BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi
Penyalahgunaan zat adalah suatu perilaku mengkonsumsi atau
menggunakan zat-zat tertentu yang dapat mengakibatkan bahaya pada diri
sendiri maupun orang lain. Menurut DSM penyalahgunaan zat melibatkan
pola penggunaan berulang yang menghasilkan konsekuensi yang
merusak. Konsekuensi yang merusak bisa termasuk kegagalan untuk
memenuhi tanggung jawab utama seseorang, menempatkan diri dalam
situasi dimana penggunaan zat secara fisik berbahaya, berhadapan dengan
masalah hukum berulang kali yang meningkat karena penggunaan obat.
Memiliki masalah social atau interpersonal yang kerap muncul karena
penggunaan zat.1
DSM V memasukkan suatu kategori diagnostic untuk zat yang tidak
dituliskan dalam bab spesifik. DSM V juga memungkinkan bagi rentang
lengkap sindrom akibat zat yang disebabkan oleh zat lain atau yang tidak
diketahui. Dan DSM V memungkinkan untuk diagnosis ganguan
penggunaan zat lain (atau tidak diketahui) yang tidak ditentukan (not
otherwise specified) untuk mencakup tiap sindrom yang dianggap
disebabkan oleh suatu zat. Contoh dari zat tersebut yang dijelaskan lebih
terperinci berikut ini adalah anabolic steroid, inhalan nitrit (“popper”),
nitrogen oksida medikasi yang dijual bebas dan diresepkan yang tidak
termasuk dalam 11 kategori (misallnya cortisol, antihistamin,
benzotropin) dan zat lain yang memiliki efek psikoaktif.3
Kortikosteroid adalah mediator hormon yang diproduksi oleh
korteks kelenjar adrenal yang selanjutnya dikategorikan menjadi
glukokortikoid (glukokortikoid utama yang diproduksi oleh tubuh adalah

4
 5

kortisol), mineralokortikoid (mineralokortikoid utama yang

diproduksi dalam tubuh adalah aldosteron), dan hormon seks
androgenik.4,5
Korteks adrenal terdiri dari 3 zona seluler, masing-masing
mensintesis kelas khusus hormon steroid. (Istilah kortikosteroid dan
kortikoid digunakan secara bergantian.) Sintesisnya dimulai dengan
kolesterol dan berujung pada produksi mineralokortikoid, glukokortikoid,
dan androgen. Aldosteron adalah mineralokortikoid utama dan berfungsi
dalam konservasi natrium dan air. Sintesis dan pelepasannya dikendalikan
oleh jalur angiotensin dan tidak memiliki pengaruh metabolik atau
antiinflamasi tambahan. Penggunaan oral glukokortikoid kronis sering
terjadi pada pasien dengan rheumatoid arthritis, penyakit paru obstruktif
kronik, lupus erythematosus sistemik, penyakit radang usus, dan asma.
Efek samping penggunaan kronis termasuk memar, kelemahan otot,
pertambahan berat badan, perubahan berat badan, perubahan kulit,
gangguan tidur, katarak. , dan fraktur patologis. 4 Pemberian
glukokortikoid juga dapat memiliki efek samping psikiatrik: gangguan
mood, kecemasan, delirium, dan gangguan panik. Pengobatan psikotropik
mungkin diperlukan untuk mengobati gejala-gejala ini, tetapi
prognosisnya menguntungkan setelah glukokortikoid dikurangi atau
dihentikan.5-7 Efek buruk terjadi pada hingga 90% pasien yang
menggunakan glukokortikoid selama> 60 hari. Efek samping ini,
termasuk fraktur dan katarak yang lebih serius, terjadi bahkan pada pasien
yang menggunakan dosis rendah (≤7,5 mg / hari).2

