REVIEW

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

ADIKSI OBAT
Jordi Cam, M.D., Ph.D., and Mag Farr, M.D., Ph.D.

Ketergantungan obat merupakan suatu gangguan kronis, kecanduan obat yang

berhubungan erat dengan penggunaan obat yang menyebabkan penggunanya menjadi
ketergantungan, cenderung meningkatkan dosisnya dan menimbulkan efek yang negative. Zat
adiktif cenderung memiliki efek membuat penggunanya menjadi euforia atau meringankan
penderitaan. Penggunaan zat adiktif yang terus menerus menginduksi perubahan pada
sistem saraf pusat yang menyebabkan adaptasi sehingga menyebabkan toleransi, ketergantungan,
sensitisasi, kecanduan, dan kambuh (Tabel1). Obat adiktif yang akan dibahas pada jurnal ini
adalah opioid cannabinoids, etanol, kokain, amfetamin, dan nikotin.

WHO (World Health Organizations) dan American Psychiatric Associations

menggunakan istilah "ketergantungan zat" daripada "kecanduan obat." "Kecanduan obat,".
Menurut American Psychiatric Association dapat dikatakan jika setidaknya memenuhi 3 dari 7
kriteria yang ada di table 1. Toleransi dan ketergantungan fisik mencerminkan adaptasi fisiologis
terhadap efek obat, sedangkan kriteria yang tersisa menentukan konsumsi obat tidak terkontrol.
Namun, toleransi dan ketergantungan fisik saja tidak cukup untuk diagnosis ketergantungan zat.
Penyalahgunaan zat atau penggunaan yang berbahaya dapat menyebabkan ketergantungan.

Teori ketergantungan terutama telah dikembangkan melalui bukti neurobiologic dan dari
data studies of learning behavior and memory mechanism. Tumpang tindih di beberapa
aspek menyebabkan sampai saat ini belum ada teori pasti yang dapat menjelaskan mengenai teori
ketergantungan zat. Umumnya, zat adiktif dapat bertindak sebagai positif
reinforcers (memproduksi euforia) atau negatif reinforcers (gejala putus obat atau dysphoria).
Kondisi lingkungan yang terkait dengan penggunaan obat itu juga dapat menginduksi respon
(putus obat atau kecanduan) jika obat tidak ada.

Koob dan Le Moal telah mengusulkan bahwa organisme mencoba untuk melawan efek
dari obat yang diberikan melalui lingkaran setan di mana set point hedonis (titik di mana
kesenangan (euphoria) dicapai) terus berubah terhadap respons dalam pemasukan zat. Mereka
berpendapat bahwa hasil kecanduan obat berasal dari kemampuan untuk mencapai stabilitas
melalui perubahan. Robinson dan Berridge menekankan tidak ada hubungan antara nilai

1 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

keinginan pada obat dan efek euphoria atau hedonisnya, sehingga sistem otak
terlibat dalam mekanisme reward menjadi lebih sensitif untuk kedua efek langsung
obat dan rangsangan terkait yang tidak berkaitan secara langsung dengan obat.
Hypersensitization ini menyebabkan keinginan patologis yang amat kuat, atau kecanduan, secara
tidak langsung dari adanya gejala putus obat dan mengarah ke keinginan dan perilaku kompulsif
yang mengarah ke gejala putus obat. Meskipun seperti penurunan progresif, kebutuhan akan obat
menjadi suatu keingina patologis (kecanduan). Melengkapi teori incentive-sensitization ini,
kecanduan obat ini difasilitasi oleh kesulitan dalam pengambilan keputusan dan kemampuan
untuk menilai konsekuensi dari perbuatannya sendiri. Gangguan kemampuan kognitif terkait
dengan berkurangnya aktivasi pada area di korteks prefrontal. Adanya tumpang tindih antara
mekanisme memori dan ketergantungan obat juga dipikirkan.

