MEKANISMEKERJAOBATANTIDEPRESIBAB IPendahuluan

Gangguan depresif adalah gangguan psikiatri yang menonjolkan

mood
sebagai masalahnya, dengan berbagai gambaran klinis yakni gangguan episodedepresif, gangguan distimik,
gangguan depresif mayor dan gangguan depresif unipolar serta bipolar.
The Oxford Dictionary
mendefinisikan depresi sebagai
keadaan
low spirits or vitality

(lemah jiwa atau semangat hidup). Dalam
kenyataannya, kebanyakan orang mengalami keadaan ini pada beberapa tahapkehidupan
mereka. Namun, psikiater jarang mengaitkan perubahan
mood
dengandepresi hanya jika hal itu berlangsung dalam jangka waktu lama yangmenyebabkan
ketidakmampuan seseorang.
Mood
depresi dapat berhubungandengan perasaan bersalah, kecenderungan bunuh diri dan
terganggunya fungsitubuh (seperti kehilangan berat badan, hilangnya libido atau gangguan
pola tiduryang ditandai dengan terbangun lebih awal) dan berlangsung beberapa mingguatau
beberapa bulan, seringkali tanpa faktor pencetus, gangguan ini hampir selalumenghasilkan
fungsi interpersonal, sosial, dan pekerjaan terganggu.
1,2,3
Farmakoterapi atau terapi obat merupakan komponen penting dalampengobatan gangguan
depresif. Ada banyak faktor yang harus diperhitungkan,misalnya target simptom, kerja obat,
farmakokinetik, cara pemberian, efek samping, interaksi obat, sampai pada harga obat.

2

Transmitter utama yang terlibat dalam depresi adalah dopamin,norepinefrin, dan serotonin.
Penelitian telah menunjukkan bahwa prosestransduksi sinyal neuronal yang melampaui
tingkat reseptor adalah targetpotensial untuk kerja antidepressan
(Nestler, 1989; Racagni, 1992).
Pemikiranterakhir adalah beberapa mekanisme reseptor yang berbeda memicu kaskadesinyal
interseluler yang berbeda yang dapat mengaktifkan faktor transkripsi, yangpada akhirnya,
meningkatkan ekspresi gen yang mengkode protein, yang berperanpenting dalam pemulihan fungsi
saraf yang terlibat dalam pengaturan
mood
.(Tardito, 2006).






BAB IIPembahasanA. Definisi Antidepressan
Penanganan depresi mengandalkan berbagai kelompok senyawaterapeutik antidepressan,
antara lain karena depresi klinis merupakan suatusindrom kompleks dengan keparahan yang sangat
beragam. Senyawa pertamayang berhasil digunakan adalah anti depressan trisiklik, yang
memberikan rentangefek neurofarmakologis yang lebar, selain kerja utamanya yang
didugamenghambat norepinefrin dan transpor serotonin ke ujung saraf secara tidak
tetap,dengan demikian terus-menerus memfasilitasi fungsi noradrenergik dan
jugakemungkinan serotonergik di dalam otak. Inhibitor monoamin oksidase
yangmeningkatkan konsentrasi berbagai senyawa amin di otak juga telah digunakan.Saat ini,
sederet senyawa hasil penemuan baru

terutama inhibitor selektif ambilan kembali serotonin- mendominasi penanganan gangguan
depresif dandigunakan secara luas untuk menangani gangguan ansietas yang parah.
5
B.KlasifikasiObatAntidepressan
Sistem klasifikasi berdasarkan mekanisme kerja dianggap lebihrensponsif untuk efek
antidepressan jika dibandingkan dengan pendasaranstruktur. Klasifikasi berdasarkan sistem
farmakodinamik memiliki keuntunganheuristik, didalamnya terdapat teori dari patofisiologi
penyakit, dapat denganmudah menyesuaikan agen baru saat tersedia, dan menyediakan dasar
yangrasional untuk pilihan pengobatan dalam praktek klinis.
4
a.AntidepressanTrisiklik(
Tricyclic Antidepressant (TCA))
Antidepresan trisiklik adalah golongan antidepressan yang telah
digunakan secara luas untuk pengobatan depresi. Istilah
trisiklik
mengacu padastruktur kimianya yang terdiri dari tiga cincin.
6


