LAPORAN PRAKTIK BELAJAR LAPANGAN (PBL)

GANGGUAN PENGGUNAAN ZAT DAN MEKANISME KECANDUAN

OBAT

Substance Use Disorders and the Mechanisms of Drug Addiction

Oleh :

Oleh :
Putu Itta Sandi Lesmana Dewi
2002612016

Pembimbing:

dr. IA Kusuma Wardani, Sp.KJ(K), MARS

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

DEPARTEMEN/KSM ILMU KEDOKTERAN JIWA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH
2021
I. Pendahuluan

Gangguan penggunaan zat dan masalah mendasar dari kecanduan narkoba telah
dipengaruhi oleh dua perkembangan besar: pertama, revolusi dalam pemahaman yang
diberikan oleh penelitian ilmu saraf, dibantu oleh model gangguan psikiatri hewan
yang paling sukses; dan kedua, perubahan signifikan baru-baru ini dalam kriteria
diagnostik untuk 'gangguan penggunaan zat' yang disediakan oleh DSM-5 (Kotak
48.1). Relevan dengan bab ini, di bawah DSM-IV, ketergantungan zat lebih disukai
daripada istilah 'kecanduan', menekankan psikologis dan fisiologis yang menyertai
fenomena penarikan. Untuk ketergantungan opioid, yang disebabkan, misalnya, oleh
pantang pada manusia atau oleh pengobatan dengan antagonis reseptor opioid, seperti
nalokson, dalam penelitian eksperimental pada hewan, gejala penarikan ini secara
klasik bermanifestasi sebagai sekelompok respons otonom yang parah seperti
palpitasi, berkeringat, dan kram, dan pada tikus, oleh 'wet dog shakes' dan piloereksi,
serta oleh disforia psikologis pada manusia dan peningkatan ambang batas
penghargaan pada tikus [1]. Konstelasi gejala permusuhan ini secara teoritis dapat
dianggap sebagai penguatan negatif, suatu peristiwa yang meningkatkan
kemungkinan perilaku yang mengurangi kemunculannya di masa depan (lihat Daftar
Istilah kunci, hal. 488) oleh karena itu dorongan untuk mendapatkan lebih banyak
obat untuk menghindari atau melarikan diri dari ini gejala penarikan. Pandangan
kecanduan narkoba ini dengan demikian menjelaskan pemeliharaan pencarian
narkoba dan perilaku penggunaan narkoba, melengkapi pandangan akal sehat bahwa
inisiasi penggunaan narkoba didukung oleh efek subjektif positif, sebelum kecanduan
narkoba terjadi. Efek terakhir ini digambarkan sebagai penguatan positif
meningkatkan kemungkinan perilaku menghasilkan mereka (lihat Daftar Istilah
kunci, hal. 488). Efek positif dan negatif seperti itu adalah karakteristik dari semua
penyalahgunaan narkoba, termasuk stimulan seperti kokain dan amfetamin, alkohol,
nikotin, ganja, ketamin, dan benzodiazepin. Namun, pola yang tepat dari efek
penarikan sangat bervariasi antar senyawa; tanda-tanda fisik penarikan setelah kokain
jauh kurang signifikan dibandingkan dengan disforia psikologis yang menyertainya,
misalnya. Pada titik ini, penting untuk membedakan ukuran objektif dari respons
perilaku dan otonom, dari mana banyak yang dapat disimpulkan tentang keadaan
motivasi subjektif yang mendasarinya, dan gejala subjektif itu sendiri, yang lebih sulit
untuk diukur (Kotak 48.2).
Efek positif dan negatif dari narkoba ini dapat dihubungkan dengan teori
motivasi lawan, seperti yang dikemukakan oleh Solomon [2], seperti yang diterapkan
oleh Koob dan Le Moal [3], untuk menjelaskan kecanduan (Gbr. 48.1). Para penulis
ini mendalilkan bahwa efek positif obat dilawan oleh efek negatif saat obat habis, dan
terlebih lagi, dengan pengulangan, efek positif menjadi semakin kecil, mungkin,
sebagian, disebabkan oleh toleransi (yaitu, berkurangnya kemanjuran obat berulang
pengobatan), sedangkan efek negatif menjadi semakin besar, sehingga peristiwa
penguat negatif mendominasi. Menurut Koob dan Le Moal [4], proses ini akhirnya
berkembang ke keadaan 'alostasis', di mana penyalahguna narkoba tidak dapat
mencapai 'homeostasis' tubuh dan subjektif yang normal dengan penggunaan obat
yang moderat—mengarah ke lingkaran setan pesta dan ketergantungan obat, yang
selanjutnya diperburuk oleh gejala sisa yang membuat stres.
Teori ini tampaknya merupakan penjelasan yang meyakinkan tentang
kecanduan, namun tampaknya tidak menjelaskan mengapa kriteria kecanduan DSM-5
telah secara radikal menjauh dari ketergantungan zat sebagai elemen penentunya. Ini
sebagian karena terbukti dari studi tentang efek obat lain, seperti kafein, bahwa
sindrom putus obat itu sendiri tidak diperlukan untuk gejala sisa yang serius dari
kecanduan narkoba. Selain itu, meskipun penarikan dan toleransi merupakan gejala
potensial yang penting dari gangguan penggunaan zat, mereka hanya merupakan dua
dari sekitar 11 gejala yang sekarang didefinisikan sebagai kecanduan (Kotak 48.1).
Dari Kotak 48.1, dapat dicatat bahwa gejala lain terutama terkait dengan kontrol
kognitif 'top-down', terutama dicontohkan oleh pencarian obat kompulsif dan
penggunaan obat yang terjadi, misalnya, selama kambuh. Respons ini tampaknya
terjadi hampir secara refleks terhadap isyarat yang telah dikaitkan dengan obat-
obatan, termasuk bahkan orang dan tempat, dan sangat sulit untuk dikendalikan
secara sadar [5]. Kualitas lain dari respons kompulsif adalah kecenderungan perilaku
seperti itu untuk dilakukan meskipun ada konsekuensi permusuhan yang jelas. Pola
perilaku ini telah dikaitkan dengan teori yang agak berbeda yang menekankan
penguatan positif dan hilangnya kendali atas-bawah secara progresif dari pusat-pusat
otak yang lebih tinggi dalam kecanduan [6, 7]. 