2 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

`
Tabel 1. DEFINISI ISTILAH ADIKSI OBAT
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE
CRAVING. Keinginan yang patologis(sebelumnya disebut ketergantungan psikologis) adalah keinginan yang
amat kuat untuk kembali menggunakan zat psikoaktif. Keinginan adalah penyebab kambuh setelah lama berhenti
pemakaian.
PHYSICAL AND PHSYOLOGY DEPENDENCE. Ketergantungan fisik atau fisiologis adalah istilah yang
mengacu pada toleransi fisik dan sindrom putus obat.
PRIMING. mengacu pada paparan baru untuk zat sebelumnya pernah digunakan. Paparan ini dapat memicu
penyalahgunaan zat tingkat sebelumnya atau pada tingkat yang lebih tinggi.
RELAPSE. Kambuh merupakan kelanjutan dari kebutuhan obat setelah periode pantang. Priming, faktor
lingkungan (orang, tempat, atau hal-hal yang terkait dengan penggunaan narkoba masa lalu), dan stres dapat
memicu keinginan intens dan menyebabkan kambuh.
REWARD. adalah stimulus yang otak menafsirkan suatu kebutuhan secara intrinsik positif atau sebagai
sesuatu yang harus dicapai.
SENSITIZATION. Sensitisasi adalah peningkatan efek yang diharapkan dari obat setelah pemberian berulang
(misalnya, peningkatan aktivasi alat gerak setelah pemberian psychostimulants). Sensitisasi juga mengacu pada
hipersensitivitas gigih untuk efek obat pada seseorang dengan riwayat paparan obat yang (atau stres). Sensitisasi
adalah salah satu mekanisme neurobiologic terlibat dalam keinginan dan kambuh.
SUBSTANCE ABUSE. penyalahgunaan zat ditandai dengan konsekuensi yang merugikan berulang dan klinis
yang signifikan terkait dengan penggunaan berulang zat, seperti gagal untuk memenuhi kewajiban peran utama,
penggunaan obat dalam situasi di mana itu berbahaya secara fisik, terjadinya masalah hukum terkait substansi, dan
terus penggunaan narkoba meskipun kehadiran masalah sosial atau interpersonal yang persisten atau berulang.
SUBSTANCE DEPENDENCE. Zat ketergantungan adalah sekelompok gejala kognitif, perilaku, dan fisiologis
yang menunjukkan bahwa seseorang terus menggunakan zat walaupun memiliki masalah yang berhubungan
dengan substansi yang signifikan secara klinis. Untuk ketergantungan zat untuk didiagnosis, setidaknya tiga hal
berikut harus hadir: gejala toleransi; gejala penarikan; penggunaan zat dalam jumlah yang lebih besar atau lebih
lama daripada yang dimaksudkan; keinginan terus-menerus atau usaha yang gagal untuk mengurangi atau
mengontrol penggunaan; pengeluaran waktu yang cukup besar dalam upaya untuk mendapatkan substansi;
pengurangan kegiatan sosial, pekerjaan, atau rekreasi yang penting karena penggunaan narkoba; dan terus
menggunakan zat meskipun kesehatan petugas, sosial, atau masalah ekonomi.

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENYALAHGUNAAN, KETERGANTUNGAN

OBAT

FARMAKOLOGIS DAN FARMAKODINAMIK OBAT

Farmakokinetik dan farmakodiamik obat merupakan faktor yang sangat penting dalam
menentukan bagaimana obat tersebut dikonsumsi. Liposolubility meningkatkan perjalanan obat
dalam melewati sawar darah otak, kelarutan air memfasilitasi obat injeksi, volatilitas nikmat
menghirup obat dalam bentuk uap. Karakteristik seperti kecepatan onset dan intensitas
meningkatkan potensi penyalahgunaan obat; Oleh karena itu, zat yang dengan cepat mencapai
tingkat tinggi di otak biasanya lebih disukai dan lebih sering dipakai (misalnya, flunitrazepam
lebih disukai daripada triazolam, dan rokok "crack" kokain lebih disukai untuk penggunaan
3 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com
 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

inhalasi). Waktu paruh pendek (misalnya, bahwa heroin) menghasilkan sindrom putus obat yang
lebih cepat daripada waktu paruh yang panjang (misalnya, methadon).

GANGGUAN JIWA DAN KEPRIBADIAN

Ciri-ciri gangguan mental dan kepribadian adalah faktor kondisi utama dalam
ketergantungan obat. Berani mengambil risiko atau sifat-sifat baru yang muncul untuk
mendukung penggunaan obat adiktif. Penggunaan banyak obat sering terjadi di antara orang-
orang dengan kecanduan narkoba, dan banyak memenuhi kriteria untuk ketergantungan pada
atau penyalahgunaan (atau keduanya) lebih dari satu zat. Gangguan kejiwaan, khususnya
skizofrenia, gangguan bipolar, depresi, dan gangguan hiperaktif dan defisit perhatian, terkait
dengan peningkatan risiko penyalahgunaan. Sebuah diagnosis ganda (Penyalahgunaan zat dan
gangguan mental) memiliki implikasi yang tidak menguntungkan bagi penatalaksanaan dan
hasil.

