic changes consist of degeneration of the
posterior columns, dorsal roots, and peripheral nerves,
but they have been poorly described. The relation of these
changes to ergot poisoning is not clear, because most of the
cases occurred in areas where malnutrition was endemic.
Lathyrism
Lathyrism is a neurologic syndrome characterized by the
relatively acute onset of pain, paresthesia, and weakness in
the lower extremities, progressing to a permanent spastic
paraplegia. It is a serious medical problem in India and in
some North African countries and is probably caused by
a toxin contained in the chickling vetch pea, Lathyrus, a
legume that is consumed in excess quantities during peri-
ods of famine. This disorder is discussed further with the
spinal cord diseases (see Chap. 42).
Konzo (Environmental Cyanide Poisoning.
See Also Chap. 44)
This is caused by ingestion of cyanide, usually from insuf-
ficiently processed roots of the bitter cassava. The illness
is a rapid upper motor syndrome (paraplegia, tetrapelgia)
and usually irreversible. It is most common in rural Africa
and peaks in incidence during times of food shortage and
drought, when cassava is utilized as a food substitute and
2/22/19 3:37 PM
 1240 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE

there is insufficient water to allow for adequate processing that have fed on toxin-containing microscopic dinoflagel-
of the roots. Efforts are directed towards education and lates. Reef fish and shellfish ingest high concentrations of
providing resources for processing. these organisms during periodic upswings in the popula-
tion of the dinoflagellates. They may be so profuse as to
Mushroom Poisoning color the surrounding water (red tide).
Although the toxins differ (tetrodotoxin—fugu, puffer
The gathering of wild mushrooms, a popular pastime in
fish; ciguatoxin—snails; saxitoxin and brevetoxin—shellfish),
late summer and early fall, always carries with it the danger
the neurologic and gastrointestinal symptoms that follow
of poisoning. As many as 100 species of mushrooms are
the ingestion of poisoned fish are similar. The initial symp-
poisonous. Most of them cause only transient gastrointes-
toms are diarrhea, vomiting, or abdominal cramps coming
tinal symptoms but some elaborate toxins that can be fatal.
on minutes to hours after the ingestion. These are followed
The most important of these toxins are the cyclopeptides,
by paresthesias that begin periorally and then involve
which are contained in several species of Amanita phal-
the limbs distally. Hot and cold sensory stimuli (e.g., ice
loides and muscaria and account for more than 90 percent
cream) are characteristically associated with electrical-like
of fatal mushroom poisonings. These toxins disrupt RNA
or burning paresthesias in the mouth. Muscle aches and
metabolism, causing hepatic and renal necrosis. Symp-
shooting pains are also mentioned by most patients. In
toms of poisoning with Amanita usually appear between
puffer fish poisoning, and in advanced stages of poisoning
10 and 14 h after ingestion and consist of nausea, vomiting,
from other fish, weakness occurs, and there have been a
colicky pain, and diarrhea, followed by irritability, restless-
few reports of coma and of respiratory failure.
ness, ataxia, hallucinations, convulsions, and coma. The
The recognition of this type of fish poisoning is
important clinical features have been reviewed by Koppel.
straightforward in endemic areas, in some of which there
There may be added evidence of a neuromyopathy pre-
is a seasonal clustering of cases. In tourists returning home
senting as flaccid areflexic paralysis, high serum CK,
from endemic areas, and in persons consuming imported
diminished EMG potentials, and fiber necrosis.
fish, the illness may be mistaken for Guillain-Barré syn-
Other important mushroom toxins are methylhydra-
drome. Prominent perioral paresthesias should suggest
zine (contained in the Gyromitra species) and muscarine
the correct diagnosis. Supportive treatment is all that is
(Inocybe and Clitocybe species). The former gives rise to a
required but treatment with intravenous mannitol is said
clinical picture much like that caused by the cyclopeptides.
to hasten recovery.
The symptoms of muscarine poisoning, which appear
Pearn has reviewed the biochemistry and physiologic
within 30 to 60 min of ingestion, are essentially those of
and clinical effects of the various marine toxins and
parasympathetic stimulation—miosis, lacrimation, sali-
points out a form of chronic intoxication that is appar-
vation, nausea, vomiting, diarrhea, perspiration, brady-
ently endemic in certain island communities. The main
cardia, and hypotension. Tremor, seizures, and delirium
chronic effects are severe fatigue and asthenic weakness.
occur in cases of severe poisoning.
The problem of distinguishing this syndrome from depres-
The mushroom toxins have no effective antidotes.
sion is acknowledged by the author and the cases on which
If vomiting has not occurred, it should be induced with
we have consulted locally almost always fall into the psy-
ipecac, following which activated charcoal should be
chiatric category. One of our patients developed chronic
administered orally in order to bind what toxin remains
paresthesias.
in the gastrointestinal tract. A local poison control center
may help identify the poisonous mushroom and its toxin.
Even more important, the gathering and ingestion of field
Venoms, Bites, and Stings
varieties of mushrooms should be left to those absolutely Although relatively rare, they are nonetheless important
certain of their identity. causes of mortality. The venoms of certain species of snakes,
lizards, spiders (especially the black widow spider, see Chap.
Buckthorn Poisoning 50), and scorpions contain neurotoxins that may cause a
fatal depression of respiration and curare-like paralysis of
A rapidly progressive and sometimes fatal paralysis fol-
neuromuscular transmission. In the United States, there
lows the ingestion of the small fruit of the buckthorn shrub
are approximately 8,000 poisonous snake bites per year.
that is indigenous to northern Mexico and the neighbor-
Some, such as the coral snake envenomation, are neuro-
ing southwestern parts of the United States. The respon-
toxic, producing pupillary dilatation, ptosis, ocular palsies,
sible toxin causes a predominantly motor polyneuropathy,
ataxia, and respiratory paralysis. Others (rattlesnakes,
probably of axonal type. Except for a normal CSF protein
water moccasin snakes) cause tissue necrosis and circula-
concentration, the disorder closely resembles Guillain-
tory collapse. These are reviewed by Gold and colleagues.
Barré syndrome and tick paralysis (see later), and its rec-
The serious effects of Hymenoptera stings (bees, wasps,
ognition depends on awareness of ingestion of the fruit in
hornets, and fire ants) are mainly the result of hypersen-
endemic areas.
sitivity and anaphylaxis. Several instances of cerebral and
myocardial infarction have been reported after bee and
Neurotoxin Fish Poisoning (Ciguatera)
wasp stings (Crawley et al). A substantial inception has
Ingestion of marine toxins that block neural sodium chan- been the development of an antivenom for scorpion stings
nels is a common form of poisoning throughout coastal that can be administered in parallel with diazepines to
areas and islands of the world. It results from eating fish children and results in more rapid resolution of paralysis

Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1240 2/22/19 3:37 PM

 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
and respiratory failure (Boyer and colleagues). All of these
disorders are discussed in detail in Harrison’s Principles of
Internal Medicine.
Tick Paralysis
This rare condition is the result of a toxin secreted by
the gravid tick. In Canada and the northwestern United
States, the wood tick Dermacentor andersoni is mainly
responsible; in the southeastern United States it is Der-
macentor variabilis, a dog tick (the tick in Australia is the
Ixodes holocyclus), but various other ticks occasionally
may have the same effect. Most cases occur in children
because their small body mass renders them susceptible
to the effects of relatively small amounts of the toxin. The
illness arises almost exclusively in the spring when the
mature gravid ticks are most plentiful. The illness is more
common and is generally more severe in cases on the
Australian continent than it is in North America. Clinical
manifestations require that the tick be attached to the
skin for several days.
The neurotoxin causes a generalized, flaccid, areflexic
paralysis, appearing over 1 or 2 days and thereby mimick-
ing the Guillain-Barré syndrome. In a few cases, several
days of ataxia and areflexia precede the paralysis but
sensory loss tends to be minimal. External ophthalmople-
gia, which occurred in 5 of the 6 children described by
Grattan-Smith and colleagues, is exceptional, judging by
other reports; internal ophthalmoplegia and pharyngeal
weakness are also known to occur, and while not typical,
raise the possibility of botulism or diphtheria. The CSF
is normal and electrophysiologic studies show reduction
in the amplitude of the muscle action potentials but nor-
mal or only slightly slowed nerve conduction. Prominent
ptosis and neck weakness may also raise the question of a
neuromuscular process, but repetitive stimulation testing
is normal or evokes only a slight decrement or increment
in some cases.
The ticks tend to attach to the hairlines or in the
matted hair of the scalp, neck, and pubis, where a care-
ful search will reveal them (for which reason nurses and
electroencephalography technicians often are most likely
to find them; see Felz et al). The diagnosis is much in
the awareness of clinicians in endemic areas during the
tick season, for they are gratified with rapid and dramatic
improvement when the tick is removed. The paralysis
has been reported to become transiently worse after tick
removal in some of the Australian cases.
From a neurologic point of view, Lyme disease is a far
more common tick-borne disorder. The causative agent is
Borrelia burgdorferi, a spirochetal organism. The disorder
is discussed fully with other infectious diseases in Chap. 31
and in Chap. 43, with the neuropathies.
HEAVY METALS AND INDUSTRIAL TOXINS
Lead
The causes and clinical manifestations of lead poisoning
are quite different in children and adults.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1241
1241
Lead Poisoning in Children
In the United States, this disease has been identified most
often in 1- to 3-year-old children who inhabit urban slum
areas where old, deteriorated housing prevails. (Lead
paint was used in most houses built before 1940 and in
many built before 1960.) The chewing of leaded paint is
promoted by compulsive ingestion (pica) from windowsills
and painted plaster walls. The development of an acute
encephalopathy is the most serious complication, result-
ing in death in 5 to 20 percent of cases and in permanent
neurologic and mental deficits in more than 25 percent of
survivors.
Clinical manifestations  These develop over a period
of 3 to 6 weeks. The child becomes anorectic, less playful
and less alert, and more irritable. These symptoms may
be misinterpreted as a behavior disorder or a manifesta-
tion of mental retardation. Intermittent vomiting, vague
abdominal pain, clumsiness, and ataxia may be added.
If these early signs of intoxication are not recognized and
the child continues to ingest lead, more flagrant signs of
acute encephalopathy may develop—most frequently in
the summer months, for reasons that are not understood.
Vomiting becomes more persistent, apathy progresses
to drowsiness and stupor interspersed with periods of
hyperirritability, and, finally, seizures and coma super-
vene. This syndrome may evolve in a period of a week or
less, most rapidly in children younger than 2 years of age;
in older children, it is more likely to develop in recurrent
and less severe episodes. This clinical syndrome must be
distinguished from tuberculous meningitis, viral menin-
goencephalitis, and the various conditions causing acute
increased intracranial pressure. Usually, in lead encepha-
lopathy, the CSF is under increased pressure with manifest
papilledema, and there may be a slight lymphocytic pleo-
cytosis and elevated protein but normal glucose values. It
follows that lumbar puncture should be done with caution
and only if it is essential for diagnosis.