2.2 Epidemiologi
Kortikosteroid (CS) digunakan dalam pengobatan berbagai kondisi
pada anak-anak dan remaja termasuk asma, penyakit rematik, dan tumor
sistem saraf pusat. kortikosteroid biasanya dikaitkan dengan efek
 6

samping psikologis yang merugikan, mulai dari gejala psikotik hingga

perubahan ringan dalam suasana hati dan kognisi, selain efek samping
fisik yang terkenal.6
Diperkirakan 1 juta orang di Amerika Serikat pernah menggunakan
steroid secara ilegal setidaknya sekali. Pengguna terutama berasal dari
kelas menengah dan berkulit putih. Pengguna anabolik steroid pria jauh
melampaui pengguna wanita dengan rasio kurang lebih 6 banding 1;
sekitar setengah pengunamemulai sebelum usia 16. pada satu survei, 1,5
persen dan orang yang disurvei melaporkan penggunaan nonmedis
seumur hidup obat ini. Penggunaan tertinggi antara usia 18 sampai 25
tahun, dan usia 26 tahun sampai 34 tahun memiliki tingkat penggunaan
tertinggi setelahnya. Taksiran pada binaragawan berkisar hingga 50-80
persen. 3,6
Pada Boston Collaborative Drug Surveillance, pasien dengan rata-
rata dosis prednison <40 mg/hari memiliki insiden gejala psikotik 1,3%
(risiko rendah), 4,6% pada dosis 41-80 3 mg/hari (risiko sedang), serta
18,4% pada dosis >80 mg/hari atau ekivalen (risiko tinggi). Tidak
terdapat korelasi antara dosis dengan onset, tingkat keparahan atau
durasi gejala psikiatrik. Rerata dosis harian pasien yang terkena psikosis
adalah ekivalen prednison 59,5 mg/hari, dibandingkan dengan 31,1
mg/hari pada yang tidak terkena.7
Sejumlah publikasi terbaru mendukung kesimpulan bahwa gejala
hypomania atau mania adalah efek merugikan psikiatris yang paling
umum dari pemeberian kortikosteroid. Beberapa penelitian terbaru
menunjukkan, bagaimanapun, bahwa risiko depresi meningkat dengan
pemaparan yang berkepanjangan atau kronis. Pasien yang mengalami
depresi yang diinduksi oleh kortikosteroid selama satu program
pengobatan mungkin mengalami mania yang diinduksi obat dalam
perjalanan berikutnya.9
 7

Persentase kecil (2-4%) pasien mengalami depresi, kecemasan,

atau menjadi apatis. Sementara persentase kecil lainnya (3%)
menunjukkan psikosis dengan halusinasi. Efek samping ini tergantung
pada dosis dan waktu serta hasil remisi dari penangguhan pengobatan
atau penurunan dosis kortison. Insiden efek neuropsikiatrik karena
kortikosteroid berkisar antara 2 hingga 60%, yang mencerminkan
variabilitas dosis, durasi pemberian, dan faktor risiko yang diidentifikasi
termasuk predisposisi genetik berdasarkan polimorfisme GR. Tingkat
kejadian gangguan psikiatri secara langsung berkorelasi dengan dosis
dan waktu paparan glukokortikoid. Sebuah penelitian menunjukkan
bahwa tingkat kejadian adalah 22,2% orang-tahun berisiko untuk
program pertama, 14,0% orang-tahun berisiko untuk program
glukokortikoid kedua, dan 11,7% orang-tahun berisiko untuk ketiga dan
kemudian program.7

2.3 Etiologi
Orang yang menggunakan steroid anabolik biasanya terlibat dalam
aktivitas yang memerlukan kekuatan dan ketahanan. Kerentanan
psikodinamik terhadap penyalahgunaan anabolik steroid mencakup
rendahnya harga diri dan gangguan citra serta penampilan tubuh. Steroid
anabolic telah menjadi perhatian dokter psikiatrik karena efek psikiatrik
dari steroid. Awalnya steroid dapat menginduksi euphoria dan hiperaktivitas
tapi segera setelahnya dapat menjadi disertai meningkatnya kemarahan ,
kesiagaan, iitabilitas, permusuhan, kecemasan, soamtisasi, dan depresi
(khsusnya selama periode berhentinya steroid). Steroid tampaknya
merupakan zat adiktif. Jika penyalahguna berhenti menggunakan steroid
mereka dapat mengalami depresi, kecemasan, dan memperburuk keadaan
fisik tubuhnya. Pengobatan untuk penyalahgunaan steroid anabolic
 8