Kotak 48.1 Kriteria baru untuk gangguan penyalahgunaan zat dalam DSM-5
• Mengkonsumsi zat dalam jumlah yang lebih banyak atau lebih lama dari yang
seharusnya
• Ingin mengurangi atau berhenti menggunakan zat tetapi tidak berhasil
• Menghabiskan banyak waktu untuk mendapatkan, menggunakan, atau pulih dari
penggunaan zat
• Tidak dapat melakukan apa yang seharusnya Anda lakukan di tempat kerja, rumah,
atau sekolah, karena penggunaan zat
• Melanjutkan penggunaan, bahkan ketika hal itu menyebabkan masalah dalam
hubungan
• Menghentikan kegiatan sosial, pekerjaan, atau rekreasi yang penting karena
penggunaan zat
• Menggunakan zat lagi dan lagi, bahkan ketika itu membuat Anda dalam bahaya
• Melanjutkan penggunaan, bahkan ketika Anda tahu Anda memiliki masalah fisik
atau psikologis yang dapat disebabkan atau diperburuk oleh zat
• Mengidam dan dorongan untuk menggunakan zat (keinginan)
• Membutuhkan lebih banyak zat untuk mendapatkan efek yang diinginkan (toleransi)
• Perkembangan gejala putus zat, yang dapat dikurangi dengan mengambil lebih
banyak zat (penarikan).
>6 dari gejala-gejala ini untuk zat tertentu seperti heroin atau kokain sudah
cukup untuk diagnosis sebagai 'gangguan penggunaan zat yang parah'. Perhatikan
bahwa 8 pertama dari tanda-tanda ini mencerminkan kegagalan kontrol kognitif top-
down, atau perilaku kompulsif yang bertahan meskipun ada konsekuensi yang
merugikan.
Kotak 48.2 Perasaan subjektif yang berkontribusi pada kecanduan narkoba
Apa sifat dasar dari penguatan positif dan negatif? Penguat positif didefinisikan
menurut Hukum Efek Thorndike yang menyatakan bahwa itu adalah peristiwa yang
meningkatkan kemungkinan respons yang menghasilkannya. Teori motivasi dari
buku teks awal, menyarankan bahwa penguat memiliki beberapa fungsi termasuk: (1)
pengurangan dorongan atau pengurangan kebutuhan dalam kaitannya dengan regulasi
homeostatis; (2) konsolidasi pembelajaran atau memori hubungan asosiatif atau
kontingen antara rangsangan lingkungan dan tanggapan atau tindakan (mengarah,
misalnya, kebiasaan stimulus-respons yang relatif otomatis); (3) efek insentif-
motivasi yang mengarah pada respons persiapan (nafsu makan) yang tepat, seperti
perilaku pendekatan, atau penyesuaian fisiologis dalam harapan hasil atau tujuan
(seperti makan makanan). Penguat negatif lebih sulit untuk dicirikan karena
didefinisikan sebagai peristiwa permusuhan yang meningkatkan kemungkinan
penundaan atau penghilangan mereka. Jelas, penguatan positif dan negatif mungkin
memainkan peran dalam penyalahgunaan dan kecanduan narkoba. Tetapi bagaimana
aspek-aspek teori penguatan ini berhubungan dengan efek subjektif dari obat-obatan
yang mungkin berperan dalam kecanduan?
Teori motivasi-insentif menekankan sifat hedonis dari penguat, terutama
ketika tidak ada defisit yang jelas atau keadaan kebutuhan: misalnya, penguat seperti
stimulasi diri listrik intrakranial pada otak, kokain, seks, makanan manis atau objek
baru. Jadi, penguat mungkin memiliki fungsi lain, untuk menghasilkan penilaian
subjektif dari efeknya dalam hal kesenangan atau keengganan. Konseptualisasi ini
telah mendorong penggunaan istilah-istilah seperti 'hadiah' dan 'suka' yang
berkonotasi dengan tanggapan subjektif hedonis yang terkait dengan penguat positif.
Reaksi hedonis tentu penting dalam respon awal terhadap obat-misalnya, euforia
subjektif atau 'tinggi' awalnya terkait dengan pengalaman awal dengan obat, yang
bagaimanapun mungkin menunjukkan pengurangan bertahap dengan pengalaman
berulang ('toleransi'). Selain itu, dapat dikatakan bahwa perilaku yang diatur oleh
penguatan tidak selalu disertai dengan kesenangan yang disadari, seperti dalam kasus,
misalnya, kebiasaan. Penguatan negatif juga dapat dikaitkan dengan respons subjektif
seperti 'kelegaan' (misalnya menghindari sengatan listrik atau menghindari rasa sakit
karena putus obat). Penarikan itu sendiri sering disertai dengan keinginan subjektif
untuk obat; namun penyebab yang tepat, berbeda dari korelatif, peran keinginan
tersebut (juga sering disebut 'keinginan') dalam memotivasi perilaku pencarian obat
masih belum jelas
Masalah ini sulit untuk diatasi karena hewan percobaan, tentu saja, tidak
memiliki tanggapan verbal untuk mengekspresikannya. perasaan subjektif yang
mungkin mereka alami, sedangkan kita dapat menyimpulkan banyak tentang proses
penguatan dari perilaku terbuka mereka. Sebuah analisis kausal dari dasar saraf
tanggapan subjektif pada manusia juga hanya dalam tahap yang relatif awal.
Agaknya, ini harus melibatkan sistem atribusi yang menghubungkan pikiran dengan
tindakan dan juga mungkin melibatkan interaksi dengan pemrosesan berbasis bahasa.
Oleh karena itu, penggantian istilah 'penghargaan' secara sembarangan
menjadi 'penguatan' kadang-kadang dapat menyebabkan asumsi yang keliru tentang
sifat saraf dari 'sistem penghargaan' manusia. Sistem ini tidak diragukan lagi
mencakup daerah-daerah seperti nukleus accumbens, dan persarafan
dopaminergiknya, sebagaimana ditentukan dari penelitian pada hewan, tetapi
mungkin juga meluas ke area kortikal interaktif lainnya dalam jaringan saraf yang
lebih besar. Korteks orbitofrontal terkait dengan representasi penguat sensorik dan
berbasis nilai dan utilitas relatif dari berbagai tindakan yang menghasilkannya, serta
isyarat visual, pendengaran atau penciuman yang memprediksinya melalui proses
pengkondisian. Perasaan senang mungkin muncul dari umpan balik visceral yang
diberikan dari sistem saraf otonom yang diintegrasikan ke dalam reaksi emosional
oleh struktur seperti korteks insular, dan diberi label sebagai menyenangkan (atau
sebaliknya) sesuai dengan konteks sosial dan kognitif di mana mereka dialami. Hal
ini sesuai dengan banyak penelitian tentang bagaimana konteks lingkungan dapat
mempengaruhi atribusi kesenangan atau keengganan terhadap apa yang mungkin
merupakan respons fisiologis yang serupa terhadap obat-obatan. Akibatnya,
meskipun penting untuk mempertimbangkan tanggapan subjektif, ini juga merupakan
strategi yang layak untuk mengukur secara objektif bagaimana subjek hewan dan
manusia benar-benar berperilaku dalam kaitannya dengan paparan obat berulang.
Penguatan positif atau teori kecanduan berbasis penghargaan
Gagasan bahwa efek subjektif positif dari obat-obatan memainkan peran yang
lebih besar dalam kecanduan diperoleh banyak dari penemuan sistem penghargaan
yang nyata di otak. Ini awalnya didukung oleh pengamatan bahwa tikus akan
melakukan respons seperti penekanan tuas, yang mengarah ke stimulasi intrakranial
(perilaku 'stimulasi diri'), sebuah manifestasi yang jelas dari penguatan positif yang,
bagaimanapun, terbatas pada daerah otak tertentu [8]. Akhirnya, disadari bahwa
daerah-daerah tersebut pada tingkat yang cukup besar, meskipun tidak secara
eksklusif, dengan lokasi neuron yang mengandung dopamin (DA) di daerah-daerah
seperti daerah tegmental ventral (VTA) dari otak tengah yang menginervasi struktur,
termasuk nukleus. accumbens (bagian dari ventral striatum), amigdala, dan korteks
prefrontal medial (Gbr. 48.2). Berfokus pada obat stimulan, seperti d-amphetamine
dan kokain, yang telah diketahui sebagai agonis tidak langsung dari sistem
neurotransmiter katekolamin DA dan noradrenalin (NA), Wise dan lainnya
menunjukkan dari studi farmakologis menggunakan antagonis reseptor DA dan NA
yang tampaknya dialami oleh hewan pengerat. mengatur jumlah obat yang dapat
diberikan sendiri secara intravena melalui implan kateter vena jugularis ke tingkat
yang optimal [9]. Regulasi ini secara selektif dipengaruhi oleh antagonis reseptor DA
(seperti haloperidol) [10]. Jadi, dosis kecil haloperidol sebenarnya akan
meningkatkan tingkat pemberian sendiri, mungkin karena hewan berusaha untuk
mengatasi efek blokade reseptor DA. Paradigma pemberian sendiri ini kemudian
menjadi standar emas untuk studi penelitian tentang efek penguat obat. Bukti
validitasnya berasal dari fakta bahwa hampir semua penyalahgunaan obat pada
manusia dilakukan sendiri oleh hewan percobaan [11]. (Pengecualian penting adalah
bahwa LSD, namun, ada alasan yang baik untuk percaya bahwa penggunaan
psikomimetik obat ini oleh manusia tidak khas penyalahgunaan narkoba.) Baru-baru
ini, pemberian obat sendiri telah dimasukkan ke dalam model perilaku kecanduan
yang memiliki beberapa ukuran validitas wajah [1, 12, 13].
Pengamatan signifikan lebih lanjut yang mendukung mediasi dopaminergik
sentral dari efek obat stimulan termasuk temuan bahwa penipisan DA dalam apa yang
disebut proyeksi mesolimbik dari VTA ke nukleus accumbens mengurangi tingkat
pemberian sendiri untuk kokain [14]. Mungkin lebih dramatis, itu juga menunjukkan
bahwa d-amphetamine diberikan sendiri langsung ke nukleus accumbens oleh tikus
melalui kanula implan [15], tetapi tidak secara signifikan ke daerah otak lainnya
(Gbr. 48.2). Selain itu, efek ini terbukti bergantung pada DA, dalam pengobatan
bersamaan dengan antagonis reseptor DA lagi menghasilkan peningkatan regulasi
pemberian sendiri [16].
Implikasi DA mesolimbik dalam efek penguat positif obat konsisten dengan
bukti bahwa imbalan alami, seperti makanan dan seks, juga memberikan efek penguat
melalui jalur ini [11]. Namun, yang lebih signifikan adalah bahwa efek penguatan
positif dari penyalahgunaan obat lain yang mekanisme aksi utamanya bukan
dopaminergik juga berpotensi dimediasi secara tidak langsung oleh sistem ini karena
efek modulasinya pada reseptor lain yang ada di VTA atau nucleus accumbens—
untuk misalnya, nikotin, opioid (Gbr. 48.2), cannabinoid, dan, melalui reseptor
GABA dan glutamat, alkohol dan benzodiazepin [11]. Hipotesis ini didukung oleh
bukti yang diperoleh dengan menggunakan mikrodialisis in vivo yang menunjukkan
bahwa banyak dari obat ini meningkatkan kadar DA dalam nukleus accumbens.
Hipotesis bahwa sistem DA adalah 'jalur umum terakhir' dalam memediasi efek
penguatan positif dari penyalahgunaan obat telah menjadi hipotesis yang menarik,
paling tidak karena memberikan dasar potensial untuk memahami penyalahgunaan
obat poli, di mana penyalahguna narkoba manusia akan dengan mudah beralih antara
kombinasi obat yang berbeda ketika pasokan salah satu dari mereka terputus.
Implikasi dari sistem penguatan positif yang berfokus pada VTA yang
memediasi efek agen opioidergik, seperti morfin dan heroin, dieksploitasi oleh
Bozarth dan Wise untuk menguji akun proses motivasi lawan dari kecanduan opioid
yang dijelaskan di sini. Mereka menunjukkan bahwa pemberian morfin intrakranial
dapat dipertahankan ke dalam wilayah VTA, mendukung hipotesis penguatan positif,
tetapi tikus yang memberikan sendiri tidak menunjukkan gejala penarikan fisik ketika
ditantang dengan nalokson [17]. Oleh karena itu, pemeliharaan administrasi diri tidak
dapat dikaitkan hanya dengan mengatasi penguatan negatif. Sebaliknya, pemberian
morfin ke abu-abu periaqueductal di otak belakang memang menyebabkan gejala
fisik pada tantangan dengan nalokson [17]. Oleh karena itu, tampaknya efek
penguatan positif dari morfin dan heroin dan aksinya pada pusat otonom dapat
dipisahkan; fakta bahwa reseptor opioid terlibat dalam respons yang berbeda ini
adalah kebetulan dan tidak terkait erat. Namun demikian, beberapa bentuk teori lawan
dapat didukung, karena penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa antagonisme
reseptor opioid dalam nukleus accumbens dapat menghasilkan keengganan terkondisi
ke tempat di mana heroin dialami, menunjukkan bahwa obat tersebut menghasilkan
efek samping yang tidak menyenangkan di sistem penghargaan mesolimbik ini [18].
Asumsi tambahan bahwa efek positif dimediasi oleh sistem penguatan DA juga
bertentangan dengan fakta bahwa pemberian sendiri heroin diblokir secara tidak
lengkap oleh penipisan DA dari nukleus accumbens, menunjukkan bahwa setidaknya
beberapa tindakan penguatan positifnya adalah DA -mandiri [19]. Gambaran ini
mungkin benar untuk penyalahgunaan obat-obatan lain seperti alkohol dan nikotin;
Mekanisme DA mungkin memang memainkan peran dan menjadi bagian dari 'jalur
umum akhir' yang mengarah ke efek yang menguntungkan, tetapi ini bukan satu-
satunya sumber tindakan penguatan positif dari senyawa ini.