FAKTOR GENETIK

Faktor genetik yang mempengaruhi metabolisme dan efek obat yang berkontribusi pada
risiko ketergantungan. Pria yang orangtuanya pecandu alkohol memiliki kemungkinan lebih
besar untuk menjadi alkoholisme bahkan ketika mereka diadopsi pada saat lahir dan dibesarkan
oleh orang tua yang tidak beralkohol, dan mereka memiliki sensitivitas yang kurang terhadap
alkohol sehingga hal ini yang diprediksi sebagai salah satu penyebab seseorang menjadi seorang
alkoholisme. Pembawa alel aldehyde dehydrogenase yang mengkodekan isoenzim dengan
menurunkan aktivitasnya yang cenderung melakukan penyalahgunaan alkohol berikut untuk
melakukan peningkatan kadar acetaldehyde, yang bertanggung jawab untuk efek antagonis.
Leu7Pro polymorphysms dari neuropeptide Y gen berhubungan dengan peningkatan konsumsi
alcohol, dan sigle-nucleotide polymorphisms dari gen yang mengkode reseptor opioid
berhubungan dengan peningkatan penyalahgunaan heroin. Kekurangan cytochrome P-450 2D6
gene menghambat konversi enzim dari kodein sampai morphine, sehingga mencegah
penyalahgunaan kodein.

Berkenaan dengan ketergantungan nikotin, subyek dengan defek pada sitokrom alel P
450-2A6 *2 dan *4, yang mengganggu metabolisme nikotin, merokok lebih sedikit dan
cenderung tergantung dari subyek yang homozigot dari alel tersebut. Single-nucleotide-

4 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

polymorphisms dalam gen yang mengkode asam lemak amide hydrolase, major
endocannabinoid-inactivating enzyme, baru-baru ini dikaitkan dengan kemungkinan peningkatan
obat rekreasi ilegal dan masalah penggunaan obat-obatan atau alkohol. Minor (A1) alel dari gen
reseptor dopamin Taq IA D2 telah dikaitkan dengan alkoholisme berat; polysubstance,
penyalahgunaan psikostimulan atau ketergantungan opioid dan nikotin. Kemajuan dalam
scanning genom akan memungkinkan identifikasi varian alel yang berkontribusi pada kerentanan
orang-orang yang ketergantungan.

MEKANISME KERJA DAN EFEK OBAT

OPIOID

Penggunaan jangka pendek heroin atau morfin menyebabkan penggunanya menjadi

euforia, sedasi, dan perasaan tenang. Penggunaan yang berulang dengan cepat menghasilkan
toleransi dan ketergantungan fisik yang intensif. Overdosis dapat menyebabkan depresi
pernafasan yang menyebabkan kematian. Sejumlah laporan telah menunjukan adanya gangguan
kesehatan yang berkaitan dengan penggunaan jangka panjang heroin.

Opioid mengaktifkan reseptor spesifik (, d, dan k) yang merupakan pasangan dari

protein G (Gambar. 1 dan 2). Tikus KO akibat kurangnya reseptor tidak menunjukkan efek
perilaku yang disebabkan oleh opioid atau menjadi tergantung secara fisik ketika diberi opioid
(Tabel 2). Reseptor juga telah terlibat dalam mediasi atau modulasi efek positif dari
penyalahgunaan obat lain (misalnya, cannabinoids). Tikus dengan reseptor yang berbeda (CB1

5 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

cannabinoid dan reseptor dopamin D2) dan transporter (dopamin) telah disingkirkan setelah
menunjukkan efek dari lain daripada opioid pada opioid yang menginduksi respon farmakologis.

CANNABINOIDS

Penggunaan ganja atau hashish menghasilkan perasaan relaksasi dan kenyamanan yang
dapat mengganggu fungsi kognitif dan aktivitas psikomotor. Overdosis dapat menginduksi
serangan panik dan psikosis. Pada pelaporan menyatakan terdapat insiden yang tinggi konsumsi
ganja pada pasien dengan skizofrenia. Gejala penarikan diri - gelisah, mudah marah, dan
insomnia biasanya muncul pada pengkonsumsi berat. Efek jangka panjang dari penggunaan dosis
tinggi cannabinoids sangat kontroversial. Meskipun beberapa bukti menunjukan bahwa
penggunaan jangka panjang dari ganja dapat merusak memori, penyebab sindrom amotivational -
kehilangan energi dan dorongan untuk bekerja meskipun masih belum jelas.

G-protein-coupled cannabinoid CB 1 reseptor (Gbr. 1 dan 2), yang banyak didistribusikan

di ganglia basal dan area korteks serebri, yang terlibat dalam penyalahgunaan dan
ketergantungan cannabinoid (ganja). Berbeda dengan neurotransmitter lainnya, endocannabinoid
bertindak sebagai pembawa pesan retrograde di banyak central sinaps. Mereka dilepaskan dari
neuron postsinaps dan mengaktifkan reseptor CB1 pada neuron presinaptik, menghambat
pelepasan neurotransmitter. Natural ligand dari CB 1 reseptor (anandamide, 2-
arachidonylglycerol, dan noladin ether) memiliki waktu aksi yang lebih singkat dari
cannabinoids sintetik atau derivate cannabioid. Agonis selektif sintetik dan antagonis dari CB 1
reseptor saat ini sedang dikembangkan untuk tujuan medis.