FarmakodinamikTCA
TCA setidaknya memiliki lima atau lebih obat yang terkandungdidalamnya; inhibitor
aktivitas pengambilan kembali serotonin, inhibitor aktivitas

pengambilan kembali norepinefrin, anti-muskarinik, antagonis alfa-1 adrenergik,serta anti
histamin. TCA juga menghambat kanal sodium pada tingkat overdosisyang dapat
menyebabkan aritmia jantung dan kejang yang berpotensi letal.
5
TCA menghambat pengambilan kembali dari serotonin dan norepinefrin,dua neurotransmitter
yang penting pada sistem saraf pusat, yang akan kembali kesel otak. Neurotransmitter, seperti
serotonin dan norepinefrin, adalah senyawakimia yang diproduksi oleh sel otak yang disebut
neuron yang memungkinkanterjadinya hubungan antara senyawa tersebut. Neurotransmitter
dilepaskan olehsatu neuron pada ruang antara neuron yang satu dengan neuron berikutnya.Kemudian,
neurotransmitter tersebut berhubungan dengan sisi spesifik padapermukaan membran neuron
yang disebut reseptor.
6


Gambar 1. Mekanisme kerja antidepressan trisiklik
(
Diambil dari

Drugs used inaffective disorders. In: Pharmacology, 4
th

edition. Rang HP, Dale MM and Ritter JM. Edinburgh,UK: Harcourt Publishers Ltd,
2001:550

565
.)


Dari sana, sinyal kimia di transformasikan kedalam impuls listrik yangberjalan kembali ke
neuron, yang menyebabkan pelepasan lanjutan darineurotransmitter. Proses neurotransmitter
ini berlangsung sepanjang rantaineuron. Selama proses neurotransmisi, setelah
neurotransmitter dilepas dan sinyalkimia telah ditransfer ke neuron yang berdekatan,
neurotransmitter akan ditangkap
kembali ke dalam sel otak yang disebut dengan
reuptake
(pengambilan
kembali). Dengan memblok pengambilan kembali neurotransmitter ke dalam selotak dari
tempat mereka berasal, antidepressan dapat memperkuat efek neurotransmitter.
5,6,7
Kemampuan pengambilan kembali TCA bergantung dari strukturkimianya. Satu jenis obat
mungkin sangat baik dalam mem
block
norepinefrinmisalnya clomipramin, sebaliknya jenis lain lebih menonjol pada
penghambatanpengambilan kembali serotonin misalnya desipramine dan maprotiline.
6,7


Farmakokinetik
Kebanyakan antidepressan diabsorbsi cukup baik setelah pemberian oral.Pemberian obat
trisiklik paling aman diberikan dosis tunggal. Senyawa trisiklik antikolinergik kuat dosis
tinggi dapat menghambat aktivitas gastrointestinal danwaktu pengosongan lambung,
sehingga menyebabkan absorbsi lebih lambat atautidak teratur. Konsentrasi trisiklik dalam
serum mencapai puncaknya dalambeberapa jam.
5
Antidepresan trisiklik merupakan obat yang relatif lipofil, begitudiabsorbsi akan tersebar
luas. Obat ini terikat kuat pada protein plasma dan padakonstituen jaringan, menghasilkan
volume distribusi nyata yang besar.Antidepressan trisiklik dioksidasi oleh enzim mikrosomal
hati, diikuti konjugasioleh asam glukuronat.
5


Tabel 1. Farmakokinetik antidepressan
(Diambil dari Michael G. Gelder, Juan J. Lpez- Ibor Jr, Nancy C. Andreasen New Oxford
Textbook of Psychiatry.2000)