Pentingnya pengkondisian dan pembelajaran asosiatif

Salah satu sifat dari penguat adalah bahwa mereka mendukung pembelajaran
baru, dan ada banyak indikasi bahwa kecanduan narkoba dapat mewakili
pembelajaran asosiatif yang menyimpang. Implikasi dari hipotesis ini adalah bahwa
isyarat dan konteks (tempat) yang terkait dengan obat-obatan dapat memperoleh arti-
penting melalui hubungan dengan obat-obatan melalui pengkondisian Pavlov dan
dengan demikian memberikan kontrol penting atas perilaku. Isyarat tersebut mungkin
melihat jarum atau perlengkapan minum obat, yang telah dilaporkan untuk
menghasilkan euforia 'tinggi' dalam hak mereka sendiri pada beberapa individu
kecanduan. Obat-obatan, seperti amfetamin dan kokain, dapat meningkatkan arti-
penting rangsangan yang dipasangkan dengan imbalan lain, seperti makanan, air, dan
rangsangan otak, dan rangsangan semacam itu bahkan dapat bertindak sebagai
penguat itu sendiri setelah pengkondisian, ketika mereka disebut penguat terkondisi
[20]. Potensiasi sifat-sifat yang bermanfaat dari rangsangan lingkungan telah terbukti
bergantung pada interaksi antara dua faktor utama: integritas amigdala basolateral
(BLA), yang memungkinkan hubungan antara stimulus terkondisi (CS) (misalnya,
suara prediktif atau cahaya) dan stimulus tak terkondisi (AS) (misalnya, makanan,
seks, atau obat adiktif) dan persarafan dopaminergik dari nukleus accumbens (yang
bertanggung jawab atas aktivasi perilaku yang dihasilkan oleh rangsangan tersebut
dalam merespons di bawah pengaruh obat stimulan ) [21, 22]. Faktor-faktor ini telah
terbukti mempengaruhi perilaku mencari obat sampai batas tertentu. Jadi, dalam
jadwal di mana tikus bekerja untuk mendapatkan infus obat intravena dengan
menekan tuas instrumental mereka, perilaku pencarian obat dapat dipertahankan
untuk waktu yang lama, bahkan sebelum pemberian obat dengan pemberian
rangsangan singkat (misalnya, lampu atau suara). terkait dengan pengiriman akhir
obat [23-25]. Fenomena yang sama telah ditunjukkan pada manusia [26]. Penggunaan
penguat yang dikondisikan untuk mempertahankan perilaku dengan cara ini dapat
disebut sebagai jadwal penguatan tingkat kedua, kegunaan khususnya adalah
memungkinkan untuk mengukur efek motivasi obat dalam kaitannya dengan respons
yang dibuat selama pemberian obat. mencari periode sebelum infus obat sendiri [23].
Setelah infus pertama itu, arti-penting motivasi dari isyarat berpasangan obat
mungkin menjadi lebih besar sebagai konsekuensi dari tindakan obat itu sendiri.
Jadwal ini telah digunakan dalam beberapa cara: (1) untuk menentukan jalur saraf
yang bertanggung jawab atas perilaku pencarian obat; dan (2) sebagai metode untuk
menyaring kemungkinan terapi obat perbaikan yang mengurangi pencarian obat dan
oleh karena itu dapat digunakan secara potensial untuk memerangi keinginan dan
kekambuhan pada penyalahguna narkoba manusia [27].
Dasar saraf dari perilaku mencari narkoba

Berdasarkan temuan sebelumnya yang melibatkan BLA dalam hubungan CS-

AS, mungkin tidak mengejutkan untuk menemukan bahwa lesi eksitotoksik dari
struktur ini secara signifikan mengganggu perolehan pencarian kokain yang
bergantung pada obat CS untuk memediasi penundaan pemberian sendiri [28]
(Gambar 48.2). Juga tematik adalah temuan bahwa lesi serupa dari apa yang disebut
subregion inti dari nukleus accumbens menghasilkan efek yang sama, yang
mencerminkan, sebagian, persarafan oleh BLA dari struktur ini [29], sebagaimana
kemudian dikonfirmasi oleh pemutusan kedua struktur ini [ 30]. Menariknya, lesi dari
subregion utama lainnya dari nucleus accumbens—cangkang—juga mempengaruhi
kinerja, tetapi terutama untuk mengurangi tingkat respons yang dihasilkan oleh
penguat terkondisi respons-kontingen [29]. Atas dasar temuan ini, dapat disimpulkan
bahwa perolehan pencarian kokain dikendalikan oleh jalur amigdala-accumbens.
Apakah hal ini juga berlaku untuk penyalahgunaan obat lain tidak begitu jelas, karena
kinerja jadwal urutan kedua yang dipertahankan oleh heroin terbukti kurang rentan
terhadap lesi BLA [31]. Ada beberapa jalur aferen lain ke nukleus accumbens,
termasuk dari hipokampus, insula, anterior cingulate, dan korteks prefrontal, sehingga
ada kemungkinan jalur lain juga berkontribusi pada efek rangsangan terkondisi dalam
berbagai konteks, termasuk stres. Memang ada bukti dari model kekambuhan
tertentu, yang disebut pemulihan setelah kepunahan pencarian obat, bahwa struktur
lain ini berpartisipasi dalam berbagai bentuk kekambuhan [32].
Kemungkinan peran DA itu sendiri dalam pencarian obat telah ditentukan
dengan menggunakan probe mikrodialisis in vivo yang diarahkan ke berbagai situs
striatal, termasuk inti nukleus accumbens dan subkawasan cangkang. Yang menarik
tidak hanya periode setelah infus kokain yang diberikan sendiri, tetapi juga periode
awal ketika hanya penguat terkondisi yang disajikan (Gbr. 48.4). Di wilayah shell
(serta domain striatal lainnya), ada peningkatan besar setelah infus kokain, tetapi
tidak ada peningkatan yang signifikan selama periode awal. Agaknya, ini adalah salah
satu situs awal dari efek penguat tanpa syarat dari obat stimulan, konsisten dengan
bukti sebelumnya dari efek lesi yang dijelaskan sebelumnya. Di wilayah inti, ada
gambaran serupa, meskipun tingkat DA lebih rendah daripada di cangkang, dan
beberapa efek CS saja dapat dilihat, tetapi hanya jika rangsangan tersebut disajikan
dalam konteks baru (Gbr. 48.4). Namun, yang paling signifikan adalah penemuan
bahwa di striatum dorsal (yaitu, caudate-putamen tikus), pelepasan DA pada periode
yang menghasilkan CS kira-kira sama besarnya dengan obat itu sendiri (Gbr. 48.4).
Ini adalah salah satu bukti pertama yang menunjukkan bahwa striatum punggung juga
berperan dalam pencarian kokain di bawah kendali penguat yang dikondisikan,
terutama setelah periode pelatihan yang berkepanjangan dan peningkatan pengalaman
obat yang diberikan sendiri. Namun, pengamatan lain konsisten dengan pandangan
ini. Sebagai contoh, bukti autoradiografik dari perubahan reseptor DA di striatum
pada monyet rhesus kokain yang diberikan sendiri secara kronis menunjukkan
keterlibatan striatum dorsal secara bertahap dan menyeluruh [33].