Diagnosis  Because the symptoms of plumbism are
nonspecific, the diagnosis depends on an appreciation of
the potential causative factors and the results of certain
laboratory tests. Lead lines at the metaphyses of long bones
and basophilic stippling of red cells are seen but are too
inconstant to be relied on, but basophilic stippling of bone
marrow erythroblasts is uniformly increased. Impairment
of hemoglobin synthesis, which is exquisitely sensitive to
the toxic effects of lead, results in the increased excretion
of urinary coproporphyrin (UCP) and of Δ-aminolevulinic
acid (ALA). These urinary indices and the lead concentra-
tions in the serum bear an imperfect relationship to the
clinical manifestations. In the test for UCP, which is read-
ily performed in the clinic and emergency department, a
few milliliters of urine are acidified with acetic acid and
shaken with an equal volume of ether; if coproporphyrin
is present, the ether layer will reveal a reddish fluorescence
under a Wood lamp. This test is strongly positive when the
whole blood concentration of lead exceeds 80 mcg/dL. The
diagnosis can be confirmed by promoting lead excretion
with calcium disodium edetate (CaNa2 ethylenediamine-
tetraacetic acid [EDTA]), given in three doses (25 mg/kg) at
8-h intervals. Excretion of over 500 mg in 24 h is indicative of
2/22/19 3:37 PM
 1242 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
plumbism. The measurement of zinc protoporphyrin (ZPP)
in the blood is another reliable means of determining the
presence and degree of lead exposure. The binding of eryth-
rocyte protoporphyrin to zinc occurs when lead impairs
the normal binding of erythrocyte protoporphyrin to iron.
Elevated ZPP can also be induced when access to iron is
limited by other conditions, such as iron deficiency anemia.
At blood lead concentrations of 70 mcg/dL symptoms
may be minimal, but acute encephalopathy may occur
abruptly and unpredictably, for which reason the child
should be hospitalized for chelation therapy (see below).
Some children with a blood lead level of 50 mcg/dL may
have symptoms of severe encephalopathy, whereas oth-
ers may be asymptomatic. In the latter case, an attempt
should be made to discover and remove the source of lead
intoxication and the child should be reexamined at fre-
quent intervals. The seriousness of lead encephalopathy is
indicated by the fact that most of the children who become
stuporous or comatose remain mentally retarded despite
treatment. The physician’s aim, therefore, is to institute
treatment before the severe symptoms of encephalopathy
have become manifest.
Pathology  In children who die of acute lead encepha-
lopathy, the brain is massively swollen, with herniation of
the temporal lobes and cerebellum, multiple microscopic
ischemic foci in the cerebrum and cerebellum, and endo-
thelial damage and deposition of proteinaceous material
and mononuclear inflammatory cells around many of the
small blood vessels. There are also hyperplastic changes
in arteries and arterioles and in some places, perivascular
infiltrates of lymphocytes and mononuclear cells. In the
territories of some of these vessels there are foci of isch-
emic necrosis with surrounding glial reaction appropriate
for the age of the lesion. Similar changes are present in the
kidneys.
Treatment The plan of therapy includes the estab-
lishment of urinary flow, following which intravenous fluid
therapy is restricted to basal water and electrolyte require-
ments. In cases of acute encephalopathy, combined che-
lation therapy with 2,3-dimercaprol (British anti-Lewisite
[BAL]; 12 to 24 mg/kg) and CaNa2 EDTA (0.5 to 1.5 g/m2
body surface area) for 5 to 7 days. This is followed by a
course of oral penicillamine (40 mg/kg, not exceeding
1 g/d). In acute cases the goal is to reduce the serum lead
levels below 40 mcg/dL. Once the absorption of lead has
ceased, chelating agents remove lead only from soft tissues
and not from bone, where most of the lead is stored. Any
intercurrent illness may result in a further mobilization of
lead from bones and soft tissues and an exacerbation of
symptoms of lead intoxication.
Repeated doses of mannitol may be used for relief
of cerebral edema. Microcytic hypochromic anemia is
treated with iron once the chelating agents have been dis-
continued. Seizures are best controlled with intravenous
diazepam or midazolam.
Prevention  The prevention of reintoxication (or ini-
tial intoxication) demands that the child be removed from
the source of lead. Although this is axiomatic, it is often dif-
ficult to accomplish, despite the best efforts of local health
departments and hospital and city social workers. Never-
theless, an attempt to eliminate the environmental factor
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1242
must be made in each case. Such attempts, among other
things, have resulted in a marked decrease in the incidence
of acute lead encephalopathy in the past two decades.
Although florid examples of this encephalopathy are now
uncommon, undue exposure to lead (blood levels greater
than 30 mcg/dL) remains inordinately prevalent and a
continuing source of concern to public health authorities.
As to the levels that pose a danger to the child, there
is still some uncertainty. Rutter, who reviewed all of the
evidence up to 1980, concluded that persistent blood levels
above 40 mcg/dL may cause slight cognitive impairment
and, less certainly, an increased risk of behavioral difficul-
ties. More recently, Canfield and colleagues reported, from
a prospective study of 172 children, that even lower levels
may induce a decline in IQ at 3 and 5 years of age. These
data require confirmation before general acceptance. Fur-
ther compounding the problem of interpreting low-level
lead exposure in children with blood lead concentrations
below 45 mcg/dL is the observation by Rogan and col-
leagues that treatment with succimer, while successful in
reducing lead levels, did not improve cognitive or behav-
ioral function.
The oral lead chelator succimer is approved for outpa-
tient treatment of asymptomatic children with blood lead
levels higher than 45 mcg/dL. A 3-week course of treat-
ment is given, with weekly monitoring of blood lead levels
to identify lead mobilization from bones and soft tissues
(Jorgensen).
In 1988, on the basis of epidemiologic and experimen-
tal studies in the United States, Europe, and Australia, the
Agency for Toxic Substances and Disease Registry set a
much lower threshold for neurobehavioral toxicity (10 to
15 mcg/dL). It estimated that 3 to 4 million American chil-
dren have blood levels in excess of this amount. Needle-
man and colleagues studied the long-term effects of low
doses of lead in asymptomatic children, 132 of whom had
had demonstrable levels of lead in the dentin of shed teeth
(average 24 mg/dL). Eleven years later, the children were
found to have behavioral abnormalities proportionate to
their early lead levels. In comparison to a normal popula-
tion, more had dropped out of school and more had lower
vocabulary and grammatical reasoning scores, more read-
ing difficulty, poorer hand-eye coordination performance,
slower finger-tapping rates, and longer reaction times. The
authors claimed to have eliminated other confounding
variables such as lower social class and genetic factors.
These findings are similar to those of the long-term studies
of Baghurst and colleagues (see also Mahaffey). There are
no adequate pathologic or MRI studies of such cases.
Lead Intoxication in Adults
Lead intoxication in adults is much less common than in
children. The hazards to adults are the result of inhaling the
dust of inorganic lead salts and the fumes from the burning
of objects containing lead or involvement in processes that
require the remelting of lead. Painting, printing, pottery
glazing, lead smelting, welding, and storage battery manu-
facturing are the industries in which these hazards are
likeliest to occur. In the past, miners and brass foundry and
garage workers (during automobile radiator repair, when
soldered joints are being heated; see Goldman et al) were
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
the ones most at risk. Currently, other, sometimes idiosyn-
cratic, sources are more common. For example, the authors
have encountered a striking case of lead encephalopathy in
a man of Indian origin who was taking large amounts of an
Ayurvedic herbal remedy for arthritis. The first manifesta-
tion was a series of generalized seizures followed by a fluc-
tuating encephalopathy. His serum lead level was 70 mcg/
dL, and 24-h urine collection contained 1,550 mg of lead
(normal being less than 400 mg). There was a T2-weighted
hyperintensity in the cerebral cortex. Whitfield and col-
leagues reviewed 23 instances of lead encephalopathy in
adults. At the time of their report most cases were caused
by moonshine (homemade whiskey from lead-lined stills).
More recently, most cases have been from various herbal
medications, as already mentioned. Combined lead and
arsenic poisoning from herbal compounds is also known.
The usual manifestations of lead poisoning in adults
are colic, anemia, and peripheral neuropathy. Encepha-
lopathy of the type described above is decidedly rare. Lead
colic, frequently precipitated by an intercurrent infection
or by alcohol intoxication, is characterized by severe,
poorly localized abdominal pain, often with rigidity of
abdominal muscles but without fever or leukocytosis. The
pain responds to the intravenous injection of calcium salts,
at least temporarily, but responds poorly to morphine.
Mild anemia is common. A black line of lead sulfide may
develop along the gingival margins. Peripheral neuropa-
thy, usually a bilateral wrist drop, is a rare manifestation
and is discussed in Chap. 46.
The diagnostic tests for plumbism in children are
generally applicable to adults, with the exception of bone
films, which are of no value in the latter. Also, the treat-
ment of adults with chelating agents follows the same
principles as in children.
Intoxication with tetraethyl and tetramethyl (organic)
lead, used as additives in gasoline, is caused by inhalation
of gasoline fumes. It occurs most often in workers who clean
gasoline storage tanks. Insomnia, irritability, delusions, and
hallucinations are the usual clinical manifestations, and a
maniacal state may develop. The hematologic abnormali-
ties of inorganic lead poisoning are not found, and chelating
agents are of no value in treatment. Organic lead poisoning
is usually reversible, but fatalities have been reported. The
pathologic changes have not been well described.
Arsenic
In the past, medications such as Fowler solution (potas-
sium arsenite) and the arsphenamines, used in the treat-
ment of syphilis, were frequent causes of intoxication, but
now the most common cause is the suicidal or accidental
ingestion of herbicides, insecticides, or rodenticides con-
taining copper acetoarsenite (Paris green) or calcium or
lead arsenate. In rural areas, arsenic-containing insecti-
cide sprays are a common source of poisoning. Arsenic
is used also in the manufacture of paints, enamels, and
metals; as a disinfectant for skins and furs; and also in
galvanizing, soldering, etching, and lead plating. Occa-
sional cases of poisoning are reported in relation to these
occupations. Arsenic is still contained in some topical
creams and oral solutions that are used in the treatment
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1243
1243
of psoriasis and other skin disorders and in some herbal
remedies.
Arsenic exerts its toxic effects by reacting with the sulf-
hydryl radicals of certain enzymes necessary for cellular
metabolism. The effects on the nervous system are those
of an encephalopathy or peripheral neuropathy. The latter
may be the product of chronic poisoning or may become
manifest between 1 and 2 weeks after recovery from the
effects of acute poisoning. It takes the form of a distal axo-
nopathy that is described in Chap. 43 (see also Heyman
et al). In cases of arsenical polyneuropathy we have cared
for, a distal sensorimotor areflexic syndrome developed
subacutely. At autopsy there was a dying back pattern of
myelin and axons with macrophage and Schwann cell
reactions and chromatolysis of motor neurons and sensory
ganglion cells. The CNS appeared normal.
The symptoms of encephalopathy (headache, drowsi-
ness, mental confusion, delirium, and convulsive seizures)
may also occur as part of acute or chronic intoxication. In
the latter case, they are accompanied by weakness and
muscular aching, hemolysis, chills and fever, mucosal
irritation (in patients exposed to arsine gas), diffuse scaly
desquamation, and transverse white lines, 1 to 2 mm in
width, above the lunula of each fingernail (Mees lines).