EfekSamping
Sebagian besar efek samping dari penggunaan antidepressan biasanyamenghilang setelah 3-4
minggu, walaupun ini tidak selamanya terjadi.
6-

Karena TCA menghambat neuron kolinergik pada sistem saraf, sehinggamenimbulkan
efek samping antikolinergik
, yaitu mulut dan kulit kering,penglihatan kabur, konstipasi, dan susah buang air kecil.
6
-

Pasien juga dapat merasakan pusing. Pusing disebabkan oleh efek obat yangdapat
menurunkan tekanan darah sehingga menyebabkan
hipotensi ortostatik.
6
-

Kenaikan berat badan
juga merupakan masalah yang lain, terutama padapenggunaan Elavil (amitriptylin), Pamelor
(nortriptilin), dan sinequan(doxepin).
6
-

Efek samping lainnya adalah
narrow-angle glaucoma
, aritmia jantung (palingsering ditemukan). Pada pasien dengan riwayat kejang maka TCA
harusdimonitor karena antidepressan TCA dapat menjadi pemicu terjadinya kejang.
6

b.AntidepressanTetrasiklik
( Tetracyclic Antidepressant)
Mekanisme kerja mirtazapine yang jelas masih belum diketahui. Secaraumum, antidepressan
tetrasiklik, mirtazapine dan maprotilin, bekerja dengan meningkatkan neurotransmisi,
noradrenergik dan serotonergik (5-HT
1
). Metodepecapaian hasil akhir antara kedua jenis obat ini berbeda. Mirtazapin
bekerjaterutama sebagai antagonis poten pada postsinaps 5-HT
2
dan 5-HT
3
(serotonergik)dan pusat reseptor a-
1
adrenergik (noradrenergik). Maprotilin tidak memilikitingkat spesifitas terhadap subtipe
reseptor.
11
Mirtazapin juga merupakan antagonis kuat pada reseptor histamin pusatdan perifer (H
1
), hal inilah yang menjelaskan efek sedatif dari obat ini.
11



Farmakokinetik
Mirtazapine dengan cepat diserap setelah pemberian oral. Konsentrasiserum puncak dicapai
dalam waktu 2 jam mengikuti dosis. Biovaibilitas absolutmirtazapin adalah sekitar 50% dan
tidak dipengaruhi oleh makanan. 85%mirtazapin terikat dengan protein.
11


EfekSamping
Efek samping yang paling sering dilaporkan dari mirtazapin adalahmengantuk (54%), mulut
kering (25%), konstipasi (13%), dan nafsu makanmeningkat (17%), asthenia, agitasi, gelisah,
bingung, atau pusing.
11
c.PenghambatMonoaminOxidase(
Monoamin Oxidase Inhibitor (MAOI))
MAO merupakan suatu enzim yang mengandung flavin yang beradadalam membran-membran
mitokondria yang ada di ujung saraf, hati, mukosausus, serta organ-organ lain. (
Cesura and Pletcher,1992).
5
Selama bertahun-tahun, MAOI dihindari oleh beberapa psikiater karena
berbahaya atau tidak efektif. Pada kenyataannya, MAOIs dapa
t menjadi obatyang aman dan efektif jika digunakan dengan cara dan pasien yang tepat.
Padadasarnya,
MAOIs yang tersedia sangat tepat untuk pasien dengan gambaran
atypical dan untuk mereka yang tidak berespon dengan antidepressan klasik.
8


FarmakodinamikaMAOI
MAO terdiri dari dua subtipe, A dan B. Bentuk A dari MAO istimewauntuk metabolisme
serotonin (5-HT) dan Norepinefrin (NE), monoamin yangpaling berhubungan dengan
depresi. Bentuk B istimewa untuk metabolismeamine, termasuk fenetilamin. MAO-A dan
MAO-B memetabolisme dopamin(DA) dan tyramin. Kedua bentuk MAO ini ditemukan di
otak. Ujung saraf
10serotonin dan norepinefrin mengandung terutama MAO-A, usus manusia; MAO-A, dan
platelet MAO-B.
5,9