Teori neurofisiologi dari adiksi obat

Bukti keterlibatan striatal dorsal dapat ditafsirkan untuk menunjukkan
devolusi kontrol atas perilaku, dari ventral ke striatum dorsal, dengan paparan obat
kronis. Dalam istilah psikologis, ini mungkin ditafsirkan sebagai pergeseran
keseimbangan antara dua sistem pembelajaran sistem yang diarahkan pada tujuan di
mana perilaku dikendalikan oleh konsekuensinya (yaitu, memberi penghargaan pada
efek obat), dan stimulus-respons yang relatif tidak disadari berdasarkan kebiasaan.
sistem pembelajaran, yang lebih otomatis dan tergantung pada rangsangan yang
hanya menimbulkan tanggapan tanpa mengacu pada tujuan. Oleh karena itu, hipotesis
telah diajukan [6, 7, 34] bahwa perilaku pencarian obat pada akhirnya menjadi kurang
terarah pada tujuan dan lebih menjadi kebiasaan dengan pengalaman narkoba, dengan
kata lain, pencarian obat yang menjadi dasar dari pencarian obat kompulsif gejala,
menurut kriteria DSM-5 (Kotak 48.1). Namun, teori semacam itu memerlukan
beberapa pemahaman tentang bagaimana perilaku kebiasaan dapat menjadi
kompulsif, terlepas dari konsekuensi yang merugikan, dan ini mungkin memerlukan
faktor tambahan. Salah satunya adalah konsep hilangnya kontrol top-down, terutama
yang disebut mekanisme eksekutif korteks prefrontal. Ada banyak bukti bahwa
penggunaan obat kronis mengganggu fungsi prefrontal pada hewan percobaan dan,
seperti yang akan dilihat dari bukti yang akan dipertimbangkan nanti, juga pada
manusia, dan oleh karena itu, dasar mekanistik untuk kebiasaan menjadi kompulsif
[35-38]. Sebuah paralel, hipotesis bersaing adalah bahwa perilaku kompulsif muncul
dari sensitisasi bertahap dari sistem penghargaan mesolimbik oleh paparan obat
berulang, menyebabkan motivasi yang berlebihan untuk obat [39]. Meskipun tidak
ada keraguan bahwa efek obat dapat meningkat secara bertahap dari waktu ke waktu
dan dapat dimanifestasikan dalam respons, seperti peningkatan aktivitas alat gerak,
kurang jelas bagaimana peningkatan tersebut dapat terjadi untuk meningkatkan
pencarian obat instrumental kompulsif, yang mengarah pada penggunaan obat. Saran
lebih lanjut adalah bahwa stres dapat memperburuk transisi dari respons yang
diarahkan pada tujuan menjadi kebiasaan [40] dan dapat menimbulkan kepekaan
silang dengan efek obat stimulan. Perlu dicatat bahwa sensitisasi dan stres yang
diinduksi obat telah terbukti secara langsung mempengaruhi mekanisme striatal
dorsal dari respons kebiasaan [40, 41].
Bagaimana seseorang mulai membedakan di antara berbagai kisah kecanduan
obat-obatan stimulant ini? Dan sejauh mana itu berlaku untuk penyalahgunaan obat-
obatan lain? Kedua masalah ini, serta teori motivasi lawan, berada di garis depan
upaya penelitian saat ini untuk memahami dasar teoretis kecanduan narkoba.
Kemungkinan rekonsiliasi kebiasaan dengan teori motivasi lawan akan menunjukkan
bahwa perilaku yang diperkuat secara negatif terutama tunduk pada kontrol kebiasaan
[7].
Teori pembelajaran telah mengembangkan beberapa metode untuk
mendiagnosis kontribusi kebiasaan dan tindakan yang diarahkan pada tujuan terhadap
keluaran perilaku, dengan keduanya memainkan peran (Gbr. 48.5). Kebiasaan
cenderung muncul dengan pelatihan yang diperpanjang, dan sifat dari jadwal
penguatan juga penting [42]. Perilaku kebiasaan tetap ada jika: (1) tujuan
direndahkan, misalnya dengan rasa kenyang atau diimbangi dengan racun, dalam hal
hadiah makanan; atau (2) hubungan kontingen (yaitu, prediktif) antara tindakan dan
tujuan menurun dengan cara apa pun. Beberapa dari tes ini telah digunakan untuk
menyelidiki sifat kebiasaan pemberian sendiri obat kronis untuk kokain, alkohol, dan
nikotin pada hewan percobaan, dengan, dalam setiap kasus, kontrol kebiasaan
mendominasi (lihat [7, 43] untuk ulasan). Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahwa
overtraining pencarian kokain di bawah jadwal penguatan urutan kedua membuat
kinerja lebih rentan terhadap penekanan oleh blokade reseptor DA dari striatum
punggung, dibandingkan dengan infus ke dalam striatum ventral [44]. Pola ini sangat
kontras dengan yang diamati setelah perolehan perilaku mencari obat, yang, seperti
yang telah kita lihat, berimplikasi terutama pada inti nukleus accumbens (yang
memediasi pengaruh Pavlov pada perilaku instrumental [45]) dan striatum
dorsomedial (yang memediasi tindakan– hasil belajar [46]). Sirkuit inti nukleus
accumbens kemungkinan terus memainkan peran dalam mengendalikan perilaku ini,
yang dapat diasumsikan setidaknya sebagian bersifat kebiasaan. Sebuah studi yang
memutuskan inti nukleus accumbens dan striatum dorsolateral dengan
menggabungkan manipulasi unilateral dari setiap struktur pada sisi otak yang
berlawanan menunjukkan bahwa sirkuit yang menghubungkan kedua struktur ini
secara fungsional terlibat [47]. Kandidat yang jelas untuk interaksi mereka adalah
sirkuit kaskade yang menghubungkan striatum ventral ke striatum dorsal secara
searah, melalui proyeksi ke belakang dan ke depan ke dan dari sektor striatum yang
berurutan, dimulai pada cangkang accumbens dan berakhir di putamen, a
kemungkinan situs pembelajaran berbasis kebiasaan stimulus-respons [48]. Sirkuit ini
memberikan dasar untuk BLA, melalui proyeksi langsungnya ke inti nukleus
accumbens, untuk mempengaruhi striatum dorsolateral, dan karenanya kebiasaan
stimulus-respons-sirkuit yang telah ditunjukkan secara elektrofisiologis [49].
Cara lain untuk mengukur perilaku kompulsif adalah dengan membuatnya
'berisiko' dengan menghukum perilaku pencarian obat secara tak terduga pada satu
tuas yang, pada kesempatan lain, memberikan akses ke tuas pengambilan kedua,
merespons yang menghasilkan pemberian obat sendiri. Setelah sejarah kokain
singkat, semua tikus menekan pencarian obat mereka. Namun, setelah riwayat
panjang paparan kokain, sebagian tikus terus merespons (mayoritas menekan
pencarian obat mereka), terlepas dari konsekuensi yang merugikan ini, dan oleh
karena itu memenuhi definisi operasional pencarian obat kompulsif [12] (Gbr. 48.5).
Menariknya, proporsi tikus yang menunjukkan pencarian kokain kompulsif (sekitar
15-20%) agak mirip dengan proporsi manusia penyalahguna narkoba yang dianggap
melakukan transisi ke kecanduan kokain. Pencarian obat di bawah hukuman dikaitkan
dengan penurunan kadar serotonin di otak depan [(37] dan tergantung pada striatum
dorsolateral [50], konsisten dengan pandangan bahwa pencarian obat kompulsif
mencerminkan hilangnya kendali atas perilaku kebiasaan.Selain itu, stimulasi
optogenetik dari korteks prefrontal medial (yang hipoaktif pada tikus kompulsif)
mengembalikan kepekaan terhadap hukuman dan mengurangi pencarian kokain
kompulsif [38]

Impulsivitas vs Compulsivitas
Masalah perbedaan individu dalam kecenderungan kecanduan telah
menyebabkan pencarian penanda biobehavioural dari kemungkinan kerentanan. Saran
awal untuk kerentanan obat stimulan adalah bahwa tikus-tikus yang menunjukkan
hiperaktivitas perilaku dalam lingkungan pengujian baru kemudian akan merespons
dosis d-amphetamine yang lebih rendah, mungkin sebagai konsekuensi dari
'pencarian sensasi' berisiko yang secara hipotetis mempromosikan pencarian obat [51]
].Temuan lain adalah bahwa tikus secara konsisten merespons sebelum waktunya
dalam tugas perhatian (dalam hal lain) kata-kata, menanggapi sebelum presentasi
target visual yang membutuhkan deteksi untuk hadiah makanan) juga memiliki
kecenderungan yang meningkat untuk mengelola kokain sendiri, ketika diizinkan
pesta akses ke obat, meskipun tidak ada perbedaan yang jelas dalam perolehan
perilaku ini [52]. Mereka juga menunjukkan pencarian obat kompulsif dalam
prosedur yang mengukur kriteria perilaku seperti kecanduan (kompulsivitas,
peningkatan motivasi, dan pencarian terus-menerus dalam ketiadaan sinyal obat) [53].
Terlebih lagi, ketika perilaku hiperaktif digunakan untuk mengelompokkan populasi
yang sama, tidak ada efek yang jelas secara paralel dengan apa yang telah
ditunjukkan sebelumnya untuk mempengaruhi perolehan pencarian obat; memang
tikus 'penanggap tinggi' sebenarnya resisten untuk mengembangkan kriteria perilaku
seperti kecanduan [53, 54]. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa fenotipe yang
berbeda berkontribusi pada aspek kecanduan narkoba yang berbeda, misalnya
kecenderungan untuk mengambil sampel efek obat dan pencarian obat menjadi
kompulsif [7, 55]. Analisis lebih lanjut telah dibuat dari faktor predisposisi lain yang
berkontribusi terhadap penyalahgunaan obat pada hewan percobaan, dan pengaruh
lain telah disarankan untuk memasukkan diskon sementara hadiah (yaitu, memilih
hadiah kecil dan langsung daripada yang lebih besar, yang tertunda), berisiko
pengambilan keputusan, perbedaan individu dalam pengkondisian Pavlov, pencarian
kebaruan, dan kecemasan [55]. Pengaruh predisposisi yang berbeda mungkin ada
untuk obat yang berbeda atau untuk komponen yang berbeda dari penyalahgunaan
obat yang sama. Misalnya, kecenderungan pemberian stimulan pada monyet rhesus
jantan telah terbukti bergantung pada faktor-faktor seperti dominasi sosial (monyet
penurut menjadi lebih rentan) [56]. Selain itu, meskipun impulsif tinggi telah terbukti
memprediksi nikotin [57], serta kerentanan kokain, tidak memprediksi kerentanan
terhadap pemberian heroin sendiri [58]. Ini adalah area di mana jelas penting untuk
mengeksplorasi kemungkinan paralel dengan manusia, dan salah satu fitur penelitian
kecanduan menggunakan hewan percobaan adalah seberapa baik prinsip-prinsip yang
diperoleh dari model perilaku yang tepat kadang-kadang tampak berlaku juga untuk
kecanduan obat manusia.