mengguanakan prinsip dasar yang sama untuk masalah penyalahgunaan za

tlainnya, yaitu abtinensi dalam lingkungan yang memberikan dukungan
psikososial yang dibutuhkan.3,7

2.4 Patomekanisme

1. Aktivitas Glukokortikoid
Glukokortikoid endogen mempengaruhi proses biologis termasuk
pertumbuhan, metabolisme, perkembangan, fungsi kekebalan, dan respon stres.
Produksi hormon kortikosteroid berada di bawah kendali aksis hipotalamus-
pituitary adrenal, diaktifkan oleh rangsangan mental dan fisik. Mereka adalah
hormon lipofilik yang melintasi membran sitoplasma dan mengikat reseptor
sitosol spesifik, reseptor mineralokortikoid (MR), dan reseptor glukokortikoid
(GR) yang mengatur ekspresi gen. Kompleks obat-reseptor dapat memicu
transkripsi gen anti-inflamasi seperti NF-kB, AP-1, STAT, NFTA, c-Jun, Fos,
dan menghambat produksi sitokin dan protein pro-inflamasi seperti protein
chemotactic dan molekul adhesi.2

Ada sekitar 550 polimorfisme yang diidentifikasi untuk pengkodean gen

untuk reseptor glukokortikoid yang terkait dengan sensitivitas terhadap
efeknya. Glukokortikoid memiliki beberapa sifat endokrinologis yang terlibat
dalam beberapa proses fisiologis dan patologis; mereka telah diketahui efeknya
pada metabolisme glukosa, metabolisme lipid, tulang dan tulang rawan,
metabolisme protein, fungsi otot, keseimbangan hidro-elektrolitik, sekresi
lambung, sistem kardiovaskular, jaringan hemolymphopoietic, dan fisiologi
reproduksi.12

Glukokortikoid endogen juga mengontrol perasaan lapar, siklus tidur-

bangun dan mempengaruhi proses belajar dan memori melalui interaksi dengan
 9

reseptor spesifik yang terletak di korteks prefrontal, hippocampus, dan

amigdala basolateral.12

Reseptor steroid diekspresikan di area otak yang berbeda dan perannya

terkait dengan pengaturan berbagai neurotransmisi, termasuk serotonin dan
dopamin. Secara khusus, di CNS, glukokortikoid mengerahkan efek potensial
mereka pada tingkat hippocampal, struktur yang sangat terlibat dalam sistem
limbik, yang menyediakan pemrosesan informasi dan memori emosional.
Berbagai penelitian menunjukkan korelasi antara tingkat tinggi kortisol
endogen dan atrofi hippocampal yang mengakibatkan kerusakan dan disfungsi
kognitif. Umpan balik negatif memastikan aktivasi aksis hipotalamus-hipofisis
dengan menginduksi overproduksi dari kortisol dan meningkatkan kerusakan
pada struktur otak.12
Patofisiologi gangguan ini kurang dipahami tetapi pada dasarnya
mengikuti penyakit lain seperti Cushing atau Addison di bahwa kelainan sumbu
hipotalamus-hipofisis-adrenal memiliki potensi untuk mengakibatkan gangguan
mood dengan mengganggu jalur kortisol karena steroid sintetik mengaktifkan
reseptor glukokortikoid yang menekan sekresi kortisol oleh kelenjar adrenal.
Seleksi preferensial ini menciptakan ketidakseimbangan antara stimulasi
glukokortikoid terhadap stimulasi reseptor mineralokortikoid, yang mengarah
pada gangguan kognitif dan gangguan emosional.14