10serotonin dan norepinefrin mengandung terutama MAO-A, usus manusia; MAO-A, dan
platelet MAO-B.
5,9
Gambar 2. Mekanisme Kerja MAO Inhibitor (
Diambil dari Mycek,Mary J.
Harvey,Richard A. Champe,Pamela C.Lippincotts Illustrated Reviews: Pharmacology
, 2nd edition.America; Lippincott Williams & Wilkins. 2000)

MAO-A dalam otak harus dihambat agar kinerja maksimal antidepressandapat berlangsung.
Hal ini tidak mengherankan, karena ini adalah bentuk MAOyang memetabolisme 5-HT dan
NE, dua dari tiga komponen dari neurotransmittertrimonoaminergik yang berhubungan
dengan depresi dan kerja antidepressan; baik 5-HT dan NE menunjukkan peningkatan
tingkatan otak setelah penghambatanMAO-A, bersama dengan MAO-B, juga memetabolisme
DA, tetapi inhibisiMAO-A saja tidak menunjukkan kenaikan bermakna pada tingkat otak
sejak MAO-B masih bisa memetabolisme DA.
9
Inhibisi MAO-B tidak efektif sebagai antidepressan, karena tidak terdapat efek langsung pada
metabolisme baik 5-HT maupun NE, dan sedikit atautidak adanya akumulasi DA disebabkan
karena aksi lanjutan dari MAO-A.
9


11


Farmakokinetik

Inhibitor MAO diabsorbsi dengan cepat jika diberikan melalui mulut danmenghasilkan
penghambatan MAO yang maksimal dalam 5 sampai 10 hari(
Murphy, et.al, 1987)
. Informasi yang tersedia mengenai inhibitor MAO hanyasedikit. Walaupun aktivitas biologis
inhibitor MAO diperpanjang akibat sifatinteraksinya dengan enzim MAO, namun efikasi
klinisnya tampak berkurang jikaobat ini diberikan kurang dari satu kali.
5


EfekSamping
Inhibitor MAO dapat menginduksi sedasi atau perangsangan perilaku danberesiko tinggi
menginduksi hipotensi postural, kadang-kadang disertai sedikitpeningkatan tekanan darah
diastolik berkelanjutan.
5
d.

PenghambatPengambilanKembaliSerotoninSelektif(
Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors (SSRIs))

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

telah menggantiantidepressan trisiklik sebagai obat pilihan dalam pengobatan kelainan
depresi,hal ini disebabkan karena SSRI dapat dilorensi lebih baik dan dapat digunakan
dalam dosis tinggi. SSRIs memblok pengambilan kembali serotonin (5
-HT
IA
, 5-HT
2C
, dan 5-HT
3C
) ke dalam presinaps nervus terminal, dengan demikianneurotransmisi serotonin meningkat,
yang menghasilkan efek dari antidepressan.
10


Farmakodinamik

Seperti namanya, SSRIs selektif menghambat transport serotonin. Hal
ini menyebabkan peningkatan serotonin secara tiba-tiba terutama pada daerahsomatodendritik
dari neuron serotonergik. Peningkatan serotonin dalamsomatodendritik dari neuron serotonin
menyebabkan desensitisasi autoreseptorsomatodendritik serotonin-IA.
7
Sekali desensitisasi autoreseptor somatodendritik, impuls neuronal tidak lagi dihambat oleh
serotonin. Dengan demikian, aliran impuls neuro teraktivasi.Hal ini menyebabkan
peningkatan pelepasan serotonin dari akson terminal, yangmenyebabkan desensitisasi
reseptor serotonin postsinaps sebagai hasil akhir.Desensitisasi reseptor tersebut mungkin
berkontribusi pada kerja terapeutik dari SRIs atau dapat bekontribusi terhadap perkembangan
toleransi dari efek sampingakut dari SSRIs.
Efeksamping
-

Stimulasi reseptor 5-HT
3
diduga ikut menyebabkan efek merugikan yangmenjadi ciri golongan obat ini, termasuk efek
pada gastrointestinal (mual,muntah) dan seksual (orgasme lambat atau terganggu).
5,7
-

Stimulasi reseptor 5-HT
2C
dapat ikut menimbulkan risiko agitasi ataukegelisahan yang kadang-kadang diinduksi oleh
inhibitor ambilan kembaliserotonin.
5,7

e.