Terjemahan penelitian eksperimental tentang kecanduan pada hewan ke

manusia
Kesamaan yang mencolok dari penelitian pada hewan percobaan dan manusia
yang kecanduan narkoba ada dalam domain perilaku dan saraf. Meskipun banyak
penelitian manusia telah berkisar pada kekambuhan dan korelasi subyektifnya, yang
meliputi 'keinginan' atau dorongan untuk menggunakan obat-obatan, ini tidak
menghalangi penerapan temuan penelitian dasar sampai tingkat tertentu, selama
prinsip-prinsip operasional telah diterapkan. Contoh penting tentang bagaimana
analisis perilaku setidaknya sama pentingnya pada manusia seperti pada hewan
percobaan adalah pengamatan preferensi obat yang konsisten pada manusia yang
berpengalaman dengan obat untuk heroin dosis rendah yang tampaknya terjadi tanpa
mendeteksi efek obat subyektif [59]. Tampaknya preferensi untuk efek obat tertentu
mungkin terjadi di bawah ambang batas untuk deteksi sadar dari efek tersebut, sangat
melibatkan faktor implisit di tempat kerja, mungkin juga melibatkan daerah otak yang
tidak terlibat langsung dalam pengalaman sadar itu sendiri. Hubungan menarik
lainnya adalah antara studi farmakologis yang dijelaskan sebelumnya, menunjukkan
bahwa penggunaan obat dapat dimulai sebagai bentuk pengobatan sendiri di mana
hewan pengerat berusaha untuk mencapai tingkat fungsi sistem DA yang optimal, dan
studi tentang status striatal sentral. Fungsi DA pada sukarelawan sehat dalam
kaitannya dengan preferensi obat. Dengan demikian, sukarelawan tanpa riwayat
penyalahgunaan obat, tetapi menunjukkan ikatan reseptor D2/3 striatal yang rendah,
cenderung menemukan efek dari stimulan psikomotor methylphenidate
menyenangkan, sedangkan mereka yang memiliki ikatan striatal D2/3 tinggi
menemukan mereka tidak suka [60, 61].
Penelitian menggunakan hewan percobaan yang telah menyoroti peran sistem
DA mesolimbik dan mekanisme limbik-striatal telah mendorong penyelidikan paralel
dalam literatur penyalahgunaan obat pada manusia. Salah satu contoh utama telah
bekerja pada reseptor DA pada pecandu narkoba manusia oleh Volkow dan rekan.
Para penulis dapat menemukan, menggunakan radioligand untuk reseptor DA D2/3
dengan positron emission tomography (PET), bahwa penyalahguna stimulan dan
heroin, serta pecandu alkohol, semuanya menunjukkan penurunan ketersediaan
reseptor D2/3 DA di striatum punggung [ 62], sebuah dukungan yang mencolok dari
pekerjaan hewan sebelumnya yang mendukung peran umum DA dalam memediasi
efek dari sejumlah penyalahgunaan obat-obatan. Meskipun pengamatan ini penting,
mereka memerlukan sejumlah kesulitan interpretasi. Ini termasuk apakah perubahan
utama ada pada reseptor D2 atau D3 (radioligan yang dimaksud adalah non-selektif),
apakah itu pra atau pasca-sinaptik (sementara mengakui konsentrasi reseptor D2
pascasinaptik yang jauh lebih tinggi di striatum manusia), dan akibatnya status fungsi
DA yang tepat, mengingat efek berlawanan yang dimiliki reseptor presinaps
penghambat dan reseptor pasca-sinaptik pada fungsi DA. Semua masalah ini dapat
diatasi, dan konsensus saat ini adalah bahwa penurunan fungsi reseptor D2/3
mungkin berkorelasi dengan penurunan aktivitas DA (setidaknya pada penyalahguna
obat kronis) [63]. Temuan tambahan yang menarik adalah bahwa pengurangan
reseptor D2/3 DA berkorelasi dengan hipometabolisme di korteks orbitofrontal [64],
wilayah prefrontal yang sangat penting untuk fungsi penghargaan dan kognisi
pengambilan keputusan pada manusia. Oleh karena itu, jelas bahwa perubahan status
DA striatal dikaitkan dengan gangguan fungsi kortikal dan mungkin merupakan salah
satu defisit yang menyebabkan gangguan kontrol perilaku atas-bawah, dalam hal ini
gangguan perilaku yang diarahkan pada tujuan, dan sugestif dari perubahan dalam
keseimbangan antara perilaku yang diarahkan pada tujuan dan kebiasaan, mendukung
yang terakhir, dalam kecanduan narkoba [7, 43].
Namun, pertimbangan yang lebih sulit untuk diselesaikan adalah apakah
perubahan reseptor D2/3 DA adalah efek dari paparan obat yang berlebihan atau
sebenarnya merupakan penyebab predisposisi penyalahgunaan obat, sebuah
pertanyaan yang jelas sulit untuk dijawab pada manusia tanpa bantuan studi
longitudinal prospektif. Masalah perilaku yang menimbulkan kebingungan sebab-
akibat analog adalah apakah pengambilan keputusan impulsif dan penggunaan obat
kompulsif muncul dari kemungkinan efek 'neurotoksik' dari penggunaan obat yang
berlebihan atau apakah itu merupakan faktor predisposisi. Kehadiran faktor
predisposisi tersebut pada hewan percobaan yang dijelaskan di sini menunjukkan
yang terakhir [53]. Demikian pula, studi reseptor D2/3 DA menggunakan microPET
pada tikus impulsif tinggi menunjukkan bahwa mereka menunjukkan reseptor D2/3
yang berkurang di ventral striatum, menunjukkan bahwa perubahan ini mungkin,
sebagian, mencerminkan keadaan yang sudah ada sebelumnya pada tikus, mungkin
disebabkan oleh beberapa kombinasi faktor genetik atau lingkungan [52]. Ada
kemungkinan, tentu saja, bahwa faktor predisposisi dan faktor yang diinduksi obat
bergabung untuk menurunkan ketersediaan reseptor D2/3.
 Studi tentang penyalahguna obat manusia menggunakan metode
neuroimaging canggih lainnya, termasuk pencitraan resonansi magnetik struktural
(MRI), MRI fungsional, dan pencitraan tensor difusi, dikombinasikan dengan
indikator perilaku sensitif, mulai mengungkap penyebab dan efek dari
penyalahgunaan narkoba. Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahwa langkah-langkah
kontrol penghambatan respons (di mana subjek harus membatalkan atau menahan
respons yang sudah dimulai) terganggu pada individu dengan ketergantungan obat
stimulan yang ditentukan DSM-IV. Namun, signifikansi yang lebih besar adalah fakta
bahwa saudara kandung mereka yang tidak menyalahgunakan narkoba mengalami
gangguan yang sama, dibandingkan dengan kontrol yang sesuai dengan usia dan IQ
dan pecandu narkoba rekreasi yang tidak mencapai kriteria ketergantungan narkoba
DSM-IV [65]. Ini sangat menyiratkan fenotipe menengah atau endofenotipe impulsif
yang memprediksi kerentanan terhadap kecanduan obat stimulan, secara paralel
dengan model hewan yang dijelaskan sebelumnya. Hipotesis endofenotipe impulsif
telah didukung lebih lanjut dengan menggunakan kuesioner untuk mengukur impulsif
dan pencarian sensasi; sedangkan skor sebelumnya meningkat pada individu yang
bergantung pada stimulan dan saudara kandung mereka, pencarian sensasi yang
meningkat terbatas pada kelompok yang bergantung pada stimulan dan rekreasi saja
[66].
Faktor-faktor apa yang kemudian melindungi saudara kandung dari
kecanduan narkoba dan dengan demikian memberikan ketahanan? Sebuah studi MRI
fungsional dapat memberikan beberapa wawasan, karena ini menunjukkan aktivitas
yang berkurang di wilayah korteks prefrontal yang terlibat dalam kontrol respons
penghambatan (di wilayah korteks frontal inferior kanan) pada individu yang
bergantung pada stimulan, kontras dengan peningkatan aktivitas di tempat yang sama.
wilayah di saudara mereka (Gbr. 48.6) [67]. Secara hipotesis, saudara kandung
mungkin mencoba untuk meningkatkan pengekangan terhadap kecenderungan untuk
merespons impulsif (walaupun ini mungkin tidak selalu berhasil). Upaya ini terjadi
dalam konteks kelompok yang bergantung pada stimulan serta saudara kandung yang
menunjukkan berkurangnya persarafan materi putih dari korteks frontal inferior
melalui fasikulus arkuata yang berkorelasi secara signifikan dengan kinerja mereka
pada tugas kontrol penghambatan. Faktanya, ada literatur yang berkembang tentang
kegagalan dalam kontrol penghambatan pada penyalahguna narkoba yang terkait
dengan kerusakan kortikal (ditinjau dalam [68]). Faktor-faktor tersebut dapat
berkontribusi pada perilaku kompulsif, bersamaan dengan defisit yang dihipotesiskan
dalam pembelajaran dan respons obat terkondisi yang diamati pada hewan percobaan.
Saat ini telah ada konfirmasi ekstensif bahwa isyarat terkondisi Pavlovian
menimbulkan respons keinginan yang mengganggu dan perubahan saraf bersamaan
dalam aktivitas pada penyalahguna narkoba di daerah otak, konsisten dengan apa
yang telah ditemukan pada hewan percobaan. Jadi, misalnya, Grant dan Childress
termasuk yang pertama menunjukkan aktivasi berlebihan daerah limbik, termasuk
amigdala, dalam menanggapi isyarat terkait obat pada penyalahguna narkoba,
dibandingkan dengan sukarelawan sehat [69, 70]. Konsisten dengan mediasi striatal
dorsal berdasarkan kebiasaan stimulus-respons dari efek tersebut, Volkow dan rekan
menemukan dalam studi MRI fungsional bahwa isyarat obat yang terkait dengan
kokain mengaktifkan striatum dorsal, bukan ventral [71]. Studi lain mengungkapkan
temuan serupa untuk pecandu alkohol, meskipun, mengungkapkan, peminum rekreasi
menunjukkan aktivasi striatum ventral [72], jelas konsisten dalam studi cross-
sectional ini dengan transisi ke mekanisme striatal dorsal pada individu yang
bergantung pada obat.
MRI struktural juga telah menunjukkan bahwa amigdala dan striatum
cenderung lebih besar pada individu yang bergantung pada stimulan dan saudara
kandung mereka yang tidak menyalahgunakan obat, sedangkan individu yang
bergantung pada stimulan (meskipun bukan pengguna rekreasi) telah mengurangi
materi abu-abu kortikal di daerah seperti korteks orbitofrontal dan temporal [65]
(Gbr. 48.7). Tingkat pengurangan materi abu-abu di korteks prefrontal ventromedial
telah terbukti terkait dengan durasi penggunaan obat stimulan, menunjukkan bahwa
obat tersebut telah memberikan efek toksik kumulatif, serta ukuran penggunaan obat
kompulsif yang diperoleh dengan menggunakan Obsessive Skala Penggunaan
Narkoba Kompulsif (OCDUS). Memang, korelasi yang signifikan antara volume
materi abu-abu di frontal inferior dan girus rektal dan ukuran pengambilan kokain
kompulsif (OCDUS) telah ditunjukkan pada sekelompok pengguna kokain kronis
[73] (Gbr. 48.8). Temuan ini menunjukkan bahwa penyalahgunaan obat stimulan
merusak fungsi kortikal, meskipun tidak diketahui sejauh mana perubahan ini
permanen dan tidak dapat diubah, misalnya, setelah berpantang. Bukti lain dapat
dikutip untuk mendukung pergeseran keseimbangan antara sistem kontrol yang
diarahkan pada tujuan vs pembelajaran kebiasaan pada penyalahguna obat stimulan
[74]. Analisis sebanding ada gejala sisa alkoholisme kronis, serta obat-obatan lain
penyalahgunaan [72].
Studi perilaku kecanduan obat perangsang manusia menggunakan metode
devaluasi dan paradigma komputasi lainnya kompatibel dengan hipotesis
pembelajaran berbasis kebiasaan pada individu yang bergantung pada stimulan. Jadi,
misalnya, penyalahguna stimulan lebih lambat untuk mempelajari respons yang
diarahkan pada tujuan yang menghasilkan poin yang mengarah ke hadiah uang tetapi
menunjukkan kebiasaan nafsu makan yang lebih kuat daripada kontrol. Mereka juga
mengalami gangguan dalam belajar untuk menghindari sengatan listrik, meskipun
respon kebiasaan permusuhan mereka adalah normal [74]. Hasil ini menunjukkan
bahwa mungkin ada pendekatan perilaku khusus untuk pengobatan.