2. Efek Kortikosteroid pada Memori

Dalam beberapa kasus, defisit kognitif, kesulitan untuk

mempertahankan konsentrasi, dan memori yang buruk, terutama setelah
perawatan berkepanjangan dengan dosis tinggi kortikosteroid telah diamati.
Studi neuroimaging pada pasien yang memakai kortikosteroid telah nampak
 10

adanya penurunan volume hippokampus dan atrofi otak karena berkurangnya

aliran darah di area otak yang bertanggung jawab untuk fungsi kognitif.2,13

Gangguan kognitif telah dilaporkan selama pemberian kortikosteroid

sistemik. Bahkan kerusakan kognitif berat yang konsisten dengan demensia
atau delirium telah dilaporkan. Varney et al. melaporkan serangkaian kasus dari
6 pasien (usia 25-65 tahun) yang mengembangkan defisit fungsi kognitif
reversibel yang signifikan dan luas, termasuk perhatian, konsentrasi, dan
memori verbal, pada saat mengkonsumsi 20 hingga 100 mg prednisone setiap
hari. Stoudemire dkk. melaporkan kasus wanita 40 tahun dengan asma dan
penyakit paru obstruktif kronik yang mengembangkan disorientasi dan bicara
tidak teratur pada 100 mg prednison setiap hari.2,13

Defisit kognitif yang lebih ringan umumnya adalah memori deklaratif

(verbal) yang dinilai dengan menggunakan instrumen seperti daftar kata. Defisit
dalam memori deklaratif telah diamati bahkan pada subjek yang menerima
hanya 4 hingga 5 hari pengobatan dexamethasone atau prednisone. Pendatang
baru dkk. melaporkan penurunan dalam recall paragraf, sebuah tes memori
deklaratif, pada subjek normal yang diberikan deksametason selama 4 hari
dibandingkan dengan plasebo. Tujuh hari setelah dosis terakhir dexamethasone,
subjek menunjukkan kembalinya subjek ke kinerja normal pada tes memori.
Baru-baru ini, Newcomer dkk. melaporkan gangguan reversibel dan dosis-
dependent dalam memori deklaratif dengan hidrokortison dosis tinggi (160 mg /
hari = 40 mg / hari prednison setara) tetapi tidak pada administrasi
hidrokortison dosis rendah (40 mg / hari = 10 mg / hari prednison setara).13

3. Efek Kortikosteroid pada Prilaku

Studi menunjukkan bahwa setelah asupan kortison yang kronis, 70%

pasien melaporkan peningkatan nafsu makan dengan peningkatan berat badan;
 11

peningkatan 4 hingga 8% diperkirakan setelah dua tahun terapi. Gangguan tidur

ditandai dengan kegelisahan dan insomnia yang diamati pada 73% kasus.
Swinburn dkk. pada tahun 1988 melaporkan sebuah penelitian yang
menunjukkan bahwa pasien dengan Penyakit Paru Obstruktif Kronis, diobati
dengan prednisolon oral, mengembangkan rasa kesejahteraan yang disebut
"euforia steroid" yang ditandai oleh berkurangnya rasa kecemasan dan depresi
bila dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo dan ini terjadi bahkan
dengan tidak adanya peningkatan fungsi paru-paru. Ada beberapa kasus, dalam
literatur, yang menggambarkan penampilan perilaku yang berubah dengan
keadaan agitasi dan insomnia sebagai akibat injeksi artilprednisolon intra-
artikular.2,8

Baru-baru ini, dalam satu set gejala psikiatrik yang dikaitkan dengan
pengobatan yang memburuk atau kortikosteroid dosis tinggi, katatonia dinilai
dengan kekakuan otot, insomnia, dan perilaku abnormal seperti keheningan.8