AntidepressanAtipikal(
Atypical Antidepressant
)
Beberapa antidepressan atipikal semata-mata adalah penghambatpengambilan kembali,
diantaranya adalah
serotonin and norepinephrine reuptake
inhibitors (SNRIs
)
,
norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs),
dan
norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs).
SNRIs termasuk venlafaxine(Effexor), duloxetine (Cymbalta), dan milnacipran. NDRIs
termasuk bupropion(Wellbutrin). NRIs termasuk reboxetine (Edronax, Vestra).
Antidepressan atipikallainnya merupakan kombinasi dari inhibisi pengambilan kembali dan
blokerreseptor. Diantaranya termasuk trazodone (Desyrel), nefazodone
(Serzone),maprotiline, dan mirtazapine (Remeron).
4

mik



S
erotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)

Salah satu kelas pengobatan (SNRI) menghambat pengambilan kembaliserotonin dan
norepinefrin. Jenis spesifik dari kelas ini adalah venlafaxine, adalahderivat fenil bisiklik
etilamin yang juga memiliki metabolit aktif.
4
Efek farmakologis venlafaxine bergantung dosis. Pada dosis rendah, obatini memiliki efek
seperti SSRIs, pada dosis medium hingga dosis tinggi, inhibisipengambilan kembali
norepinefrin (NE) juga terjadi, dan pada dosis sangat tinggiinhibisi pengambilan kembali
dopamin (DA) juga terjadi.
7


Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)

Mekanisme utama dari bupropion (salah satu jenis NDRIs) adalahmengaktivasi
dopaminergik, noradrenergik, dan jalur nikotinat dengan sedikitefek pada jalur serotonergik (
Ascher, 1995)
. Efek dari bupropion sebagian besaradalah memblok pengambilan kembali dopamin,
mungkin dengan caramenempati pompa pengambilan dopamin (
Horst, 1998.)
4



Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs)

Reboxetine adalah obat antidepresi yang tidak memiliki efek padaserotonin. Obat ini selektif
menghambat pengambilan kembali norepinefrin (
Kent,2000)
.
4



Farmakokinetik



S
erotonin and norepinephrine reuptake
inhibitors (SNRIs)

Venlafaxine diserap dengan baik pada traktus digestivus dandimetabolisme di hati untuk
senyawa metabolit aktifnya (
O-desmethylvenlafaxine
). Konsentrasi puncak plasma terlihat dalam waktu 2 jam.
(Troy, 1995; Troy 1997)
.
4


Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)

Bupropion di metabolisme di hati. Sekitar 85% terikat pada protein.Penelitian menjukkan
bukti bahwa ginjal klirens dari bupropion mencapai 80%dan waktu paruhnya diperpanjang
hingga 34 jam.
4


Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs)
Reboxetine dimetabolisme di hati. Reboxetine memiliki watu paruh 13 jam dan diekskresi
sebagian besar melalui ginjal. (
Kent 2000)
4


EfekSamping



S
erotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)

Efek samping yang sering timbul adalah,mengantuk, penambahan beratbadan, mual, masalah
seksual, dan efek antikolinergik yaitu mulut dan kulitkering, penglihatan kabur, konstipasi,
dan susah buang air kecil.
6,12


Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors (NDRIs)

Efek samping bupropion disebabkan karena aktivitas proadrenergik yangberlebihan sehingga
dapat timbul insomnia, agitasi, atau mual.
7


Norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs)

Efek samping yang paling sering timbul adalah efek antikolinergik yaitumulut dan kulit
kering, penglihatan kabur, konstipasi, dan susah buang air kecil,serta gangguan seksual.
6,12