Terapi adiksi obat melalui studi terjemahan

Terlepas dari kemajuan nyata dalam memahami mekanisme perilaku dan saraf
yang mendasari kecanduan narkoba, kami masih jauh dari menemukan perawatan
yang efektif untuk kelompok pasien yang heterogen dan sulit ini. Ini mungkin timbul,
sebagian, dari sifat kecanduan dan sifat kekambuhannya, yang bertentangan dengan
teknik terapi perilaku kognitif arus utama, meskipun program peningkatan motivasi
mungkin terbukti bermanfaat. Farmakoterapi substitusi dengan metadon opioid long-
acting telah lama menjadi prosedur pokok untuk penyalahgunaan heroin, meskipun
ini dapat memiliki beberapa efek samping yang merugikan, dan tentu saja ada ruang
untuk pengobatan opioid alternatif yang menjanjikan seperti buprenorfin. Untuk
kecanduan nikotin, ada berbagai terapi substitusi berdasarkan patch nikotin, permen
karet, dan tablet hisap, dan sekarang perangkat vaping nikotin, serta varenicline
agonis reseptor nikotinik parsial [75]. Nalmephene, antagonis reseptor opioid, baru-
baru ini diperkenalkan untuk pengobatan alkoholisme melalui kemampuannya untuk
mengurangi volume alkohol yang diminum dalam pesta [76]. Tidak ada pengobatan
substitusi yang efektif seperti itu untuk obat stimulan, meskipun modafinil stimulan
atipikal mungkin menawarkan beberapa janji.
Ini adalah strategi pengurangan dampak buruk yang penting dan efektif yang
mungkin, meskipun tidak selalu, membuka pintu untuk berpantang dan pencegahan
kekambuhan, yang merupakan tujuan utama dalam pengobatan kecanduan. Namun,
seharusnya dimungkinkan untuk mengembangkan perawatan tersebut dan ada target
yang berbeda dalam hal ini, misalnya untuk mengurangi dampak stres dan kecemasan
yang terkait dengan kekambuhan penggunaan alkohol atau untuk mengobati keadaan
dysphoric dan anhedonic yang dapat bertahan lama hingga penarikan dari stimulan. ,
nikotin, dan opiat [77], atau perawatan yang mengurangi dampak rangsangan terkait
obat pada keinginan dan kekambuhan [78]. Banyak petunjuk pengobatan telah
diidentifikasi dalam berbagai penelitian pada hewan dalam konteks program
penemuan obat, ditinjau dengan baik dalam survei terbaru oleh Koob dan Mason [75]
dan Everitt [27]. Beberapa telah dilisensikan oleh FDA, seperti antagonis reseptor
opiat naltrexone dan acamprosate (agonis parsial pada reseptor glutamat
NMDA/antagonis reseptor metabotropik glutamat), untuk penyalahgunaan alkohol.
Agen eksperimental berdasarkan memerangi efek stres (antagonis reseptor faktor
pelepas kortikotropin atau antagonis reseptor opioid dynorphin-kappa) atau impulsif
(atomoxetine) atau tindakan anti-kambuh terkait dengan tindakan diduga pada sirkuit
top-down (gabapentin, N-acetylcysteine) sejauh ini telah terbukti memiliki efek
terbatas dalam uji coba pada manusia tetapi tetap dalam penyelidikan eksperimental.
Meskipun berbagai agen farmakologis memiliki kemampuan untuk mengurangi
pencarian dan kekambuhan kokain yang ditimbulkan oleh isyarat obat pada model
hewan, termasuk antagonis reseptor dopamin D3, antagonis reseptor -opioid, dan
obat-obatan yang mengganggu transmisi glutamat, belum ada yang berhasil dibuat ke
klinik [27].
Tumpang tindih yang jelas dari respons kontrol sirkuit saraf terhadap isyarat
dan ingatan emosional dengan mereka yang terlibat dalam kecanduan telah
menyebabkan peninjauan kembali kepunahan [79], serta penerapan metodologi
rekonsolidasi memori [80] (Gbr. 48.9), di mana hubungan asosiatif antara obat dan
isyarat terkait yang membantu mempertahankan perilaku mencari obat dapat
terganggu pada hewan percobaan dengan kombinasi prosedur perilaku dan intervensi
farmakologis. Meskipun telah ditunjukkan bahwa kepunahan isyarat obat dapat
dicapai dalam pengaturan klinis, dengan pengurangan konsekuen dalam keinginan
yang ditimbulkan isyarat, jelas bahwa ini memberikan, paling banter, pengobatan
pencegahan kekambuhan yang agak efektif karena ketergantungan konteks
kepunahan ( terapi di klinik tidak meluas ke lingkungan kehidupan nyata), sehingga
pemulihan spontan, pembaruan, dan pemulihan respons yang padam adalah umum
[81, 82]. Namun, demonstrasi baru-baru ini dari 'kepunahan super' [83], yang dicapai
dengan menggabungkan pengambilan memori isyarat obat singkat dengan protokol
kepunahan CS konvensional yang diikuti setelah penundaan singkat (30 menit), telah
membangkitkan kembali minat pada terapi kepunahan, sejak , dalam hal ini,
kepunahan CS yang lebih lengkap dan jangka panjang tercapai. Meskipun paling
sering ditunjukkan dalam studi ketakutan terkondisi, demonstrasi yang mengesankan
dari kepunahan super dari memori obat CS pada hewan yang menggunakan kokain
atau heroin sendiri, serta, yang paling luar biasa, pada populasi pasien rawat inap
yang kecanduan heroin, dengan bukti penurunan dalam keinginan dan tanggapan
fisiologis terhadap isyarat heroin 6 bulan kemudian [84], menunjukkan penyelidikan
rinci lebih lanjut diperlukan. Dasar saraf dari efek ini masih belum diketahui.
Penargetan rekonsolidasi memori (Gbr. 48.9) juga menjanjikan translasi [80,
85]. Sekarang diterima secara luas bahwa dalam keadaan tertentu, pengambilan
memori (atau, lebih tepat, 'reaktivasi') yang terlalu singkat untuk terlibat
pembelajaran kepunahan menyebabkan jejak memori menjadi labil di otak, dari mana
ia harus menjalani sintesis protein-tergantung. restablization jika ingin bertahan [86].
Rekonsolidasi dapat dicegah dengan pengobatan dengan agen amnestik, seperti
antagonis reseptor NMDA atau antagonis reseptor -adrenergik, diberikan hanya sekali
dalam hubungannya dengan reaktivasi memori singkat [27, 87]. Hal ini
mengakibatkan amnesia dan jelas penghapusan jejak memori, atau penurunan besar
kekuatan memori, sehingga menghadirkan CS selanjutnya tidak lagi menimbulkan
ketakutan terkondisi (dalam kasus pengkondisian permusuhan) atau pencarian obat
instrumental (dalam kasus pengkondisian permusuhan) kasus hewan mencari kokain
atau alkohol) [27, 87, 88]. Sementara efek untuk mengurangi ketakutan terkondisi
pada hewan telah berhasil diterjemahkan ke klinik dalam pengobatan fobia yang
berhasil [89], hingga saat ini, upaya untuk melakukannya dalam pengobatan
kecanduan hanya menemui keberhasilan yang terbatas, atau terkadang tidak sama
sekali. Tampaknya hambatan utama untuk menerapkan strategi rekonsolidasi dalam
pengobatan kecanduan adalah mendefinisikan secara tepat kondisi di mana
pengambilan menghasilkan destabilisasi memori. Jika parameter perilaku dapat
didefinisikan dengan tepat—sebuah tantangan ketika riwayat pengkondisian sangat
bervariasi dan dengan durasi yang begitu lama—maka pendekatan untuk pencegahan
kekambuhan ini sangat menjanjikan.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of Addiction. San Diego, CA: Academic