Acute poisoning by the oral route is associated with severe
gastrointestinal symptoms, shock and death in a large pro-
portion of patients. The CSF is normal. Examination of the
brain in such cases discloses myriads of punctate hemor-
rhages in the white matter. Microscopically, the lesions
consist of capillary necrosis and of pericapillary zones of
degeneration, which, in turn, are ringed by red cells (brain
purpura). These neuropathologic changes are not specific
for arsenical poisoning, but have been observed in such
diverse conditions as pneumonia, gram-negative bacillary
septicemia from urinary tract infections, sulfonamide and
phosgene poisoning, dysentery, disseminated intravascu-
lar coagulation, and others.
The diagnosis of arsenical poisoning depends on the
demonstration of increased levels of arsenic in the hair and
urine. Several of the aspects of testing have been reviewed
by Moyer. Arsenic is deposited in the hair within 2 weeks
of exposure and may remain fixed there for long periods.
Concentrations of more than 0.1 mg arsenic per 100 mg
hair are indicative of poisoning. Arsenic also remains
within bones for long periods and is slowly excreted in the
urine and feces. Excretion of more than 0.1 mg arsenic per
liter of urine is considered abnormal; levels greater than
1 mg/L may occur soon after acute exposure. We would
caution, however, that individuals who consume fish on
a regular basis, as occurs in coastal regions, may have
slightly or moderately elevated levels of arsenic and that
various conditions such as neuropathy and amyotrophic
lateral sclerosis (ALS) may be mistakenly attributed to this
innocuous finding. The levels return to normal within a
few months of abstaining from fish.
The CSF protein level may be raised (50 to 100 mg/dL).
Treatment  Acute poisoning is treated by gastric
lavage, vasopressor agents, dimercaprol (BAL), mainte-
nance of renal perfusion, and exchange transfusions if
massive hemoglobinuria occurs. Once polyneuropathy
has occurred, it is little affected by treatment with BAL,
2/22/19 3:37 PM
 1244 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
but other manifestations of chronic arsenical poisoning
respond favorably. There has been a gradual recovery from
the polyneuropathy under our care.
Manganese
Manganese poisoning results from the chronic inhalation
and ingestion of manganese particles and occurs in miners
of manganese ore and in workers who separate manga-
nese from other ore. Several clinical syndromes have been
observed. The initial stages of intoxication may be marked
by a prolonged confusional-hallucinatory state. Later, the
symptoms are predominantly extrapyramidal. They are
often described as parkinsonian in type, but in the patients
seen by the authors, the resemblance was not close: an
odd gait (“cock” walk), dystonia and rigidity of the trunk,
postural instability, and falling backward were features
seen in two South American miners. Others, however, have
reported stiffness and awkwardness of the limbs, often with
tremor of the hands, “cogwheel” phenomenon, gross rhyth-
mic movements of the trunk and head, and retropulsive and
propulsive gait. Corticospinal and corticobulbar signs may
be added. Progressive weakness, fatigability, and sleepi-
ness as well as psychiatric symptoms (manganese mad-
ness) are other clinical features. Rarely, severe axial rigidity
and dystonia, like those of Wilson disease, are said to have
been the outstanding manifestations. The emergence of an
extrapyramidal syndrome from the use of illicit drugs that
are synthesized with potassium permanganate has already
been mentioned in relation to the cathionine stimulants.
The differences between manganism and conventional par-
kinsonism have been reviewed by Calne et al.
Neuronal loss and gliosis, affecting mainly the palli-
dum and striatum but also the frontoparietal and cerebel-
lar cortex and hypothalamus, have been described, but the
pathologic changes have not been carefully studied.
Treatment
The neurologic abnormalities have not responded to treat-
ment with chelating agents. In the chronic dystonic form of
manganese intoxication, dramatic and sustained improve-
ment has been reported with the administration of l-dopa;
patients with the more common parkinsonian type of
manganese intoxication have shown only slight, if any,
improvement with l-dopa.
Mercury
Mercury poisoning arises in two forms, one caused by
inorganic compounds (elemental or mercury salt) and
the other, more dangerous, caused by organic mercury.
The sources of potential exposure are reviewed by Clark-
son. Among the organic compounds, methylmercury gives
rise to a wide array of serious neurologic symptoms that
may be delayed for days or weeks after exposure, includ-
ing tremor of the extremities, tongue, and lips; mental
confusion; and a progressive cerebellar syndrome, with
ataxia of gait and arms, intention tremor, and dysarthria.
Choreoathetosis and parkinsonian facies have also been
described. Changes in mood and behavior are prominent,
consisting at first of subjective weakness and fatigability
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1244
and later of extreme depression and lethargy alternating
with irritability. This delayed form of subacute mercury
poisoning has been reported in chemical laboratory work-
ers after exposure to methyl mercury compounds. These
agents, particularly dimethylmercury, are extremely haz-
ardous because they are absorbed transdermally and by
inhalation, allowing severe toxicity to occur with even
brief contact. In a fatal case of a chemist reported by
Nierenberg and colleagues, a rapidly progressive ataxia
and stupor progressing to coma developed 154 days after
exposure. Cerebellar function was most severely impaired,
and visual function was affected.
The pathologic changes are characterized by a striking
degeneration of the granular layer of the cerebellar cortex,
with relative sparing of the Purkinje cells and neuronal loss
and gliosis of the calcarine cortex and to a lesser extent of
other parts of the cerebral cortex, similar to the Minamata
disease cases described later.
The chronic form of inorganic mercury poison-
ing occurs in persons exposed to large amounts of the
metal used in the manufacture of thermometers, mirrors,
incandescent lights, x-ray machines, and vacuum pumps.
Because mercury volatilizes at room temperature, it readily
contaminates the air and then condenses on the skin and
respiratory mucous membranes. Nitrate of mercury, used
formerly in the manufacture of felt hats (“mad hatters”), and
phenyl mercury, used in the paper, pulp, and electrochemi-
cal industries, are other sources of intoxication. Paresthe-
sias, lassitude, confusion, incoordination, and intention
tremor are characteristic, and, with continued exposure,
a delirious state occurs. Headache, various bodily pains,
visual and hearing disorders, and corticospinal signs may
be added, but their pathologic basis is unknown. The term
erethism was coined to describe the timidity, memory loss,
and insomnia that were said to be characteristic of chronic
intoxication. If the exposure is more than a minimal degree
over a long period, gastrointestinal disturbances are prone
to occur (anorexia, weight loss), as well as stomatitis and
gingivitis with loosening of the teeth.
Acute exposure to inorganic mercury in larger amounts
is even more corrosive to the gastrointestinal system and
produces nausea, vomiting, hematemesis, abdominal pain,
and bloody diarrhea, as well as renal tubular necrosis.
Isolated instances of polyneuropathy associated with
exposure to mercury have also been reported (Albers et al;
Agocs et al) and may be responsible for the paresthesias
that accompany most cases, as well as the acrodynic syn-
drome described below. The polyneuropathy associated
with mercury poisoning is discussed in Chap. 43.
The presence of mercury in industrial waste has con-
taminated many sources of water supply and fish, which
are ingested by humans and cause mercurial poisoning. So-
called Minamata disease is a case in point. Between 1953
and 1956, a large number of villagers living near Minamata
Bay in Kyushu Island, Japan, were afflicted with a syndrome
of chronic mercurialism, traced to the ingestion of fish that
had been contaminated with industrial wastes containing
methylmercury (Harada et al). Concentric constriction of
the visual fields, hearing loss, cerebellar ataxia, postural
and action tremors, and sensory impairment of the legs
and arms and sometimes of the tongue and lips were the
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
usual clinical manifestations. The syndrome evolved over a
few weeks. Pathologically there was diffuse neuronal loss in
both cerebral and cerebellar cortices, most marked in the
anterior parts of the calcarine cortex and granule cell layer
of the cerebellum. CT scans in survivors, years after the
mass poisoning, disclosed bilaterally symmetrical areas of
decreased attenuation in the visual cortex and diffuse atro-
phy of the cerebellar hemispheres and vermis, especially
the inferior vermis (Tokuomi et al).
A painful neuropathy of children (acrodynia) has been
traced to mercury exposure from interior latex paint, to
calomel (mercurous chloride), to teething powders, and to
a mercuric fungicide used in washing diapers (Agocs et al;
Clarkson). Albers and colleagues observed the appear-
ance of symptoms (mild decrease in strength, tremor, and
incoordination) 20 to 35 years after exposure to elemental
mercury. These authors believed that the natural neuronal
attrition with aging had unmasked the neurologic disorder,
a theory that we cannot validate.
The authors believe it worth mentioning that there is
no convincing evidence linking typical dietary ingestion of
fish containing metallic compounds such as mercury and
any neurologic or developmental disease. The inhalation
of vaporized mercury as a result of extensive dental work,
or simply the presence of a large number of fillings (“amal-
gam illness”), is alleged to affect the peripheral nerves or
to cause fatigue, but the connection is also highly doubtful
as is the alleged relationship between vaccines containing
mercury preservatives (thiomersal) and autism.
Treatment  Treatment consists of removal from the
source of mercury exposure, and for acute inorganic mer-
cury poisoning, chelation therapy with penicillamine or
dimercaprol (BAL). No chelator for methylmercury or ethyl-
mercury is approved by the FDA. In the treatment of chronic
mercury poisoning, penicillamine has been the drug of
choice, because it can be administered orally and appears
to chelate mercury selectively, with less effect on copper,
which is an essential element in many metabolic processes.
Phosphorus and Organophosphate Poisoning
Nervous system function may be deranged as part of acute
and frequently fatal poisoning with inorganic phosphorus
compounds (found in rat poisons, roach powders, and
match heads). More important clinically is poisoning with
organophosphorus compounds, the best known of which
is triorthocresyl phosphate (TOCP).
Organophosphates are widely used as insecticides.
Since 1945, approximately 15,000 individual compounds
in this category have come into use. Certain ones, such
as tetraethylpyrophosphate, have been the cause of major
outbreaks of neurologic disorder, especially in children.
These substances have an acute anticholinesterase effect
but no delayed neurotoxic action. Chlorophos, which is a
1-hydroxy-2,2,2-trichlorethylphosphonate, is an exception;
it has both an acute and delayed action, as does TOCP.
The immediate anticholinesterase effect manifests
itself by headache, vomiting, sweating, abdominal cramps,
salivation, wheezing (secondary to bronchial spasm), mio-
sis, and muscular weakness and twitching. Most of these
symptoms can be reversed by administration of atropine
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1245
1245
and pralidoxime. The delayed effect manifests 2 to 5 weeks
following acute organophosphorus insecticide poisoning.
This takes the form of a distal symmetrical sensorimotor
(predominantly motor) polyneuropathy, progressing to
muscle atrophy (see Chap. 43). Recovery occurs to a vari-
able degree and then, in patients poisoned with TOCP,
signs of corticospinal damage become detectable. The
severity of paralysis and its permanence vary with the dos-
age of TOCP. Whether a polyneuropathy can arise without
the preceding symptoms of cholinergic toxicity is debated;
however, based on a review of the subject and a study of 11
patients exposed to these agents, 3 of whom later acquired
sensory neuropathy, Moretto and Lotti express the view
that such an occurrence must be rare.