ETHANOL

Ketika etanol diberikan dengan dosis rendah atau meyebabkan intoksikasi etanol akut, hal
itu dirasakan sebagai stimulan karena supresi pada system-inhibitory-system, tetapi peningkatan
ethanol pada tingkat plasma, muncul gangguan sedasi, inkoordinasi motorik, ataksia, dan
aktivitas psikomotor. Sindrom penarikan (withdrawl) (kejang dan delirium) bisa berat dan klinis
berbeda. Efek jangka panjang dari konsumsi etanol telah banyak dibahas di penelitian lain.

Etanol memodifikasi aktivitas reseptor serotonin (5-hydroxytryptamine 3 [5-HT3]),

reseptor nicotinic, g-aminobutyricacyd type A (GABA A) reseptor, dan N-methylD-aspartat
(NMDA) subtipe glutamate reseptor. Etanol akut menghambat pengikatan d-opioid reseptor, dan

6 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

paparan jangka panjang untuk etanol meningkatkan densitas reseptor dan d. Aksi pada hampir
semua reseptor merupakan hasil dari interaksi langsung dengan reseptor protein.

COCAINE DAN AMFETAMIN

Penggunaan jangka pendek psychostimulants seperti amphetamine menyebabkan euforia,

perasaan tenang, dan kewaspadaan serta peningkatan gairah, konsentrasi, dan aktivitas motorik.
Zat-zat ini meningkatkan tekanan darah, denyut nadi dan menginduksi pelepasan corticotropin-
releasing factor, corticotropin, dan kortisol. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan
iritabilitas, perilaku agresif dan stereotip, dan paranoid seperti psikosis. Sedangkan tanda-tanda
penarikan dapat juga ditemukan (depresi, kekurangan energi, dan insomnia), kecanduan sangat
intens. Hal ini disebut Designer derivatives of amphetamine (3,4
methylenedioxymethamphetamine [MDMA], atau "ekstasi") menyebabkan euforia dan
peningkatan empati (efek "entactogenic"), tetapi beberapa turunannya memiliki efek
halusinogen. Intoksikasi akut dari psikostimulan dapat menyebabkan pendarahan otak,
hipertermia dan heat stroke, sindrom serotonin, panik, dan psikosis. Sindrom serotonin ditandai
dengan perubahan status mental, ketidakstabilan otonom, dan kelainan neuromuskuler yang
dapat menyebabkan hipertermia. Jadi yang disebut designer derivatives of amphetamine
memiliki efek toksik pada neuron dopamin dan serotonin.

Kokain adalah penghambat kuat transporter dopamine, norepinephrine, dan serotonin.

Amfetamin memiliki mekanisme aksi yang lebih kompleks. Amfetamin menyebabkan vesikel
penyimpanan saraf dalam sitoplasma untuk melepaskan neurotransmitter ke sinaps; menghambat
pengambilan dopamin, norepinefrin, dan serotonin oleh transporter membran; dan bertindak
sebagai inhibitor ringan monoamine oxidase (Gbr. 2). Amphetamine dan methamphetamine lebih
selektif untuk dopamin dan norepinefrin daripada untuk transporter serotonin, tetapi MDMA dan
amfetamin lebih selektif untuk transporter serotonin.

ZAT ADIKTIF LAINNYA

Nikotin mengikat reseptor nicotinic acetylcholine neuronal, barbiturat dan benzodiazepin

mengikat dan memodulasi ion-channel-gated GABA A reseptor (Gbr. 1 dan 2). Aksi
psychotomimetic dari anesthesics disosiatif (phencyclidine dan ketamin) dimediasi oleh
antagonisme nonkompetitif di NMDA-sensitive glutamate receptors (ligand-gated ion channel).

7 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Lysergide atau mescaline (halusinogen klasik) adalah agonis parsial pada reseptor 5-HT sa,
sedangkan salvinorin A menginduksi efeknya melalui aktivasi reseptor k-opioid.

NEUROBIOLOGI

Berbagai paradigma kebiasaan hewan telah digunakan untuk mempelajari saraf yang
terlibat pada ketergantungan, terutama euforia dan efek positif, termasuk stimulasi diri, self-
administrasi, dan model kondisi penempatan (Gambar. 3). Pada model, sifat menguntungkan dari
senyawa yang terkait dengan karakteristik tertentu dari suatu lingkungan tertentu (tempat);
setelah pengkondisian, hewan lebih memilih untuk menghabiskan lebih banyak waktu di
lingkungan yang terkait dengan obat. studi molekuler telah mengidentifikasi proses regulasi yang
terjadi setelah pemberian obat pada tingkat reseptor, transporter membran, dan mereka sinyal
protein yang terkait. strain berguna tikus telah dikembangkan dengan mengganggu genetik target
obat (reseptor dan transporter) atau protein dalam jalur dari target tersebut. perubahan genetik
umumnya hadir di seluruh pembangunan di tikus tersebut. Oleh karena itu, ketika fenotip bunga
yang absen, efek dari obat bisa benar-benar mencerminkan perubahan kompensasi dalam sistem