Press; 2005.

2. Solomon RL, Corbit JD. An opponent-process theory of motivation. I. Temporal

dynamics of affect. Psychol Rev. 1974;81:119–45.

3. Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science.

1997;278:52–8.

4. Koob G, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis.

Neuropsychopharmacology. 2001;24:97–129.

5. O’Brien CP, Childress AR, Mclellan A, Ehrman R. A learning model of addiction.

Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1992;70:157–77.

6. Everitt BJ, Robbins TW. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from
actions to habits to compulsion. Nat Neurosci. 2005;8:1481–9.

7. Everitt BJ, Robbins TW. Drug addiction: updating actions to habits to compulsions

ten years on. Annu Rev Psychol. 2016;67:23–50.
8. Olds J, Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of
septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol. 1954;47:419–27.

9. Gerber GJ, Wise RA. Pharmacological regulation of intravenous cocaine and

heroin self-administration in rats: a variable dose paradigm. Pharmacol Biochem
Behav. 1989;32:527–31.

10. De Wit H, Wise RA. Blockade of cocaine reinforcement in rats with the
dopamine receptor blocker pimozide, but not with the noradrenergic blockers
phentolamine or phenoxybenzamine. Can J Psychol. 1977;31:195–203.

11. Wise RA, Rompre PP. Brain dopamine and reward. Annu Rev Psychol.
1989;40:191–225.

12. Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. Compulsive drug seeking by rats under
punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology. 2007;194:127–37.
13. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidence for addictionlike behavior in
the rat. Science. 2004;305:1014–17.

14. Roberts DC, Corcoran ME, Fibiger HC. On the role of ascending
catecholaminergic systems in intravenous self-administration of cocaine. Pharmacol
Biochem Behav. 1977;6:615–20.

15. Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Self-
injection of amphetamine directly into the brain. Psychopharmacology. 1983;81:158–
63.

16. Phillips GD, Robbins TW, Everitt BJ. Bilateral intra-accumbens self-
administration of d-amphetamine: antagonism with intra-accumbens SCH-23390 and
sulpiride. Psychopharmacology. 1994;114:477–85.

17. Bozarth MA, Wise RA. Anatomically distinct opiate receptor fields mediate
reward and physical dependence. Science. 1984;224:516–17. 18. Koob G, Maldonado
R, Stinus L. Neural substrates of opiate withdrawal. Trends Neurosci. 1992;15:186–
91. 19. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroin and cocaine intravenous
self-administration in rats: Mediation by separate neural systems.
Psychopharmacology. 1982;78:204–9.

20. Mackintosh N. The Psychology of Animal Learning. Oxford: Academic Press;

1974.

21. Cador M, Robbins TW, Everitt BJ. Involvement of the amygdala in stimulus-
reward associations: interaction with the ventral striatum. Neuroscience. 1989;30:77–
86.

22. Taylor JR, Robbins T. 6-Hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens, but
not of the caudate nucleus, attenuate enhanced responding with reward-related stimuli
produced by intra-accumbens d-amphetamine. Psychopharmacology (Berl).
1986;90:390–7.

23. Everitt B, Robbins T. Second-order schedules of drug reinforcement in rats and

monkeys: measurement of reinforcing efficacy and drug-seeking behaviour.
Psychopharmacology. 2000;153:17–30.

24. Goldberg SR, Morse WH, Goldberg DM. Behavior maintained under a second-
order schedule by intramuscular injection of morphine or cocaine in rhesus monkeys.
J Pharmacol Exp Ther. 1976;199:278–86.

25. Schindler C, Panlilio L, Goldberg S. Second-order schedules of drug self-

administration in animals. Psychopharmacology (Berl). 2002;163(3–4):327–44.

26. Panlilio L, Yasar S, Nemeth-Coslett R, et al. Human cocaineseeking behavior and

its control by drug-associated stimuli in the laboratory. Neuropsychopharmacology.
2005;30:433–43.

27. Everitt BJ. Neural and psychological mechanisms underlying compulsive drug
seeking habits and drug memories— indications for novel treatments of addiction.
Eur J Neurosci. 2014;40:2163–82.
29. Ito R, Robbins T, Everitt B. Differential control over cocaineseeking behavior by
nucleus accumbens core and shell. Nat Neurosci. 2004;7:389–97.

30. Di Ciano P, Everitt BJ. Direct interactions between the basolateral amygdala and
nucleus accumbens core underlie cocaine-seeking behavior by rats. J Neurosci.
2004;24:7167–73.

31. Alderson HL, Robbins TW, Everitt BJ. The effects of excitotoxic lesions of the
basolateral amygdala on the acquisition of heroinseeking behaviour in rats.
Psychopharmacology. 2000;153:111–19.

32. Kalivas PW, McFarland K. Brain circuitry and the reinstatement of cocaine-
seeking behavior. Psychopharmacology. 2003;168(1–2):44–56.

33. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino L, Friedman DP. Effect of cocaine
self-administration on dopamine D2 receptors in rhesus monkeys. Synapse
1998;30:88–96 34. Robbins TW, Everitt BJ. Drug addiction: bad habits add up.
Nature. 1999;398:567–70.

35. Jentsch J, Taylor J. Impulsivity resulting from frontostriatal dysfunction in drug

abuse: implications for the control of behavior by reward-related stimuli.
Psychopharmacology (Berl). 1999;146:373–90.

36. Schoenbaum G, Shaham Y. The role of orbitofrontal cortex in drug addiction: s

review of preclinical studies. Biol Psychiatry. 2008;63:256–62.

37. Pelloux Y, Dilleen R, Economidou D, Theobald D, Everitt B. Reduced forebrain

serotonin transmission is causally involved in the development of compulsive cocaine
seeking in rats. Neuropsychopharmacology. 2012;37:2505–14.

38. Chen B, Yau H, Hatch C, et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex

hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 2013;496:359–62.

39. Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-
sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18:247–91.
40. Dias-Ferreira E, Sousa J, Melo I, et al. Chronic stress causes frontostriatal
reorganization and affects decision-making. Science. 2009;325:621–5.

41. Nelson A, Killcross S. Amphetamine exposure enhances habit formation. J

Neurosci. 2006;26:3805–12.

42. Dickinson A. Actions and habits: the development of behavioural autonomy.

Philosophical Transactions of the Royal Society of London B Biological Sciences.
1985;308:67–78.