In addition to the acute and delayed neurotoxic effects
of organophosphorus, an intermediate syndrome has been
described (Senanayake and Karalliedde). Symptoms
appear 24 to 96 h after the acute cholinergic phase and
consist of weakness or paralysis of proximal limb muscles,
neck flexors, motor cranial nerves, and respiratory mus-
cles. Respiratory paralysis may prove fatal. In patients who
survive, the paralytic symptoms last for 2 to 3 weeks and
then subside. The intermediate and delayed symptoms do
not respond to atropine or other drugs.
Several striking outbreaks of TOCP poisoning have
been reported. During the latter part of the prohibition
era and to a lesser extent thereafter, outbreaks of so-called
jake paralysis were traced to drinking an extract of Jamaica
ginger that had been contaminated with TOCP. Adams had
examined several “ginger jake” patients many years later
and related to us that he found only signs of corticospi-
nal disease. Presumably in the early stage of this disease
they were obscured by the neuropathy. Another outbreak
occurred in Morocco in 1959, when lubricating oil contain-
ing TOCP was used deliberately to dilute olive oil. Several
other outbreaks have been caused by the ingestion of
grain and cooking oil that had been stored in inadequately
cleaned containers previously used for storing TOCP.
The effect of TOCP on the peripheral nervous system
has been studied extensively in experimental animals.
In cats, there occurs a dying back from the terminal
ends of the largest and longest medullated motor nerve
fibers, including those from the annulospiral endings of
the muscle spindles (Cavanagh and Patangia). The long
fiber tracts of the spinal cord show a similar dying-back
phenomenon. Abnormal membrane-bound vesicles and
tubules were observed by Prineas to accumulate in axo-
plasm before degeneration. These effects have been traced
to the inhibitory action of TOCP on esterases. There is still
uncertainty as to the details of these reactions, and no
treatment for the prevention or control of the neurotoxic
effects has been devised.
Thallium
In the late nineteenth century, thallium was used medici-
nally in the treatment of venereal disease, ringworm, and
tuberculosis, and later in rodenticides and insecticides. Poi-
soning was fairly common. Sporadic instances of poisoning
still occur, usually as a result of accidental or suicidal inges-
tion of thallium-containing rodenticides and rarely from
2/22/19 3:37 PM
 1246 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
overuse of thallium-containing depilatory agents. Patients
who survive the effects of acute poisoning develop a rap-
idly progressive and painful sensory polyneuropathy, optic
atrophy, and occasionally ophthalmoplegia—followed, 15
to 30 days after ingestion, by diffuse alopecia (see Chap.
43). The latter feature should always suggest the diagnosis
of thallium poisoning, which can be confirmed by finding
this metallic element in the urine. The main clinical features
have been reviewed by Bank et al. Two of our patients with
thallium poisoning had a severe sensory and mild motor
polyneuropathy and alopecia, from which they were recov-
ering months later. It is not uncommon for the neuropathy
to have a painful component involving acral regions. The
condition can end fatally. The use of potassium chloride by
mouth may hasten thallium excretion.
Other Metals
Iron, antimony, tin, aluminum, zinc, barium, bismuth,
copper, silver, gold, platinum, and lithium may all produce
serious degrees of intoxication. The major manifestations
in each case are gastrointestinal or renal, but certain neu-
rologic symptoms—notably headache, irritability, confu-
sional psychosis, stupor, coma, and convulsions—may be
observed in any of these if the poisoning is severe, often as
a terminal event.
Gold preparations, which are still used occasionally in
the treatment of arthritis, may, after several months of treat-
ment, give rise to focal or generalized myokymia and a rap-
idly progressive, symmetrical polyneuropathy (Katrak et al).
The adverse effects of platinum are discussed later, with the
antineoplastic agents. Lithium was discussed earlier.
Mentioned here is a novel but quite rare cobalt-
chromium metallosis due to the leaching of metals from
prosthetic hips into surrounding tissues. A painful sen-
sorimotor polyneuropathy has been reported, in some
patients accompanied by hearing loss. Although only a few
cases have been documented, the process has attracted
considerable attention and our only encounter with it has
been the ill-advised revision of hip implants for nonde-
script sensory symptoms, similar to the peculiar obsession
with removing dental fillings for erroneously diagnosed
mercury poisoning.
Attention already has been drawn to the possible
causative role of aluminum intoxication in so-called dialy-
sis dementia or encephalopathy (see Chap. 39). Removal
of aluminum from the water used in renal dialysis has
practically eliminated this disorder. It should be noted
that the neuropathologic changes in experimental alu-
minum intoxication (see later) are not those observed in
dialysis dementia. Perl and colleagues have reported the
accumulation of aluminum in tangle-bearing neurons of
patients with Alzheimer disease and in the Guamanian
Parkinson–dementia–ALS complex. However, analysis of
neuritic plaques by nuclear microscopy, without using
chemical stains, failed to demonstrate the presence of alu-
minum (Landsberg et al). The significance of these find-
ings remains to be determined. Longstreth and colleagues
described a progressive neurologic disorder consisting of
intention tremor, incoordination, and spastic paraparesis
in 3 patients who had worked for more than 12 years in the
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1246
same pot room of an aluminum smelting plant. Similar
cases clearly attributable to aluminum intoxication have
not been reported, however.
Organic compounds of tin may seriously damage the
nervous system. Diffuse edema of the white matter of the
brain and spinal cord has been produced experimentally
with triethyltin. Presumably, this was the basis of the mass
poisoning produced by a triethyltin-contaminated drug
called Stalinon. The illness was characterized by greatly
elevated intracranial pressure and by a spinal cord lesion
in some cases (Alajouanine et al). Trimethyltin intoxica-
tion is much rarer; seizures are the main manifestation.
Experimental studies in rats have shown neuronal loss in
the hippocampus, largely sparing the Sommer sector, with
later involvement of neurons in the pyriform cortex and
amygdala (see review by LeQuesne).
A stereotyped episodic encephalopathy has been asso-
ciated with bismuth intoxication, usually arising from the
ingestion of bismuth subgallate. Large outbreaks have been
reported in Australia and France (Burns et al; Buge et al). The
onset of the neurologic disturbance is usually subacute, with
a mild and fluctuating confusion, somnolence, difficulty in
concentration, tremulousness, and sometimes hallucina-
tions and delusions. With continued ingestion of bismuth,
there occurs a rapid (24 to 48 h) worsening of the confusion
and tremulousness, along with diffuse myoclonic jerks, sei-
zures, ataxia, and inability to stand or walk. These symptoms
regress over a few days to weeks when the bismuth is with-
drawn, but some patients have died of acute intoxication.
High concentrations of bismuth were found in the cerebral
and cerebellar cortices and in the nuclear masses through-
out the brain. These concentrations can be recognized as
hyperdensities on a CT scan (Buge et al).
Industrial Toxins
Some of these, the heavy metals, already have been consid-
ered. In addition, a large number of synthetic organic com-
pounds are widely used in industry and are frequent sources
of toxicity, and the list is constantly being expanded. The
reader is referred to the references at the end of the chapter,
particularly to the text edited by Spencer and Schaumburg,
for details concerning these compounds. Here we can do
little more than enumerate the most important ones: chlo-
rinated diphenyls (e.g., dichlorodiphenyltrichloroethane
[DDT]) or chlorinated polycyclic compounds (Kepone),
used as insecticides; diethylene dioxide (Dioxane); carbon
disulfide; the halogenated hydrocarbons (methyl chloride,
tetrachloroethane, carbon tetrachloride, trichloroethylene,
and methyl bromide); naphthalene (used in moth repel-
lants); benzine (gasoline); benzene and its derivatives
(toluene, xylene, nitrobenzene, phenol, and amyl acetate
[banana oil]); and the hexacarbon solvents (n-hexane and
methyl-n-butyl ketone).
With a few exceptions, the acute toxic effects of these
substances are much the same from one compound to
another. In general, the primary effect is on nonneurologic
structures. Neural symptoms consist of varying combi-
nations of headache, restlessness, drowsiness, confusion,
delirium, coma, and convulsions, which, as a rule, occur
late in the illness or preterminally. Some of these industrial
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
toxins (carbon disulfide, carbon tetrachloride and tetra-
chloroethane, acrylamide, n-hexane, and diethylene glycol
[Sterno; see Rollins et al]) may cause polyneuropathy, which
becomes evident with recovery from acute toxicity.
Extrapyramidal symptoms may result from chronic
exposure to carbon disulfide. A syndrome of persistent
fatigue, lack of stamina, inability to concentrate, poor
memory, and irritability has also been attributed to chronic
exposure to solvents, but these symptoms are quite non-
specific, and evidence for such a syndrome is unsupported
by convincing experimental or epidemiologic studies.
Of the aforementioned industrial toxins, the ones
most likely to cause neurologic disease are toluene (methyl
benzene) and the hexacarbons (see editorial on this sub-
ject in references). The chronic inhalation of fumes con-
taining toluene (usually in glue, contact cement, or certain
brands of spray paint) may lead to severe and irreversible
tremor and cerebellar ataxia, affecting movements of the
eyes (opsoclonus, ocular dysmetria) and limbs, as well
as stance and gait. Cognitive impairment is usually asso-
ciated; corticospinal tract signs, progressive optic neu-
ropathy, sensorineural hearing loss, and hyposmia occur
in some patients. Generalized cerebral atrophy and par-
ticularly cerebellar atrophy are evident on imaging studies
(Fornazzari et al; Hormes et al). Also, it has become appar-
ent that acute toluene intoxication is an important cause of
seizures, hallucinations, and coma in children (King et al).
The prolonged exposure to high concentrations of
n-hexane or methyl-n-butyl ketone may cause a senso-
rimotor neuropathy, so-called glue-sniffer’s neuropathy
(see Chap. 43). These solvents are metabolized to 2,5-
hexanedione, which is the agent that damages the periph-
eral nerves. The neuropathy may result from exposure in
certain industrial settings (mainly the manufacture of vinyl
products) or, more often, from the deliberate inhalation of
vapors from solvents, lacquers, glue, or glue thinners con-
taining n-hexane (see also Chap. 43). Impure trichloroeth-
ylene, through its breakdown product dichloroacetylene,
has a predilection for the trigeminal nerve, which can be
damaged selectively.
Hydrogen peroxide poisoning, usually by accidental
ingestion, causes multiple small cerebral infarcts through
a mechanism of gas embolus (Ijichi et al). Most cases have
been reversible. According to Humberson and colleagues
(cited by Ijichi et al) 120 mL of 35 percent hydrogen perox-
ide releases 14 L of oxygen on contact with organic tissue.
The lung is involved, and the unmistakable brain lesions
consist of tiny gas bubbles concentrated in parasagittal
watershed areas.
ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOSUPPRESSIVE
AGENTS
The increasing use of potent antineoplastic agents has
given rise to a diverse group of neurologic complications,
the most important of which are summarized here. A more
detailed account of these agents—as well as the neurologic
complications of corticosteroid therapy, immunosuppres-
sion, and radiation—can be found in the monograph edited
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1247
1247
by Rottenberg and in the review of Tuxen and Hansen and
in appropriate chapters of the book. The neurotoxic effects
of certain agents used in the treatment of brain tumors are
specifically considered in Chap. 30.
Vincristine
This drug is used in the treatment of acute lymphoblastic
leukemia, lymphomas, and some solid tumors. Its most
important toxic side effect, and the one that limits its use
as a chemotherapeutic agent, is a peripheral neuropathy.