8 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

neurobiologic lainnya. Untuk menghindari keterbatasan ini, AC dan jaringan-spesifik knockout

hewan telah dikembangkan

Untuk beberapa obat, risiko penyalahgunaan pada manusia dapat diprediksi dengan
menggunakan tes berdasarkan paradigma perilaku pada hewan. Metode ini, bagaimanapun, tidak
sistematis digunakan selama pengembangan obat yang bekerja sentral, mungkin karena metode
yang tidak diperlukan oleh regulatory agent

SUBSTRAT NEUROANATOMI

Jalur neuron pada adiksi obat merupakan komponen dari sistem dopamin
mesocorticolimbic yang berasal neuron di daerah tegmental ventral (Gambar 4). Masing-masing
penyalahgunaan obat berperan sistem pada tingkat yang berbeda. Jaras mesolimbic termasuk
perjalanannya dari badan sel dari daerah tegmental ventral menuju sistem limbik, seperti nucleus
accumbens, amigdala, dan hippocampus. Jaras ini menyebabkan gangguan akut, memori, dan
gejala yang terkait pada craving, perubahan emosional dan sindrom putus obat. Jaras dopamin
mesocortical termasuk perjalanannya dari daerah tegmental ventral ke korteks prefrontal, korteks
orbitofrontal, dan cingulate anterior. Hal ini berpengaruh pada tingkat kesadaran, drug craving,
dan keharusan untuk ngobat. Jaras mesolimbic dan dopamin mesocortical bekerja secara paralel
dan berinteraksi satu sama lain dan dengan daerah lain - membentuk amigdala dengan cara
proyeksi dari neuron GABA nucleus accumbens ke daerah tegmental ventral dan prefrontal
cortex dan glutamatergic proyeksi dari korteks prefrontal ke nucleus accumbens dan daerah
tegmental ventral.

9 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

PERAN UTAMA JALUR DOPAMINE

merangsang pelepasan dopamin dari neuron

dari daerah tegmental ventral presinaptik ke
dalam nucleus accumbens, sehingga
menyebabkan euforia dan perubahan
perilaku. Dalam kasus kebutuhan alamiah,
terdapat adaptasi perubahan yang sangat
cepat, atau pembiasaan, setelah beberapa
kali, dan kebutuhan alamiah yang baru
memainkan peranan ulang dalam respon
awal. Respon terhadap obat adiktif tidak
dipengaruhi oleh pembiasaan, dan setiap
dosis obat yang merangsang pelepasan
dopamin. Selain itu, dopamin memerankan
efek hedonis dari rangsangan yang
memperkuat, pembelajaran yang
berhubungan dengan rangsangan atau
antisipasi pada kebutuhan.

Selama sindrom putus obat terkait

dengan opioid, cannabinoids, etanol,
psikostimulan, dan nikotin, terdapat
penurunan substansial dalam tingkat
dopamin di nucleus accumbens. Dopamin
Semua kebutuhan alamiah (makanan, terikat pada reseptor G-protein-coupled
minuman, dan seks) dan obat-obatan adiktif dengan dua subtipe utama, D1-Like

10 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

 The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

Receptors (D1 dan D5) dan D2-Like dopamin membran memperantarai

Receptors (D2, D3, dan D4). D1-Like neurotransmitter yang dilepaskan dari ruang
Receptors mengaktifkan adenilat siklase, ekstraselular kembali ke neuron presinaptik
sedangkan D2-Like Receptors menghambat (uptake).
enzim (Gambar. 1 dan 2). Sebuah transporter

11 N ENG J MED 349;10 www.NEJM.com

DOPAMINE DAN OPIOID

Opioid melepaskan dopamin terutama dengan mekanisme tidak langsung yang

menurunkan aktivitas interneuron GABA-inhibitory di daerah tegmental ventral. Seekor Tikus
dapat diajarkan untuk diri administer agonis -reseptor ke kedua daerah tegmental ventral dan
nucleus accumbens. Stimulasi reseptor k mengurangi tingkat dopamin di nucleus accumbens dan
menghasilkan respon yang berkebalikan. Tikus akan terus memasukan opioid ke dalam nucleus
accumbens bahkan di hadapan lesi dopaminergik atau setelah antagonis dopamin telah diberikan.
Kebutuhan dan ketergantungan fisik pada opioid dimediasi oleh aktivasi reseptor (Tabel 2),
karena gejala diblokir oleh antagonis reseptor selektif. Reseptor pada tikus yang telah dihambat
tidak menunjukkan tanda atau gejala putus obat setelah pemberian morfin.