43. Hogarth L, Balleine B, Corbit L, Killcross S. Associative learning mechanisms

underpinning the transition from recreational drug use to addiction. Ann N Y Acad
Sci. 2013;1282:12–24.

44. Vanderschuren L, Di Ciano P, Everitt B. Involvement of the dorsal striatum in

cue-controlled cocaine seeking. J Neurosci. 2005;25:8665–70.

45. Cardinal R, Parkinson JA, Hall J, Everitt B. Emotion and motivation: the role of
the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev.
2002;26:321–52.

46. Murray JE, Belin D, Everitt BJ. Double dissociation of the dorsomedial and
dorsolateral striatal control over the acquisition and performance of cocaine seeking.
Neuropsychopharmacology. 2012;37:2456–66.

47. Belin D, Everitt BJ. Cocaine seeking habits depend upon dopamine-dependent
serial connectivity linking the ventral with the dorsal striatum. Neuron. 2008;57:432–
41.

48. Haber S, Fudge J, McFarland N. Striatonigrostriatal pathways in primates form an

ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum. J Neurosci.
2000;20:2369–82.
49. Murray JE, Belin-Rauscent A, Simon M, et al. Basolateral and central amygdala
differentially recruit and maintain dorsolateral striatum-dependent cocaine-seeking
habits. Nat Commun. 2015;6:10088.

50. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt B. Differential roles of the dorsolateral and

midlateral striatum in punished cocaine seeking. J Neurosci. 2012;32:4645–50.

51. Piazza P, Deminiere J, Le Moal M, Simon H. Factors that predict individual

vulnerability to amphetamine self-administration. Science. 1989;245:1511–13.

52. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2/ 3 receptors
predict trait impulsivity and cocaine reinforcement. Science. 2007;315:1267–70.

53. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. High impulsivity predicts
the switch to compulsive cocaine-taking. Science. 2008;320:1352–5.

54. Vanhille N, Belin-Rauscent A, Mar AC, Ducret E, Belin D. High locomotor

reactivity to novelty is associated with an increased propensity to choose saccharin
over cocaine: new insights into the vulnerability to addiction.
Neuropsychopharmacology. 2015;40:577–89.

55. Belin D, Belin-Rauscent A, Everitt BJ, Dalley JW. In search of predictive

endophenotypes in addiction: insights from preclinical research. Genes Brain Behav.
2016;15:74–88.

56. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominance in monkeys: dopamine
D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci. 2002;5:169–74.

57. Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, et al. Impulsive Choice and impulsive action
predict vulnerability to distinct stages of nicotine seeking in rats. Biol Psychiatry.
2008;63:301–8.

58. McNamara R, Dalley J, Robbins T, Everitt B, Belin D. Traitlike impulsivity does

not predict escalation of heroin selfadministration in the rat. Psychopharmacology
(Berl). 2010;212: 453–64.
59. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. The reinforcing and subjective effects
of morphine in post-addicts: a dose-response study. J Pharmacol Exp Ther.
1991;259:1165–73.

60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Prediction of reinforcing responses to
psychostimulants in humans by brain dopamine D2 receptor levels. Am J Psychiatry.
1999;156:1440–3.

61. Volkow N. The addicted human brain viewed in the light of imaging
studies: brain circuits and treatment strategies. Neuropharmacology. 2004;47:3–13.

62. Volkow N, Fowler J, Wang G, Swanson J, Telang F. Dopamine in drug abuse and
addiction: results of imaging studies and treatment implications. Arch Neurol.
2007;64:1575–9.

63. Martinez D, Kim J-H, Krystal J, Abi-Dargham A. Imaging the neurochemistry of

alcohol and substance abuse. Neuroimag Clin N Am. 2007:17:539–55.

64. Volkow N, Fowler J, Wang G, Hitzemann R. Decreased dopamine D2 receptor

availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers.
Synapse. 1993;14:169–77.

65. Ersche K, Jones P, Williams G, Turton A, Robbins T, Bullmore E. Abnormal

brain structure implicated in stimulant drug addiction. Science. 2012;335:601–4.

66. Ersche K, Jones P, Williams G, Smith D, Bullmore E, Robbins T. Distinctive

personality traits and neural correlates associated with stimulant drug use versus
familial risk of stimulant dependence. Biol Psychiatry. 2013;74:137–44.

67. Morein-Zamir S, Simon Jones P, Bullmore ET, Robbins TW, Ersche KD.
Prefrontal hypoactivity associated with impaired inhibition in stimulant-dependent
individuals but evidence for hyperactivation in their unaffected siblings.
Neuropsychopharmacology. 2013;38:1945–53.
68. Morein-Zamir S, Robbins TW. Fronto-striatal circuits in response-
inhibition: relevance to addiction. Brain Research. 2014;21:488–97.

69. Grant S, London ED, Newlin DB, et al. Activation of memory circuits during
cue-elicited cocaine craving. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:12040–5.

70. Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O’Brien C. Limbic

activation during cue-induced cocaine craving. Am J Psychiatry. 1999;156:11–18.

71. Volkow N, Wang GJ, Telang F, et al. Cocaine cues and dopamine in dorsal
striatum: mechanism of craving in cocaine addiction. J Neurosci. 2006;26:6583–8.

72. Vollstadt-Klein S, Wichert S, Rabinstein J, et al. Initial, habitual and compulsive

alcohol use is characterized by a shift of cue processing from ventral to dorsal
striatum. Addiction. 2010;105:1741–9.

73. Ersche K, Barnes A, Simon Jones P, Morein-Zamir S, Robbins T, Bullmore E.

Abnormal structure of frontostriatal brain systems is associated with aspects of
impulsivity and compulsivity in cocaine dependence. Brain. 2011;134(Pt 7):2013–24.

74. Ersche KD, Gillan CM, Jones PS, et al. Carrots and sticks fail to change behavior
in cocaine addiction. Science. 2016;352:1468–71.

75. Koob GF, Mason BJ. Existing and future drugs for the treatment of the dark side
of addiction. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56:299–322.

76. Soyka M. Nalmephene for the treastment of alcohol depdendence: a current

update. J Neuropsychopharmacol. 2014;17:675–84.

77. Koob G, Le Moal M. Addiction and the brain antireward system. Annu Rev
Psychol. 2008;59:29–53.

78. O’Brien CP. Anticraving medications for relapse prevention: a possible new class
of psychoactive medications. Am J Psychiatry. 2005;162:1423–31.
79. Myers KM, Carlezon WA, Jr. Extinction of drug- and withdrawalpaired cues in
animal models: relevance to the treatment of addiction. Neurosci Biobehav Rev.
2010;35:285–302.

80. Milton A, Everitt B. The psychological and neurochemical mechanisms of drug

memory reconsolidation: implications for the treatment of addiction. Eur J Neurosci.
2010;31:2308–19.

81. Carter BL, Tiffany ST. Meta-analysis of cue-reactivity in addiction research.

Addiction. 1999;94:327–40.

82. Conklin CA, Tiffany ST. Applying extinction research and theory to cue-
exposure in addiction treatments. Addiction. 2002;97:155–67.

83. Monfils MH, Cowansage KK, Klann E, LeDoux JE. Extinctionreconsolidation

boundaries: key to persistent attenuation of fear memories. Science. 2009;324:951–5.
84. Xue Y, Luo Y, Wu P, et al. A memory retrieval-extinction procedure to prevent
drug craving and relapse. Science. 2012;336:241–5.

85. Taylor J, Olausson P, Quinn J, Torregrossa M. Targeting extinction and

reconsolidation mechanisms to combat the impact of drug cues on addiction.
Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1):186–95.

86. Nader K, Schafe G, Le Doux J. Fear memories require protein synthesis in the
amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 2000;406:722–6.

87. Nader K, Hardt O. A single standard for memory: the case for reconsolidation.
Nature Rev Neurosci. 2009;10:224–34.

88. Schramm MJW, Everitt BJ, Milton AL. Bidirectional modulation of alcohol-
associated memory reconsolidation through manipulation of adrenergic signaling.
Neuropsychopharmacology. 2016;41:1103–11.

89. Soeter M, Kindt M. An abrupt transformation of phobic behavior after a post-

retrieval amnesic agent. Biol Psychiatry. 2015;78:880–6.
90. Koob G. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward
pathways. Trends Pharmacol Sci. 1992;13:177–84.

91. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. Reward, motivation and addiction. In: Squire
LR, Bloom FE, du Lac S, Ghosh A, Spitzer NC (eds). Fundamental Neuroscience.
San Diego, CA: Elsevier; 2008. pp. 987–1016.

92. Ito R, Dalley J, Howes SR, Robbins T, Everitt B. Dissociation in conditioned

dopaminer release in the nucleus accumbens core and shell in response to cocaine
cues and during cocaine-seeking behavior in rats. J Neurosci. 2000;20:7489–95.

93. Ito R, Dalley J, Robbins T, Everitt B. Dopamine release in the dorsal striatum
during cocaine-seeking behavior under the control of a drug-associated cue. J
Neurosci. 2002;22:6247–53.

94. Pelloux Y, Murray JE, Everitt BJ. Differential vulnerability to the punishment of
cocaine related behaviours: effects of locus of punishment, cocaine taking history and
alternative reinforcer availability. Psychopharmacology (Berl). 2015;232:125–34.