Paresthesias of the feet, hands, or both may occur within a
few weeks of the beginning of treatment; with continued
use of the drug, a progressive symmetrical neuropathy
evolves (mainly sensory with reflex loss). Cranial nerves
are affected less frequently, but ptosis and lateral rectus,
facial, and vocal cord palsies have been observed. Auto-
nomic nervous system function may also be affected:
constipation and impotence are frequent complications;
orthostatic hypotension, atonicity of the bladder, and ady-
namic ileus are less frequent. The polyneuropathy caused
by vincristine is described more fully in Chap. 43. Inappro-
priate antidiuretic hormone secretion and seizures have
been reported but are uncommon.
Although rarely noted in the literature, the authors
have seen an instance of reversible posterior leukoenceph-
alopathy with cortical blindness and headache after a sin-
gle dose of vincristine, identical to the syndrome reported
with the use of calcineurin inhibitors (see further on).
The neural complications of vinblastine are similar to
those of vincristine but are usually avoided because bone
marrow suppression limits the dose of the drug that can
safely be employed. Vinorelbine is a more recently intro-
duced semisynthetic vinca alkaloid. It has much the same
antitumor activity as vincristine but is supposedly less toxic.
Cisplatin
Cisplatin, a heavy metal that inhibits DNA synthesis, is
effective in the treatment of gonadal and head and neck
tumors, as well as carcinoma of the bladder, prostate, and
breast. The dose-limiting factors in its use are nephro-
toxicity and vomiting and a peripheral neuropathy (see
Chap. 43). The latter manifests itself by numbness and
tingling in fingers and toes, sometimes painful—symp-
toms that are being observed with increasing frequency.
This toxic manifestation appears to be related to the total
amount of drug administered, and it usually improves
slowly after it has been discontinued. Biopsies of periph-
eral nerve have shown a primary axonal degeneration.
Approximately one-third of patients receiving this drug
also experience tinnitus or high-frequency hearing loss or
both. Ototoxicity is also dose related, cumulative, and only
occasionally reversible. Retrobulbar neuritis occurs rarely.
Seizures associated with drug-induced hyponatremia and
hypomagnesemia have been reported.
Paclitaxel and Docetaxel
Taxol (paclitaxel) and Taxotere (docetaxel) are anticancer
drugs derived from the bark of the western yew. Both
2/22/19 3:37 PM
 1248 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
are particularly useful in the treatment of ovarian and
breast cancer, but they have a wide range of antineoplastic
activities. A purely or predominantly sensory neuropa-
thy is a common complication. These drugs are thought
to cause neuropathy by their action as inhibitors of the
depolymerization of tubulin, thereby promoting excessive
microtubule assembly within the axon. The neuropathy
is dose-dependent, occurring with doses greater than
200 mg/m2 of paclitaxel and at a wide range of dose levels
for docetaxel (generally greater than 600 mg/m2). Symp-
toms may begin 1 to 3 days following the first dose and
affect the feet and hands simultaneously. Autonomic neu-
ropathy (orthostatic hypotension) may occur as well. The
neuropathy is axonal in type, with secondary demyelin-
ation, and is at least partially reversible after discontinua-
tion of the drug.
Procarbazine
This drug, originally synthesized as a MAO inhibitor, is
now an important oral agent in the treatment of Hodgkin
disease and other tumors. It has also proved to be espe-
cially effective in the treatment of oligodendrogliomas.
Neural complications are infrequent and usually take the
form of somnolence, confusion, agitation, and depression.
Diffuse aching pain in proximal muscles of the limbs and
mild symptoms and signs of polyneuropathy occur in 10
to 15 percent of patients treated with relatively high doses.
A reversible ataxia has also been described. Procarbazine,
taken in conjunction with phenothiazines, barbiturates,
narcotics, or alcohol, may produce serious degrees of
oversedation. Other toxic reactions, such as orthostatic
hypotension, are related to its inhibition of MAO.
l-Asparaginase
This enzymatic inhibitor of protein synthesis is used in
the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Drowsi-
ness, confusion, delirium, stupor, coma, and diffuse EEG
slowing are the common neurologic effects and are dose
related and cumulative. They may occur within a day of
onset of treatment and clear quickly when the drug is
withdrawn, or they may be delayed in onset, in which
case they persist for several weeks. These abnormalities
are at least in part attributable to the systemic metabolic
derangements induced by l-asparaginase, including liver
dysfunction.
In recent years, increasing attention has been drawn
to cerebrovascular complications of l-asparaginase ther-
apy, including ischemic and hemorrhagic infarction and
cerebral venous and dural sinus thrombosis. Fineberg and
Swenson analyzed the clinical features of 38 such cases.
These cerebrovascular complications are attributable to
transient deficiencies in plasma proteins that are impor-
tant in coagulation and fibrinolysis.
5-Fluorouracil
This is a pyrimidine analogue, used mainly as a secondary
treatment of cancer of the breast, ovary, and gastrointes-
tinal tract. A small proportion of patients receiving this
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1248
drug develop dizziness, cerebellar ataxia of the trunk and
the extremities, dysarthria, and nystagmus—symptoms
that are much the same as those produced by cytarabine
(ara-C; see below). These abnormalities must be distin-
guished from metastatic involvement of the cerebellum
and paraneoplastic cerebellar degeneration. The drug
effects are usually mild and subside within 1 to 6 weeks
after discontinuation of therapy. The basis of this cerebel-
lar syndrome is unknown.
Methotrexate (See Also Chap. 30)
Administered in conventional oral or intravenous doses,
methotrexate (MTX) is not usually neurotoxic. However,
given intrathecally to treat meningeal leukemia or carcino-
matosis, MTX commonly causes aseptic meningitis, with
headache, nausea and vomiting, stiff neck, fever, and cells
in the spinal fluid. Very rarely, probably as an idiosyncratic
response to the drug, intrathecal administration results in
an acute paraplegia that may be permanent. The pathol-
ogy of this condition has not been studied.
The most serious and more common of the neurologic
problems associated with systemic MTX chemotherapy
is leukoencephalopathy or leukomyelopathy, especially
when it is given in combination with cranial or neuraxis
radiation therapy. This develops several months after
repeated intrathecal or high systemic doses of the drug,
and a few milder cases are known to have occurred with-
out radiation treatments, that is, with oral or intravenous
MTX alone, such as the case reported by Worthley and
McNeil. We have seen one such instance in a woman
receiving oral MTX for a systemic vasculitis; no alterna-
tive explanation for widespread white matter changes and
mild dementia could be discerned. Nonetheless, this must
be quite uncommon. The full-blown syndrome consists
of the insidious evolution of dementia, pseudobulbar
palsy, ataxia, focal cerebral cortical deficits, or paraplegia.
Milder cases show only radiographic evidence of a change
in signal intensity in the posterior cerebral white matter
(“posterior leukoencephalopathy”) that is similar to the
imaging findings that follow cyclosporine use (see further
on) and hypertensive encephalopathy (Fig. 41-2). In severe
cases, the brain shows disseminated foci of coagulation
necrosis of white matter, usually periventricular, which can
be detected with CT and MRI.
Mineralizing microangiopathy (fibrosis and calcifi-
cation of small vessels, mainly in the basal ganglia) is
yet another complication of MTX therapy. It may occur
with MTX treatment or with cranial irradiation but is
particularly common when both forms of treatment are
combined. The present authors have the impression that
the severe necrotic lesions possess features comparable to
(and therefore may be the result of ) the coagulative necro-
sis of radiation encephalopathy.
The Nitrosoureas
Carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU) are nitro-
soureas used to treat malignant cerebral gliomas. They are
not neurotoxic when given in conventional intravenous
doses, but intracarotid injection of the drugs may cause
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
Figure 41-2.  Toxic reversible posterior leukoencephalopathy (PRES).
Axial T2-fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) MRI in a patient
with cortical blindness and severe headache days after receiving vin-
cristine. This syndrome and radiographic findings are more typical
following the use of cyclosporine, FK-506, and other chemothera-
pies. Compare this image to the similar conditions of hypertensive
encephalopathy and toxemia shown in Fig. 33-35.
orbital, eye, and neck pain, focal seizures, confusion, and
possibly focal neurologic deficits. Postmortem examina-
tions of patients who had been treated with intravascular
BCNU have disclosed a diffuse vasculopathy characterized
by fibrinoid necrosis and microthrombi and diffuse foci of
swollen axis cylinders and myelin vacuolization (Burger
et al; Kleinschmidt-de Masters).
Cytarabine (Ara-C)
This drug, long used in the treatment of acute nonlym-
phocytic leukemia, is not neurotoxic when given in the
usual systemic daily doses of 100 to 200 mg/m2. The
administration of very high doses (up to 30 times the
usual dose) induces remissions in patients’ refractory to
conventional treatments. It also may produce, however,
a severe degree of cerebellar degeneration in a consider-
able proportion of cases (4 of 24 reported by Winkelman
and Hines). Ataxia of gait and limbs, dysarthria, and nys-
tagmus develop as early as 5 to 7 days after the beginning
of high-dose treatment and worsen rapidly. Postmortem
examination has disclosed a diffuse degeneration of
Purkinje cells, most marked in the depths of the folia, as
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1249
1249
well as a patchy degeneration of other elements of the
cerebellar cortex. Other patients receiving high-dose
ara-C have developed a mild, reversible cerebellar syn-
drome with the same clinical features. Because patients
older than 50 years of age are said to be far more likely to
develop cerebellar degeneration than those younger than
50 years of age, the former should be treated with a lower
dosage (Herzig et al).
Calcineurin Inhibitors (Cyclosporine, Tacrolimus,
Sirolimus)
These immunosuppressive drugs are used to prevent
transplant rejection and to treat aplastic anemia and
certain intrinsic immune diseases. Tremor is perhaps the
most frequent side effect and myoclonus may be added.
Sometimes these impart a stuttering character to speech.
Headache and insomnia are common. Seizures may be
a manifestation of toxicity, but the cause may lie with
the other complications of organ transplantation and
immunosuppression. Wijdicks has reviewed the neuro-
logic effects of these drugs.
A posterior leukoencephalopathy syndrome (PRES,
see Chap. 33) resembling hypertensive encephalop-
athy—headache, vomiting, confusion, seizures, and
visual loss (cortical blindness)—may follow the use of
either drug and with an expanding list of other agents
including some of the new monoclonal antibodies used
in the treatment of cancer and autoimmune diseases
(Table 41-1). There does not seem to be a consistent
dose-response effect, drug levels often being in the
therapeutic range.