DOPAMINE DAN OPIOID

9-Tetrahydrocannabinol dan cannabinoids lainnya meningkatkan efflux dari dopamin di

nucleus accumbens dan firing cell di daerah tegmental ventral dengan aksi pada reseptor CB1 di
glutamatergic dan neuron GABA-ergik terkait dengan nucleus accumbens dan daerah tegmental
ventral. Hewan laboratorium tidak dapat diajarkan untuk pemasukan 9-tetrahydrocannabinol,
dan gejala spontan putus obat tidak muncul setelah obat tersebut dihentikan. Sangat ampuh,
short-acting agonis cannabinoid sintetik (misalnya, Win 55,212-2) mendorong perilaku di
rodents. Antagonis cannabinoid Selektif (misalnya, SR 141716A) memicu sindrom putus obat
pada hewan yang ketergantungan cannabinoid, tetapi pada dosis yang sulit untuk tentukan untuk
konsumsi derivate ganja pada manusia.

DOPAMINE DAN ETHANOL

Etanol meningkatkan kadar dopamin di nucleus accumbens secara mekanisme tidak

langsung, ia meningkatkan penggunaan neuron dopamin di daerah tegmental ventral dengan
mengaktifkan reseptor GABA atau dengan menghambat reseptor NMDA. Penggunaan alkohol
menginduksi adaptasi perubahan tertentu yang bertahan lama dalam komposisi subunit reseptor
NMDA, yang meningkatkan fungsi reseptor NMDA. Temuan ini merupakan dasar dari
eksperimental dan klinis antagonis NMDA untuk mengobati sindrom putus obat ethanol dan
mengurangi intake alkohol dan tingkat kambuh. Reseptor opioid dan serotonin tampaknya
memiliki peran dalam memperkuat efek etanol. Pada tikus, naltrexone menurunkan tingkat
masukan etanol, dan dipilih antagonis 5-HT3 untuk memblokir pelepasan dopamin yang
disebabkan oleh etanol dan mengurangi konsumsi alkohol.

DOPAMINE, KOKAIN DAN AMFETAMIN

Kokain dan amfetamin meningkatkan kadar dopamin sinaptik dengan menghambat

aktivitas transporter dopamin. Pencitraan otak telah menunjukkan bahwa kokain dan amfetamin
meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler di striatum dan euforia yang terkait dengan
transporter dopamin dengan kokain dan amphetamines. Lesi di jalur dopamin, inhibisi sintesis
dopamin, dan antagonis dopamin jelas menurunkan masukan kokain pada tikus. Dopamin
transporter yang sudah dihambat tidak sensitif terhadap efek rangsangan locomotor dan kurang
sensitif dibandingkan tikus normal terhadap efek perilaku psychostimulants, tetapi mereka akan
mengelola kokain dan amfetamin. Efek ini mungkin menunjukkan kontribusi dari serotonin dan
norepinefrin sistem untuk kebutuhan kokain.

DOPAMINE DAN NIKOTINE

Nikotin memberikan efek positif yang lebih kuat dengan bekerja pada reseptor nicotinic
acetylcholine a4b2 yang terletak pada membran somatodendritic dari sel-sel dopamin pada
daerah tegmental ventral dan mungkin dengan meningkatkan sensitisasi reseptor nicotinic
acetylcholine a7 yang terletak di terminal glutamat. Percobaan dengan tikus mutan yang
kekurangan reseptor nicotinic acetylcholine b2 menjelaskan peran utama reseptor ini dalam
masukan nikotin
JALUR OPIOID

Sistem opioid adalah jalur lain di otak yang terlibat dalam efek kebutuhan terhadap obat
adiktif. Pentingnya sistem ini pada ketergantungan cannabinoids pada penelitian antagonis
opioid-reseptor yang ditemukan untuk melemahkan diri masukan cannabinoids dan presipitasi
tanda-tanda perilaku putus obat pada tikus yang diobati dengan agonis cannabinoid untuk waktu
yang lama. Antagonis opioid mengurangi konsumsi dan masukan etanol pada hewan, tetapi
naltrexone tidak mengurangi tingkat kekambuhan atau konsumsi alkohol pada pasien dengan
alkoholisme. Sebaliknya, tikus dengan hambatan -reseptor tidak dapat diinduksi untuk masukan
alkohol. Sistem opioid juga menghambat diri masukan nikotin pada hewan. Nalokson
mempresipitasi putus obat pada tikus yang menerima nikotin jangka panjang dan mengurangi
konsumsi rokok pada perokok.