BAB IVKesimpulan
Depresi merupakan gangguan mood yang disebabkan adanyaabnormalitas biologis. Laporan terakhir,
neurotransmitter monoamin yaitunorepinefrin, dopamin, serotonin, dan histamin masih
menjadi perhatian utamasebagai etiologi dari gangguan mood ini.
1
Kebanyakan antidepressan melakukan kerja penting penting terhadapmetabolisme
neurotransmitter monoamin dan reseptornya, terutama norepinefrindan serotonin (
Buckley and waddington, 2000; Owens et.al, 1997)
. Keefektifandan kerja terapeutik antidepressan, serta bukti kuat kecenderungan
genetiknya,memunculkan dugaan bahwa dasar biologis gangguan
mood
yang parahkemungkinan melibatkan fungsi abnormal neurotransmisi monoamin.
5
Antidepressan yang digunakan sekarang memiliki prinsip kerja yanghampir sama yaitu
menghambat pengambilan kembali serotonin ataupunnorepinefrin serta dopamin. Sehingga
memungkinkan semakin banyak neurotransmitter yang berada pada celah sinaps.
Penggolongan secara garis besaryaitu antidepressan trisiklik, antidepressan tetrasiklik,
MAOIs, SSRIs, sertaantidepressan atipikal.

















DAFTAR PUSTAKA
1.

Sadock,Benjamin James;Sadock, Virginia Alcott. Kaplan & Sadocks
Synopsis of Psychiatry; Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10thEdition. Lippincott
Williams &Wilkins. 2007; p. 527,529-530,557-558.2.

Muchid,Abdul, dkk.
Pharmaeutical Care
untuk Penderita GangguanDepresif. Jakarta. Departemen Kesehatan RI. 2007. Hal. 9, 20.3.

Leonard, Brain. E. Fundamentals of Psychopharmacology, Third Edition.England. John
Wiley & Sons Ltd. 2003. P.153.4.

Rip. Mechanism of Action Of Atypical Antidepressants. 2006.
Availableat http://tribes.tribe.net/ .Accessed on March 12
th
20125.

Hardman, Joel.G; Limbird, Lee. E. Editor ; Gilman, Alfred,Goodman.konsultan editor. Tim
alih bahasa sekolah Farmasi ITB, alih bahasa.Amalia Hanif, dkk. Editor bahasa Indonesia.
Goodman & Gilman DasarFarmakologi Terapi, Ed.10, Vol.1. In; Baldessarini, Ross J. Obat-
obat danPenanganan Gangguan Kejiwaan; Depresi dan Gangguan Ansietas.Jakarta. EGC.
2007. Hal. 437-4516.

Tricyclic Antidepressants. Available athttp://www.psychatlanta.com/. Accessed on March 12
th
2012.7.

Yildiz,Aysegul. Gonul, Ali Saffet. Tamam,Lut. Mechanism of Actions of Antidepressants:
Beyond the Receptors.In; Bulletin of ClinicalPsychopharmacology, Vol.12. Turkey. 2012.
Available athttp://www.psikofarmakoloji.org/ .Accessed on March 13
th
2012.8.

Shader,Richard I. Editor. Manual of Psychiatric Therapeutics, 3rd Edition.Lippincott
Williams & Wilkins. 2003. P.240, 250-257.9.

Stahl,Stephen M. Felker, Angela. Monoamine Oxidase Inhibitors: AModern Guide to an
Unrequited Class of Antidepressants. CNS Spectr13:10. 2008. Available at http://www.psy-
world.com/. Accessed on March 13
th
2012.


MAS, BAB III ADA TABEL OBAT NYA, ITU YANG PENTING, TP G BISA DICOPAST, JADI BIKIN
TABEL NYA YA LIHAT DI SITUS http://www.scribd.com/doc/87459027/REFERAT-JIWA
1 LAGI ADA BAHANNYA , ;IHAT DI http://www.scribd.com/doc/98327811/Anti-Depresan