The appearance on CT and MRI of nearly sym-
metrical changes mainly in the posterior white matter
conform to the pattern that is seen in hypertensive
Table 41-1  
NON-VASCULAR CAUSES OF REVERSIBLE POSTERIOR
LEUKOENCEPHALOPATHY (PRES, SEE ALSO CHAP. 33)
Methotrexate (intravenous and rarely oral)
Calcineurin inhibitors (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)
Cyclophosphamide
Interferon (intravenous)
l-Asparaginase
Vincristine
Cisplatin
Cytarabine
Gemcitabine
Doxorubicin
Etoposide
Intravenous immunoglobulin
Granulocyte colony stimulating factor
Erythropoetin
Rituximab
Surafinib
Sunitinib
Bevacizumab
Combination chemotherapies, particularly those including
cyclophosphamide or cytarabine
2/22/19 3:37 PM
 1250 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
encephalopathy (reversible posterior leukoencepha-
lopathy [RPLE] or PRES). Lesions may also appear
subcortically in the frontal and parietal lobes as well as
in deep structures and the brainstem. Interferon treat-
ment for malignant melanoma and a number of other
chemotherapeutic agents have been associated with the
same condition. Hinchey and colleagues have described
several such cases and suggested that cyclosporine
alters the blood–brain barrier and that the fluid over-
load and hypertension which accompanies the use of
cyclosporine underlies the radiologic changes. A variety
of psychotic syndromes with delusions, paranoia, and
visual hallucinations also have been ascribed to the use
of these drugs (see Wijdicks).
Thalidomide
Despite the catastrophic effects of thalidomide on the
developing fetus (following its introduction as a soporific
in 1957), this drug has now found several specific uses
in the treatment of immunologic, neoplastic, and infec-
tious diseases. It is effective in the treatment of leprosy,
erythema nodosum, and the oral ulcerations of AIDS and
Behçet disease. Experimental uses include suppression of
graft-versus-host reactions and inhibition of blood vessel
proliferation in vascular tumors such as renal cell cancer. A
dose-dependent sensory neuropathy is the limiting factor
in its use, and serial electrophysiologic testing is recom-
mended if the medication is to be prescribed for protracted
periods. Of course, it must not be given to a woman who is
or might be pregnant.
Immune Checkpoint Blockade Therapy
A relatively new strategy for treating certain cancers
involves increasing the activity of host antitumor immu-
nity through inhibition of intrinsic down-regulators of
T-cell immunity. Several drugs have been approved for the
treatment of melanoma, non-small-cell lung cancer, and
other malignancies; these include pembrolizumab, ipili-
mumab, nivolumab, and others. These drugs are mono-
clonal antibodies that target immune down-regulators
such as programmed cell death 1 (PD-1) and cytotoxic
T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4). As reviewed by Postow
and colleagues, the inhibition of intrinsic immune down-
regulation results in an increase in immune activity that
is accompanied by inflammation. This inflammation can
adversely affect any organ; from a neurological perspec-
tive, the main problems encountered are encephalitis,
aseptic meningitis, hypophysitis, uveitis, and a Guillain-
Barré type of generalized neuropathy. We have encoun-
tered cases of the last of these with widely varying severity
but most have slowly, if incompletely, improved. These
problems typically occur a few weeks to months after
therapy is initiated. The susceptibility to these complica-
tions is variable and it is unclear whether the presence
of complications correlates with improved treatment
efficacy. The excessive inflammation can be treated with
glucocorticoids or, if needed, additional immunosup-
pressive agents.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1250
Chimeric Antigen Receptor T-Cell
(CAR-T-Cell) Therapy
Another strategy for treating certain malignancies, mostly
hematologic, involves the use of host T-cells that have been
genetically engineered to express an antigen receptor that
binds specifically to tumor cells. This binding facilitates
cytotoxic destruction of tumor cells by the modified T-cells,
and several trials have demonstrated not only a favorable
response rate in patients with otherwise refractory malig-
nancies but also occasional durable remissions. The most
common toxicity associated with CAR-T-cell therapy is a
cytokine-release syndrome that can manifest on a spectrum
from mild constitutional symptoms to severe multi-organ
dysfunction including, rarely, hemophagocytic lymphohis-
tiocytosis. An encephalopathy termed CAR-T-cell-related
encephalopathy syndrome (CRES) is the second most com-
mon toxicity and is associated with a confusional state
and seizures that result from cerebral edema and elevated
intracranial pressure. The disorder most often occurs about
5 days after initiation of therapy, coincident with other
cytokine-release symptoms, but may occur later as well.
Efforts aimed at identifying and grading the symptoms
have been established, as reviewed by Neelapu and col-
leagues. Current recommendations include obtaining a
baseline brain MRI and initiating seizure prophylaxis before
initiation of CAR-T-cell therapy, and frequent neurologi-
cal assessments thereafter. Symptoms of cytokine-release
syndrome and CRES can be managed with glucocorticoids,
though at the expense of suppressing T-cell function. Inter-
estingly, a high serum level of interleukin-6 (IL-6), one of
the many cytokines released by activated T-cells, has been
associated with more severe neurotoxicity. Antibody drugs
that bind to and inhibit the IL-6 receptor, such as tocili-
zumab, have been shown to reduce CRES, particularly in
the early period following initiation of CAR-T-cell therapy.
ANTIBIOTICS
Numerous antibiotics, cardioactive medications, and other
drugs may have adverse effects on the central or periph-
eral nervous system. Some of the latter are addressed in
Chap. 43. Here we mention mainly that penicillin and
its derivatives such as imipenem, and to a lesser degree,
the cephalosporins, are capable of causing seizures when
high serum concentrations are attained. Cefepime, for
example, has often been presumptively implicated in oth-
erwise unexplained encephalopathies in patients we see
as consultants on the wards and ICU. This complication
is favored in most instances by concomitant renal failure.
Other important examples of antibiotic toxicity are
optic neuropathy caused by ethambutol toxicity; ototox-
icity and neuromuscular blockade from aminoglycoside
and fluoroquinolone antibiotics; peripheral neuropathy,
encephalopathy, and an Antabuse-like reaction to alco-
hol in patients taking metronidazole; a metronidazole-
induced polyneuropathy, isoniazid (INH) neuropathy and
optic neuropathy, and possibly a peripheral neuropathy
caused by chloramphenicol.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
Woodruff and colleagues, as well as others, reported a
curious and reversible cerebellar syndrome caused by met-
ronidazole with MRI signal changes in the dentate nuclei,
or more widespread signal changes in other parts of the
brainstem and cerebral white matter as noted by Kim and
coworkers, who carried out a MRI study of 7 patients. Dys-
arthria, confusion, and gait ataxia seem to form the core of
the clinical syndrome but imaging changes may be found
coincidentally as well.
The most notorious toxic consequences with this
group of drugs were seen with clioquinol, which was sold
as Entero-Vioform and was used in many parts of the
world to prevent traveler’s diarrhea and as a treatment
for chronic gastroenteritis. In 1971, clinical observations
References
Abel EL, Sokol RJ: Incidence of fetal alcohol syndrome and eco-
nomic impact of FAS-related anomalies. Drug Alcohol Depend
19:51, 1987.
Adams AJ, Banister SD, Irizarry L, et al: “Zombie” outbreak
caused by the synthetic Cannabinoid AMB-FUBINACA in
New York. N Engl J Med 376:23, 2017.
Agency for Toxic Substances and Disease Registry: The Nature
and Extent of Lead Poisoning in Children in the United States:
A Report to Congress. Atlanta, GA, Department of Health and
Human Services, 1988.
Agocs MM, Etzel RA, Parrish RG, et al: Mercury exposure from
interior latex paint. N Engl J Med 323:1096, 1990.
Alajouanine TH, Derobert L, Thieffry S: Etude clinique
d’ensemble de 210 cas d’intoxication par les sels organiques
d’étain. Rev Neurol (Paris) 98:85, 1958.
Albers JW, Kallenbach LR, Fine LJ, et al (The Mercury Workers
Study Group): Neurological abnormalities associated with
remote occupational elemental mercury exposure. Ann Neurol
24:651, 1988.
Altura BT, Altura BM: Phencyclidine, lysergic acid diethylamide
and mescaline: Cerebral artery spasms and hallucinogenic
activity. Science 212:1051, 1981.
Anton RF: Naltrexone for the management of alcohol depen-
dence. N Engl J Med 359:715, 2008.
Anton RF, O’Malley SS, Ciraulo DA, et al: Combined pharmaco-
therapies and behavioral interventions for alcohol depen-
dence. JAMA 295:2003, 2006.
Baghurst PA, McMichael AJ, Wigg NR, et al: Environmental
exposure to lead and children’s intelligence at the age of
seven years—the Port Pirie Cohort Study. N Engl J Med
327:1279, 1992.
Baldessarini RJ: Drugs and the treatment of psychiatric disorders:
Depression and mania. In: Hardman JG, Limbrin LE,
Gilman GA, et al (eds): Goodman and Gilman’s The Pharmaco-
logical Basis of Therapeutics, 10th ed. New York, McGraw-Hill,
2001, pp 485–520.
Baldessarini RJ: Drugs and the treatment of psychiatric disorders:
Psychosis and anxiety. In: Hardman JG, Limbrin LE,
Molinoff PB, et al (eds): Goodman and Gilman’s The Pharma-
cological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, McGraw-
Hill, 1996, pp 399–430.
Baldessarini RJ: Drugs and the treatment of psychiatric disorders:
Psychosis and anxiety. In: Hardman JG, Limbrin LE,
Gilman AG, et al (eds): Goodman and Gilman’s The Pharmaco-
logical Basis of Therapeutics, 10th ed. New York, McGraw-Hill,
2001, pp 447–484.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1251
1251
began to appear in medical journals of a subacute
myelo-opticoneuropathy (SMON). During the 1960s,
more than 10,000 cases of this disease were collected
in Japan by Tsubaki and colleagues. Usually the illness
began with ascending numbness and weakness of the
legs, paralysis of sphincters, and autonomic disorder.
Later, vision was affected. The onset was acute in about
two-thirds of the cases and subacute in the remainder.
The occurrence of these neurologic complications was
found to be related to the prolonged use of clioquinol.
In Japan, the drug was withdrawn from the market, and
the incidence of SMON immediately fell, supporting
the theory that it was caused by the drug. Recovery was
usually incomplete.
Bank WJ, Pleasure DE, Suzuki D, et al: Thallium poisoning. Arch
Neurol 26:456, 1972.
Baud FJ, Galliot M, Astier A, et al: Treatment of ethylene glycol
poisoning with intravenous 4-methylpyrazole. N Engl J Med
319:97, 1988.
Bohman M: Some genetic aspects of alcoholism and criminality.
Arch Gen Psychiatry 35:269, 1978.
Boyer EW: Management of opioid analgesic overdose. N Engl J
Med 367:2, 2012.
Boyer EW, Shannon M: The serotonin syndrome. N Engl J Med
352:1112, 2005.
Boyer LV, Theodorous AA, Berg, RA, et al: Antivenom for critically
ill children with neurotoxicity from scorpion stings. N Engl J
Med 360:2090, 2009.
Brent JB: Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning.
N Engl J Med 360:2216, 2009.
Brent J, McMartin K, Phillips S, et al: Fomepizole for the treat-
ment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 340:832, 1999.
Brewer C, Perrett L: Brain damage due to alcohol consumption:
An air-encephalographic, psychometric and electroencephalo-
graphic study. Br J Addict 66(3):170, 1971.
Buge A, Supino-Viterbo V, Rancurel G, Pontes C: Epileptic phe-
nomena in bismuth toxic encephalopathy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 44:62, 1981.
Burger PC, Kamenar E, Schold SC, et al: Encephalomyelopathy
following high-dose BCNU therapy. Cancer 48:1318, 1981.
Burns R, Thomas DQ, Barron VJ: Reversible encephalopathy pos-
sibly associated with bismuth subgallate ingestion. Br Med J
1:220, 1974.