NEUROADAPTASI DAN PENGGUNAAN JANGKA PANJANG

TOLERANSI DAN PENARIKAN

Toleransi mengarah ke modifikasi dari penggunaan narkoba untuk mendapatkan efek

yang diinginkan, dengan meningkatkan dosis, mengurangi interval antara dosis, atau keduanya.
Putus obat memaksa pecandu untuk melanjutkan penggunaan narkoba untuk mencegah atau
mengurangi gejala fisik dan dysphoria. Keduanya, baik toleransi dan perilaku kompulsif sangat
penting dalam kecanduan. Sensitisasi, adalah juga penting. Adaptasi molekul yang berkaitan
dengan toleransi dan ketergantungan telah dipelajari secara ekstensif pada model binatang dari
opioid dan kokain kecanduan, dan hasilnya dapat digunakan untuk zat lain.

Toleransi opioid

Pemberian jangka pendek opioid mengaktifkan Gai / o-coupled receptor -opioid, yang
menghambat adenilat siklase, menurunkan tingkat siklik adenosin monofosfat (cAMP),
menurunkan aktivitas protein cAMP-dependent kinase A, dan mengurangi fosforilasi target
sitoplasma dan nuklir, termasuk unsur-binding protein cAMP-responsif (CREB), faktor
transkripsi. Aktivasi reseptor juga dapat menyebabkan fosforilasi beberapa mitogen diaktifkan
oleh protein kinase, yang pada saatnya memfosforilasi CREB dan faktor transkripsi lainnya.
Penurunan jumlah reseptor opioid telah terkait dalam beberapa laporan untuk pengembangan
toleransi opioid. Stimulasi terus-menerus pada desensitizes reseptor opioid yang menjadi
terfosforilasi oleh kinase reseptor G-protein-coupled; b-arrestins kemudian mengikat ke reseptor,
sehingga menyebabkan mereka diinternalisasi oleh neuron. Pada penelitian lain, telah
menemukan bahwa opioid yang menyebabkan internalisasi reseptor opioid tidak efisien dalam
memulai toleransi.

PENARIKAN OPIOID

Aktivasi kronis dari reseptor opioid menghasilkan efek yang berlawanan dengan yang
aktivasi akut. Hal ini meregulasi jalur sinyal cAMP dengan meningkatkan aktivitas cyclases
adenilat (subtipe I dan VII), cAMP-dependent protein kinase A, dan tyrosine hydroxylase. Selain
itu, aktivasi kronis dari reseptor opioid meningkatkan fosforilasi CREB dan FosB, faktor yang
mengatur transkripsi gen. Perubahan ini berkorelasi dengan manifestasi dari sindrom putus obat.

Peningkatan regulasi cAMP adalah respon homeostasis untuk penghambatan lokus

seruleus oleh opioid dan mekanisme kunci dalam putus obat. Lokus seruleus adalah inti
noradrenergik yang mengatur gairah, respon terhadap stres, dan aktivitas sistem saraf otonom.
Toleransi terhadap efek inhibisi opioid terjadi pada lokus seruleus selama pemberian jangka
panjang. Ketika tingkat opioid jatuh, tingkat habisan neuron di lokus yang terlindung dan
menyebabkan overactivation adrenergik. Sebuah hubungan langsung antara aktivitas yang
berlebihan dari neuron lokus seruleus dan ekspresi somatik putus obat opioid telah dijelaskan.
selain neuron noradrenergik juga dapat berpartisipasi dalam putus obat opioid karena kehancuran
lokus seruleus tidak mengubah perisipitasi oleh naloxone atau putus obat opioid.

Di nucleus accumbens, peningkatan regulasi yang sama dari jalur cAMP, termasuk
aktivasi CREB, terjadi setelah pemberian jangka panjang opioid, etanol, atau cocaine.CREB
meningkatkan produksi dynorphin, yang mengaktifkan reseptor k dalam neuron dari daerah
tegmental ventral dan menurunkan pelepasan dopamin di nucleus accumbens. Perubahan ini
memberikan kontribusi pada emosi negatif (dysphoria dan anhedonia) yang muncul selama fase
awal.

SISTEM STRESS

Pemberian obat dan putus obat mengaktifkan sistem stress pada saraf sentral dan perifer.
Pemberian jangka pendek meningkatkan glukokortikoid perifer dan central corticotropin-
releasing. Peningkatan hormonal ini berhubungan dengan sifat-sifat menyenangkan dari
penggunaan narkoba. Selama putus obat, peningkatan faktor corticotropin-releasing di amigdala
berhubungan dengan stres dan efek negatif.