4. Efek Kortikosteroid pada Psikis

Literatur melaporkan beberapa kasus depresi terkait dengan penggunaan
terapi kortikosteroid dengan kejadian 40,5%; mania, psikosis, dan delirium juga
sangat sering dengan kejadian masing-masing 27,8%, 13,9%, dan 10,1%.
Emosional lability dan iritabilitas adalah gejala umum yang kadang-kadang
disertai dengan halusinasi pendengaran dan paranoia. Jarang, perubahan
kesadaran dan disorientasi dapat diamati. Mekanisme dimana kortikosteroid
menginduksi gejala seperti mania, depresi, dan psikosis masih tidak jelas.
Pemberian prednisone dikaitkan dengan penurunan kadar corticotrophin,
norepinefrin, dan beta-endorphin dalam cairan serebrospinal. Selanjutnya,
kortikosteroid mendorong pelepasan glutamat yang meningkatkan toksisitas
neuronal karena efek akumulasi.2
 12

5. Psikofarmaka Steroid

Awal munculnya gejala yang disebabkan oleh kortikosteroid bervariasi.

Mereka mungkin muncul pada fase pertama pengobatan, selama, atau bahkan
pada akhir terapi. Dalam kebanyakan kasus (86%), mereka terjadi dalam 5 hari
pertama pengobatan. Analisis beberapa penelitian mengarah ke rata-rata 11,5
hari setelah permulaan pengobatan kortikosteroid hingga timbulnya gejala
psikiatri. 89% pasien mengalami gejala dalam enam minggu pertama, 62%
dalam dua minggu, dan 39% pada minggu pertama. Durasi efek neuropsikiatri
sangat bervariasi dan tergantung pada tingkat keparahan, penghentian
pengobatan, dan oleh terapi obat lain.9

6. Diagnosis
DSM V memasukkan suatu kategori diagnostic untuk zat yang tidak
dituliskann dalam bab spesifik. DSM V juga memungkinkan bagi rentang
lengkap sindrom akibat zat yang disebabkan oleh zat lain atau yang tidak
diketahui. Dan DSM V memungkinkan untuk diagnosis ganguan penggunaan
zat lain (atau tidak diketahui) yang tidak ditentukan (not otherwise specified)
untuk mencakup tiap sindrom yang dianggap disebabkan oleh suatu zat. Contoh
dari zat tersebut yang dijelaskan lebih terperinci berikut ini adalah anabolic
steroid, inhalan nitrit (“popper”), nitrogen oksida medikasi yang dijual bebas
dan diresepkan yang tidak termasuk dalam 11 kategori (misallnya cortisol,
antihistamin, benzotropin) dan zat lain yang memiliki efek psikoaktif.3,10
Untuk zat-zat yang tidak cocok dengan salah satu kelas pada DSM
(misalnya, steroid anabolik), kode yang sesuai ialah "gangguan penggunaan zat
lain" atau "other substance use disorder" harus digunakan dan zat spesifik yang
 13

ditunjukkan (misalnya, 305,90 [F19.10] untuk gangguan penggunaan steroid

anabolik ringan ).3
Keseluruhan kategori gangguan yang diinduksi zat termasuk keracunan,
penarikan, dan gangguan mental lainnya / obat yang diinduksi (misalnya,
gangguan psikotik yang diinduksi zat, gangguan depresi yang diinduksi zat).
Sedangkan pada PPDGJ, penyakit ini dapat dikategorikan pada F1x.9 yaitu
Gangguan mental dan perilaku YTT.3,10
DSM V, mengkategorikan psikosis yang diinduksi steroid sebagai
bentuk gangguan psikotik yang diinduksi zat / obat. Untuk dapat didiagnosis
psikosis yang diinduksi steroid, sejumlah kriteria harus dipenuhi. Pertama,
pasien harus memiliki setidaknya delusi atau halusinasi setelah terpapar obat
yang mampu menghasilkan gejala-gejala ini. Gangguan tidak dapat lebih baik
dijelaskan oleh gangguan psikotik yang diinduksi oleh obat, dan itu tidak terjadi
secara eksklusif selama delirium. Persyaratan ini menjadikan kondisi ini
sebagai eksklusi dan oleh karena itu seorang dokter harus menyingkirkan
diagnosis banding potensial lainnya dari obat lain, penggunaan obat, keracunan,
ketidakseimbangan elektrolit, infeksi, hipoglikemia, hiperglikemia, neoplasma,
atau penyebab kejiwaan yang diketahui.14