Cadoret RJ, Cain C, Grove WM: Development of alcoholism in
adoptees raised apart from alcoholic biologic relatives. Arch
Gen Psychiatry 37:561, 1980.
Calne DB, Chu NS, Huang CC, et al: Manganism and idiopathic
parkinsonism: Similarities and differences. Neurology 44:1583,
1994.
Camí J, Farré M: Drug addiction. N Engl J Med 349:975, 2003.
Canfield RL, Henderson CR, Cery-Slechata DA, et al: Intellectual
impairment in children with blood lead concentrations below
10 g per deciliter. N Engl J Med 348:1517, 2003.
Carlen PL, Wortzman G, Holgate RC, et al: Reversible cerebral
atrophy in recently abstinent chronic alcoholics measured by
computed tomography scans. Science 200:1076, 1978.
Caroff SN, Mann SC: Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin
North Am 77:185, 1993.
Caulley L, Caplan B, Ross E. M.D. Medical marijuana for chronic
pain. New Eng J Med 379:1575, 2018.
2/22/19 3:37 PM
 1252 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
Cavanagh JB, Patangia GN: Changes in the central nervous system
of the cat as a result of tri-o-cresyl phosphate poisoning. Brain
88:165, 1965.
Charness ME: Molecular mechanisms of ethanol intoxication,
tolerance, and physical dependence. In: Mendelson JH,
Mello NK (eds): Medical Diagnosis and Treatment of Alcohol-
ism. New York, McGraw-Hill, 1992, pp 155–199.
Chin JH, Goldstein DB: Drug tolerance in biomembranes: A spin
label study of the effects of ethanol. Science 196:684, 1977.
Clarkson TW: The toxicology of mercury—current exposures and
clinical manifestations. N Engl J Med 349:1731, 2003.
Cooper JR, Bloom FE, Roth RH: The Biochemical Basis of Neuro-
pharmacology, 8th ed. New York, Oxford University Press, 2002.
Courville CB: Effects of Alcohol on the Nervous System of Man.
Los Angeles, San Lucas Press, 1955.
Crawley F, Schon F, Brown M: Cerebral infarctions: A rare com-
plication of wasp sting. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:550,
1999.
Cregler LL, Mark H: Medical complications of cocaine abuse. N
Engl J Med 315:1495, 1986.
Cutting J: The relationship between Korsakov’s syndrome and
“alcoholic” dementia. Br J Psychiatry 132:240, 1978.
Davidson CS: Nutrient content of beers and ales. N Engl J Med
264:185, 1961.
Dolin SJ, Little HJ: Are changes in neuronal calcium channels
involved in ethanol tolerance? J Pharmacol Exp Ther 250:985,
1989.
D’Onofrio G, Rathlev NK, Ulrich AS, et al: Lorazepam for the pre-
vention of recurrent seizures related to alcohol. N Engl J Med
340:915, 1999.
Drummond DC, Thom B, Brown C, et al: Specialist versus general
practitioner treatment of problem drinkers. Lancet 336:915,
1990.
Farrar JJ, Yen LM, Cook T, et al: Tetanus. J Neurol Neurosurg Psy-
chiatry 69:292, 2000.
Felz MW, Smith CD, Swift TR: A six-year-old girl with tick paraly-
sis. N Engl J Med 342:90, 2000.
Ferguson JA, Suelzer CJ, Ecjert GJ, et al: Risk factors for delirium
tremens development. J Gen Intern Med 11:410, 1996.
Fields HL: Pain. New York, McGraw-Hill, 1987.
Fineberg WM, Swenson MR: Cerebrovascular complications of
l-asparaginase therapy. Neurology 38:127, 1988.
Fisher CM, Adams RD: Diphtheritic polyneuritis: A pathological
study. J Neuropathol Exp Neurol 15:243, 1956.
Fornazzari L, Wilkinson DA, Kapur BM, Carlen PL: Cerebellar,
cortical and functional impairment in toluene abusers. Acta
Neurol Scand 67:319, 1983.
Foy A, Kay J: The incidence of alcohol-related problems and the
risk of alcohol withdrawal in a general hospital population.
Drug Alcohol Rev 14:49, 1995.
Fudala PJ, Bridge TP, Herbert S, et al: Office-based treatment
of opiate addiction with a sublingual-tablet formulation of
buprenorphine and naloxone. N Engl J Med 349:949, 2003.
Girard TD, Exline MC, Shannon S, et al: Haloperidol and Zipra-
sidone for treatment of delirium in critical illness. New Eng J
Med 379:2506, 2018.
Gold BS, Dart RC, Barish RA: Bites of venomous snakes. N Engl J
Med 347:347, 2002.
Goldman RH, Baker EL, Hannan M, Kamerow DB: Lead poisoning
in automobile radiator mechanics. N Engl J Med 317:214, 1987.
Goodwin DW, Schulsinger F, Moller N, et al: Drinking problems
in adopted and nonadopted sons of alcoholics. Arch Gen Psy-
chiatry 31:164, 1974.
Grattan-Smith PJ, Morris JG, Johnston HM, et al: Clinical and
neurophysiological features of tick paralysis. Brain 120:1975,
1997.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1252
Grove WM, Cadoret RJ: Genetic factors in alcoholism. In:
Kissin B, Begleiter H (eds): The Biology of Alcoholism. Vol 7.
The Pathogenesis of Alcoholism. New York, Plenum Press,
1983, pp 31–56.
Haggard HW, Jellinek EM: Alcohol Explored. Garden City, NY,
Doubleday Doran, 1942.
Harada M: Minamata disease: Methylmercury poisoning in Japan
caused by environmental pollution. Crit Rev Toxicol 25:1,
1995.
Harada S, Agarwal DP, Goedde HW: Aldehyde dehydrogenase
deficiency as cause of facial flushing reaction to alcohol in
Japanese. Lancet 2:982, 1981.
Harper CG, Blumbergs PC: Brain weights in alcoholics. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 45:838, 1982.
Harper CG, Kril JJ: Brain atrophy in chronic alcoholic patients: A
quantitative pathologic study. J Neurol Neurosurg Psychiatry
48:211, 1985.
Harrington H, Heller A, Dawson D: Intracerebral hemorrhage and
oral amphetamine. Arch Neurol 40:503, 1983.
Harris RA, Baxter DM, Mitchell MA, et al: Physical properties and
lipid composition of brain membranes from ethanol tolerant-
dependent mice. Mol Pharmacol 25:401, 1984.
Haug JO: Pneumoencephalographic evidence of brain damage in
chronic alcoholics: A preliminary report. Acta Psychiatr Scand
203(Suppl):135, 1968.
Herzig RH, Hines JD, Herzig GP: Cellular toxicity with high-dose
cytosine-arabinoside. J Clin Oncol 5:927, 1987.
Heyman A, Pfeiffer JB Jr, Willett RW, Taylor HM: Peripheral
neuropathy caused by arsenical intoxication. N Engl J Med
254:401, 1956.
Hinchey J, Chaves C, Appigani B, et al: A reversible posterior leu-
koencephalopathy syndrome. N Engl J Med 334:494, 1996.
Hollister LE: Cannabis. Acta Psychiatr Scand 78(Suppl 345):108,
1988.
Hollister LE: Clinical Pharmacology of Psychotherapeutic Drugs,
3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1990.
Hormes JT, Filley CM, Rosenberg NL: Neurologic sequelae of
chronic solvent vapor abuse. Neurology 36:698, 1986.
Ijichi T, Iton T, Sakai R, et al: Multiple brain gas embolism after
ingestion of concentrated hydrogen peroxide. Neurology
48:277, 1997.
Ikonomidu C, Bittigan P, Ishimaru M, et al: Ethanol-induced
apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome.
Science 287:1058, 2000.
Iverson L: Cannabis and the brain. Brain 126:1252, 2003.
Jacobsen D: New treatment for ethylene glycol poisoning. N Engl J
Med 340:879, 1999.
Jasinski DR, Johnson RE, Kocher TR: Clonidine in morphine with-
drawal. Arch Gen Psychiatry 42:1063, 1985.
Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al: Oral topiramate for
treatment of alcohol dependence: A randomised controlled
trial. Lancet 361:1677, 2003.
Johnston MV, Gross RA: Fundamentals of drug therapy in neu-
rology. In: Johnston MV, Gross RA (eds): Principles of Drug
Therapy in Neurology, 2nd ed. Oxford, UK, Oxford University
Press, 2008, pp 3–32.
Jones KL, Smith DW: Recognition of the fetal alcohol syndrome in
early infancy. Lancet 2:999, 1973.
Jones KL, Smith DW, Streissguth AP, Myrianthopoulos NC: Out-
come in offspring of chronic alcoholic women. Lancet 1:1076,
1974.
Jorgensen FM: Succimer: The first approved oral lead chelator.
Am Fam Physician 48:1496, 1993.
Kaim SC, Klett CJ, Rothfeld B: Treatment of acute alcohol with-
drawal state: A comparison of four drugs. Am J Psychiatry
125:1640, 1969.
2/22/19 3:37 PM
 Chapter 41 Disorders of the Nervous System Caused by Alcohol, Drugs, Toxins, and Chemical Agents
Katrak SM, Pollock M, O’Brien CP, et al: Clinical and morphologi-
cal features of gold neuropathy. Brain 103:671, 1980.
Kim E, Na DG, Kim EY, et al: MR imaging of metronidazole-
induced encephalopathy: Lesion distribution and diffusion-
weighted imaging findings. AJNR 28:1652, 2007.
King MD, Day RE, Oliver JS, et al: Solvent encephalopathy.
Br Med J 283:663, 1981.
Klaassen CD (ed): Casarett and Doull’s Toxicology: The Basic Sci-
ence of Poisons, 9th ed. New York, McGraw-Hill, 2018.
Kleinschmidt-de Masters BK: Intracarotid BCNU leukoencepha-
lopathy. Cancer 57:1276, 1986.
Koppel C: Clinical symptomatology and management of mush-
room poisoning. Toxicon 31:1513, 1993.
Kosten TR, O’Connor PG: Management of drug and alcohol with-
drawal. N Engl J Med 348:1786, 2003.
Krisanda TJ: Flumazenil: An antidote for benzodiazepine toxicity.
Am Fam Physician 47:891, 1993.
Landsberg JP, McDonald B, Watt F: Absence of aluminum in neu-
ritic plaque cores in Alzheimer’s disease. Nature 360:65,
1992.
Lemoine P, Harousseau H, Borteyru JP, Menuet JC: Les enfants de
parents alcooliques: Anomalies observées à propos de 127 cas.
Ouest-Med 25:477, 1968.
LeQuesne PM: Metal neurotoxicity. In: Asbury AK, McKhann GM,
McDonald WI (eds): Diseases of the Nervous System, 2nd ed.
Philadelphia, Saunders, 1992, pp 1250–1258.
LeQuesne PM: Toxic substances and the nervous system: The role
of clinical observation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 44:1,
1981.
Levine SR, Brust JCM, Futrell N, et al: Cerebrovascular complica-
tions of the use of the “crack” form of alkaloidal cocaine.
N Engl J Med 323:699, 1990.
Lishman WA: Cerebral disorder in alcoholism: Syndromes of
impairment. Brain 104:1, 1981.