MEKANISME MOLEKULER, SENSITISASI DAN KAMBUH

Penggunaan jangka panjang dari obat adiktif menghasilkan perubahan dalam otak yang
meningkatkan kerentanan terhadap kekambuhan dan memfasilitasi keinginan bahkan sampai
berbulan-bulan atau tahun setelah detoksifikasi sukses. Faktor yang terlibat dalam kekambuhan
dan keinginan termasuk reexposure akut terhadap obat, paparan terhadap rangsangan lingkungan
menstimulasi pemakaian obat sebelumnya, dan paparan stres lingkungan (Tabel 1). Tingkat
kepekaan bervariasi dengan obat yang berbeda dan bertanggung jawab untuk respon, keinginan,
dan kambuh.

PERUBAHAN FUNGSI

Pemberian berulang opioid, psikostimulan, atau nikotin peka hewan laboratorium

terhadap stimulan atau efek menguntungkan, atau keduanya, zat-zat adiktif. Sensitisasi perilaku
dikaitkan dengan ditandai dengan perubahan menetap dalam aktivitas fungsional dari sistem
dopamin mesocorticolimbic, khususnya di glutamat dan transmisi dopamin di nucleus
accumbens. Peningkatan kadar R1 subunit dari-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazolepropionic
acid (AMPA) subtipe reseptor glutamat tampaknya terlibat dalam sensitisasi dan kekambuhan.
Stres atau dosis tunggal zat adiktif dengan mekanisme yang berbeda molekul (kokain,
amfetamin, morfin, etanol, atau nikotin) menghasilkan derajat yang sama dari peningkatan dalam
kekuatan sinapsis yang rangsang glutamat (AMPA glutamat sensitif reseptor) pada neuron
dopamin di ventral daerah tegmental.

Pemberian antagonis glukokortikoid diblokir tindakan stres tapi bukan dari zat adiktif.
Perubahan ini dapat memiliki peran dalam sensitisasi perilaku.

Sensitisasi dikaitkan dengan perubahan adaptif menetap dalam pola ekspresi gen dari
sistem dopamin mesolimbic terminal, khususnya aktivasi protein keluarga dari faktor transkripsi
activator protein 1, seperti protein Fos. Dalam penggunaan model, pengobatan jangka panjang
dengan morfin, kokain, atau nikotin meningkatkan ekspresi dari faktor transkripsi Fos-terkait,
terutama isoform sangat stabil dari FosB. Peningkatan terus-menerus dalam ekspresi gen Fos
dalam struktur mesolimbic adalah bagian dari konsekuensi dari aktivasi kaskade cAMP melalui
reseptor dopamin D1 di daerah tegmental ventral

PERUBAHAN STRUKTUR

Paparan obat adiktif dapat menyebabkan perubahan menetap struktural dalam neuron.
Opioid mengurangi ukuran dan kaliber dendrit dan soma dari neuron dopamin dari daerah
tegmental ventral. Penggunaan berulang dari kokain atau amfetamin meningkatkan dendritic
branch points and spines pada kedua neuron spines menengah di nucleus accumbens dan neuron
piramidal di korteks prefrontal medial. Faktor neurotropik tampaknya bertanggung jawab untuk
perubahan ini. Modifikasi dalam kepadatan spine dendritik dan faktor neurotropik juga telah
terlibat dalam potensiasi jangka panjang dan depresi jangka panjang oleh reseptor glutamat
AMPA-sensitif.

Sistem glutamat otak yang bertanggung jawab untuk plastisitas jangka panjang terkait
dengan belajar dan memori. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa mekanisme
glutamatergic yang sama juga mendasari perilaku yang berhubungan dengan kecanduan.
Sensitisasi perilaku dapat bertahan selama beberapa minggu atau bulan dan ditambah dengan
lingkungan (misalnya, orang, tempat, atau pernak-pernik yang berhubungan dengan penggunaan
narkoba masa lalu). Sensitisasi berkontribusi untuk kambuh. Menariknya, proses yang terlibat
dalam sensitisasi tumpang tindih antara substrat neuronal dan jalur yang terlibat dalam sifat
kebutuhan dari penyalahgunaan narkoba.

COMMENT

Kemajuan dalam neurobiologi pada kecanduan obat telah menyebabkan identifikasi

substrat saraf yang bertanggung jawab untuk efek menguntungkan dari obat prototipe
penyalahgunaan, yang penting untuk proses adiktif. Ada semakin banyak bukti bahwa kontak
yang terlalu lama penyalahgunaan obat menghasilkan efek jangka panjang di sirkuit kognitif dan
kebutuhan obat. Untuk alasan ini, kecanduan harus dianggap sebagai penyakit medis yang
kronis. Gejala penarikan dapat diatasi, dengan terapi pemeliharaan yang tersedia untuk sebagian
besar penyalahgunaan obat, tetapi pengembangan strategi jangka panjang didasarkan atas
pengobatan, dukungan psikososial, dan pemantauan terus adalah tujuan klinis.