7. Tatalaksana

Gejala kejiwaan dan kognitif yang terkait dengan kortikosteroid

umumnya hilang dengan penghentian obat. Beberapa pasien, bagaimanapun,
memerlukan terapi kortikosteroid kronis yang mengharuskan penggunaan
farmakoterapi. Mekanisme gejala kejiwaan, seperti mania, depresi, dan
psikosis, dengan kortikosteroid tidak jelas. Namun, pemberian prednison
dikaitkan dengan penurunan tingkat cairan spinal otak dari corticotropin,
norepinefrin, betaendorphin, beta-lipotropin, dan immunoreactivity
somatostatin-like. Pada model binatang, kortikosteroid dikaitkan dengan
 14

peningkatan pelepasan glutamat. Intervensi yang menurunkan pelepasan

glutamat, bertindak sebagai antagonis pada reseptor NMDA, atau
meningkatkan serotonin reuptake dapat mencegah perubahan hipokampus
dengan kortikosteroid pada studi hewan.2

Obat yang paling banyak diteliti untuk gejala psikiatrik yang diinduksi
oleh kortikosteroid dalam uji coba yang tidak terkontrol adalah olanzapine,
dengan laporan kasus, serangkaian kasus, dan uji longitudinal kecil yang
menunjukkan kemanjurannya. Berdasarkan laporan kasus, risperidone,
quetiapine, dan "neuroleptik" antipsikotik yang lebih tua mungkin berguna
untuk mengobati gejala kejiwaan karena kortikosteroid. Laporan kasus juga
menunjukkan bahwa valproate, carbamazepine, gabapentin, clonazepam, dan
lithium dapat dikaitkan dengan perbaikan gejala psikiatri pada pasien ini.2,11

Literatur yang tersedia terbatas pada penggunaan antidepresan pada

pasien yang memakai kortikosteroid. Hall et al. menemukan bahwa
antidepresan trisiklik (TCA), diberikan untuk gejala depresi, dikaitkan dengan
peningkatan agitasi dan psikosis pada pasien yang memakai kortikosteroid.
Blazer dkk. juga melaporkan bahwa dua pasien yang mengalami depresi
sekunder akibat terapi kortikosteroid menunjukkan respons terapeutik yang
minimal terhadap TCA. Namun, laporan yang lebih baru menunjukkan bahwa
TCA mungkin efektif untuk depresi selama terapi kortikosteroid. Laporan kasus
tunggal juga menunjukkan bahwa antidepresan baru sertraline, fluoxetine, dan
venlafaxine berhubungan dengan perbaikan gejala depresi yang diinduksi
kortikosteroid. Demikian pula, Brown et al., Dalam analisis data dari dua uji
klinis, tidak menemukan gejala mood yang memburuk ketika antidepresan baru
ditambahkan ke prednison atau ketika prednison ditambahkan ke antidepresan
baru.2,11
 15

Penelitian lain dari Misawa dan Kato menjelaskan bahwa tatalaksana

kombinasi dengan valproat acid dan risperidone mendapatkan hasil yang
efektif.mempertimbangkan risiko lupus nephritis, pengobatan dengan valporat
acid sebagai penstabil suasa hati lebih logis dibandingkan lithium. Menginat
potensi komplikasi SLE atau kelainan glukoas yang diinduksi steroid, pemilihan
risperidone sebagai tatalaksana antipsikotik lebih masuk akal, terapi kombinasi
valproat acid dan risperidone dalam kasus psikosis yang diinduksi steroid pada
SLE efektif.15