Little HJ, Dolin SJ, Halsey MJ: Calcium channel antagonists
decrease the ethanol withdrawal syndrome. Life Sci 39:2059,
1986.
Longstreth WT, Rosenstock L, Heyer NJ: Potroom palsy? Neuro-
logic disorder in three aluminum smelter workers. Arch Intern
Med 145:1972, 1985.
Lotti M, Bleecker ML: Occupational Neurology. Handbook of
Clinical Neurology. Vol 131 (3rd series). Elsevier, 2015.
Edinburgh.
Mahaffey KR: Exposure to lead in childhood. N Engl J Med
327:1308, 1992.
McDonald WI, Kocen RS: Diphtheritic neuropathy. In: Dyck PJ,
Thomas PK, Griffin JW, et al (eds): Peripheral Neuropathy,
3rd ed. Philadelphia, Saunders, 1993, pp 1412–1423.
McLean DR, Jacobs H, Mielke BW: Methanol poisoning: A clinical
and pathological study. Ann Neurol 8:161, 1980.
Mello NK, Mendelson JH: Buprenorphine treatment of cocaine
and heroin abuse. In: Cowan A, Lewis JW (eds): Buprenor-
phine: Combatting Drug Abuse With a Unique Opioid.
Wilmington, DE, Wiley-Liss, 1995, pp 241–287.
Miles WR: Psychological effects of alcohol and man. In: Emerson H
(ed): Alcohol and Man. New York, Macmillan, 1932, p 224.
Monroe JJ, Ross WF, Berzins JI: The decline of the addict as
“psychopath”: Implications for community care. Int J Addict
6:601, 1971.
Moretto A, Lotti M: Poisoning by organophosphorus insecticides
and sensory polyneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry
64:463, 1998.
Moyer TP: Testing for arsenic. Mayo Clin Proc 68:1210, 1993.
Needleman HL, Schell A, Bellinger D, et al: The long-term effects
of exposure to low doses of lead in childhood: An 11-year
follow-up report. N Engl J Med 322:83, 1990.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1253
1253
Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al: Chimeric antigen recep-
tor T-cell therapy—assessment and management of toxicities.
Nat Rev Clin Oncol 15:47, 2018.
Nelson JC: Tricyclic and tetracyclic drugs. In: Schatzberg AF,
Nemeroff CB (eds): The American Psychiatric Publishing Text-
book of Psychopharmacology, 4th ed. Washington DC,
American Psychiatric Publishing, 2009, p 263.
Nicholi AM: The nontherapeutic use of psychoactive drugs. N
Engl J Med 308:925, 1983.
Nierenberg DW, Nordgren RE, Chang MB, et al: Delayed cerebel-
lar disease and death after accidental exposure to dimethyl-
mercury. N Engl J Med 338:1672, 1998.
O’Connor PG, Schottenfeld RS: Patients with alcohol problems. N
Engl J Med 338:592, 1998.
Oviedo-Joekes E, Brissette S, Marsh DC, et al: Diacetylmorphine
versus methadone for the treatment of opioid addiction. N
Engl J Med 361:777, 2009.
Pearn J: Neurology of ciguatera. J Neurol Neurosurg Psychiatry
70:4, 2001.
Perl DP, Gajdusek DC, Garruto RM, et al: Intraneuronal
aluminum accumulation in amyotrophic lateral sclerosis
and parkinsonism-dementia of Guam. Science 217:1053,
1982.
Porjesz B, Begleiter H: Brain dysfunction and alcohol. In:
Kissin B, Begleiter H (eds): The Biology of Alcoholism. Vol 7:
The Pathogenesis of Alcoholism. New York, Plenum Press,
1983, pp 415–483.
Postow MA, Sidlow R, Hellman MD: Immune-related adverse
events associated with immune checkpoint blockade. N Engl
J Med 378:158, 2018.
Prineas J: The pathogenesis of the dying-back polyneuropathies.
J Neuropathol Exp Neurol 28:571, 1969.
Reich T: Biologic-marker studies in alcoholism. N Engl J Med
318:180, 1988.
Richelson E: Pharmacology of antidepressants—characteristics of
the ideal drug. Mayo Clin Proc 69:1069, 1994.
Rogan WJ, Dierich KN, Ware JH, et al: The effect of chelation
therapy with succimer on neuropsychological development in
children exposed to lead. N Engl J Med 344:1421, 2001.
Rollins YD, Filley CM, McNut JT, et al: Fulminant ascending
paralysis as a delayed sequela of diethylene glycol (Sterno)
ingestion. Neurology 59:1460, 2002.
Romero CE, Barohn JD, Knox AD, et al: Barbiturate withdrawal
following Internet purchase of Fioricet. Arch Neurol 61:1111,
2004.
Roth D, Alarcon FJ, Fernandez JA, et al: Acute rhabdomyolysis
associated with cocaine intoxication. N Engl J Med 319:673,
1988.
Rottenberg DA (ed): Neurological Complications of Cancer Ther-
apy. Boston, Butterworth-Heinemann, 1991.
Rutter M: Raised lead levels and impaired cognitive/behavioural
functioning: A review of the evidence. Dev Med Child Neurol
22(Suppl 42):1, 1980.
Ryan A, Molloy FM, Farrell MS, et al: Fatal toxic leukoencepha-
lopathy: Clinical, radiological, and necropsy findings in two
patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76:1014, 2005.
Sadock BJ, Sadock VA (eds): Kaplan and Sadock’s Comprehensive
Textbook of Psychiatry. Philadelphia, Lippincott Williams &
Wilkins, 2009.
Samson HH, Harris RA: Neurobiology of alcohol abuse. Trends
Pharmacol Sci 13:206, 1992.
Sanford JP: Tetanus—forgotten but not gone. N Engl J Med
332:812, 1995.
Schroth G, Naegele T, Klose U, et al: Reversible brain shrinkage
in abstinent alcoholics, measured by MRI. Neuroradiology
30:385, 1988.
2/22/19 3:37 PM
 1254 Part 4 MAJOR CATEGORIES OF NEUROLOGIC DISEASE
Schuckit MA, Winokur G: Alcoholic hallucinosis and schizophre-
nia: A negative study. Br J Psychiatry 119:549, 1971.
Scott DF: Alcoholic hallucinosis: An aetiological study. Br J Addict
62:113, 1967.
Senanayake N, Karalliedde L: Neurotoxic effects of organophos-
phate insecticide. N Engl J Med 316:761, 1987.
Snyder SH: Receptors, neurotransmitters and drug responses.
N Engl J Med 300: 465, 1979.
Spencer PS, Schaumburg HH (eds): Experimental and Clinical
Neurotoxicology, 2nd ed. New York, Oxford, 2000.
Spencer PS, Schaumburg HH: Organic solvent neurotoxicity.
Scand J Work Environ Health 11(Suppl 1):53, 1985.
Spillane L, Roberts JR, Meyer AE: Multiple cranial nerve deficits
after ethylene glycol poisoning. Ann Emerg Med 20:208,
1991.
Streissguth AP: A long-term perspective of FAS. Alcohol Health
Res World 18:74, 1994.
Struppler A, Struppler E, Adams RD: Local tetanus in man. Arch
Neurol 8:162, 1963.
Sullivan WC: A note on the influence of maternal inebriety on the
offspring. J Mental Sci 45:489, 1899.
Suzuki A, Kondo T, Otani K, et al: Association of the TagIA poly-
morphism of the dopamine (D2) receptor gene with predispo-
sition to neuroleptic syndrome. Am J Psychiatry 158:1714,
2001.
Swift RM: Drug therapy for alcohol dependence. N Engl J Med
340:1482, 1999.
Tan TP, Algra PR, Valk J, Wolters EC: Toxic leukoencephalopathy
after inhalation of poisoned heroin: MR findings. AJNR Am J
Neuroradiol 15:175, 1994.
Tokuomi H, Uchino M, Imamura S, et al: Minamata disease
(organic mercury poisoning): Neuroradiologic and electro-
physiologic studies. Neurology 32:1369, 1982.
Torvik A, Lindboe CF, Rogde S: Brain lesions in alcoholics. J Neu-
rol Sci 56:233, 1982.
Tsubaki T, Honmay Y, Hoshl M: Neurological syndrome associated
with clioquinol. Lancet 1:696, 1971.
Tuxen MK, Hansen SW: Neurotoxicity secondary to antineoplastic
drugs. Cancer Treat Rev 20:191, 1994.
Ulleland C: The offspring of alcoholic mothers. Ann N Y Acad Sci
197:167, 1972.
Verebey K, Alrazi J, Jaffe JH: Complications of “ecstasy” (MDMA).
JAMA 259:1649, 1988.
Ropper_Ch41_p1209-p1254.indd 1254
Victor M: Alcoholic dementia. Can J Neurol Sci 21:88, 1994.
Victor M: The pathophysiology of alcoholic epilepsy. Res Publ
Assoc Res Nerv Ment Dis 46:431, 1968.
Victor M, Adams RD: The effect of alcohol on the nervous system.
Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 32:526, 1953.
Victor M, Adams RD, Collins GH: The Wernicke-Korsakoff Syn-
drome and Other Disorders Due to Alcoholism and Malnutri-
tion. Philadelphia, Davis, 1989.
Victor M, Hope J: The phenomenon of auditory hallucinations in
chronic alcoholism. J Nerv Ment Dis 126:451, 1958.
Waksman BH, Adams RD, Mansmann HC: Experimental study of
diphtheritic polyneuritis in the rabbit and guinea pig. J Exp
Med 105:591, 1957.
Walder B, Tramer MR, Seeck M: Seizure-like phenomena and pro-
pofol. A systematic review. Neurology 58:1327, 2002.
Weinstein L: Current concepts: Tetanus. N Engl J Med 289:1293,
1973.
Whitfield CL, Chien L, Whitehead JD: Lead encephalopathy in
adults. Am J Med 52:289, 1972.
Wijdicks EFM: Neurologic manifestations of immunosuppressive
agents. In: Wijdicks EFM (ed): Neurologic Complications in
Organ Transplant Recipients. Boston, Butterworth-
Heinemann, 1999.
Wilkinson DA: Examination of alcoholics by computed tomo-
graphic scans: A critical review. Alcohol Clin Exp Res 6:31,
1982.
Winkelman MD, Hines JD: Cerebellar degeneration caused by
high-dose cytosine arabinoside: A clinicopathological study.
Ann Neurol 14:520, 1983.
Wolfe SM, Victor M: The relationship of hypomagnesemia and
alkalosis to alcohol withdrawal symptoms. Ann N Y Acad Sci
162:973, 1969.
Wolters EC, Van Wijngaarden GK, Stam FC, et al: Leukoencepha-
lopathy after inhaling “heroin” pyrolysate. Lancet 2:1233, 1982.
Woodruff BK, Wijdicks EF, Marshall WF: Reversible metronidazole-
induced lesions of the cerebellar dentate nuclei. N Engl J Med
346:68, 2002.
Worthley SG, McNeil JD: Leukoencephalopathy in a patient taking
low dose oral methotrexate therapy for rheumatoid arthritis.
J Rheumatol 22:335, 1995.
Zipursky RB, Lim KO, Pfefferbaum A: MRI study of brain changes
with short-term abstinence from alcohol. Alcohol Clin Exp Res
13:664, 1989.
2/22/19 3:37 PM