Metabolisme Xenobiotik

Dina ariyani dewi 111170022

Dwi listiany corneli 111170023
Efendi bagussavez 111170024

Pembimbing dr. Yukke Nilla P

Metabolisme Xenobiotik
Xenobiotik (yunani xenos, orang asing) adalah
senyawa asing bagi tubuh.
Kelas-kelas utama xenobiotik yang relevan bagi
tubuh dari segi medis adalah obat, karsinogen kimia,
dan berbagai senyawa yang melalui satu dengan cara
lain sampai di lingkungan kita.


a.
b.

Metabolisme xenobitik memiliki 2 fase, yaitu:

Fase pertama
Fase kedua

Bioavailabilitas
Konsep bioavailabilitas ditemukan oleh Osser tahun
1945, dan istilah yang di pakai pertama kali adalah
Availabilitas Fisiologik.
Bioavailabilitas adalah menyatakan jumlah obat
dalam persen terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi
sistemik dalam bentuk utuh atau aktif.

Merupakan bagian (fraksi) dari obat yang tidak berubah, yang

mencapai sirkulasi sistemik setelah pemberian melalui jalur
apa saja ( iv, im, sc, oral, rectal, inhalasi, transdermal)
Untuk pemberian IV, bioavailabilitas adalah sama dengan satu

Obat yang diberikan secara oral, bioavailabilitasnya mungkin

kurang dari 100% berdasarkan dua alasan utama :

1.

Banyaknya obat yang diabsorpsi tidak sempurna (70%) di

usus.

2.

Adanya eliminasi lintas pertama (First Pass-Elimination)

dalam Hati.


a.
b.

Terdapat 2 macam bioavailabilitas, yaitu:

Bioavailabilitas absolut oral = F
Bioavailabilitas relatif produk oral X

Dalam bioavailabilitas terdapat 3 hal yang

harus dilakukan, yaitu:
a.
b.
c.
.

a.
b.

Tingkat absorpsi
Eliminasi first-pass
Kecepatan absorpsi
Dan terdapai beberapa yang berhubungan dengan
bioavailabilitas, yaitu:
Rasio Ekstraksi dan Efek first-pass
Cara Pemberian Alternatfi dan Efek First-pass

Biotransformasi
Biotransformasi adalah Proses
perubahan struktur kimia obat
yang terjadi di dalam tubuh &
dikatalisis oleh enzim

Lanjutan

Molekul obat diubah menjadi lebih polar

Obat menjadi inaktif

Obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif

atau lebih toksik

Obat yang merupakan calon obat (produg)

Pentingnya Biotransformasi
Obat

Eksresi ginjal memiliki peranan penting

dalam mengakhiri aktivitas biologik
sejumlah obat

Molekul-molekul organik yang aktif secara

farmakologik cenderung bersifat lipofilik

akibatnya, banyak obat akan mempunyai

waktu kerja panjang

Peran Biotransformasi
obat

Kebanyakan biotransformasi terjadi saat antara

absorpsi obat ke dalam sirkulasi umum sampai
eliminasi di ginjal

Beberapa biotransformasi terjadi di lumen/dinding

usus

Umumnya semua reaksi ini dimasukkan dalam

salah satu reaksi fase I atau reaksi II

Tempat Terjadinya
Biotransformasi obat
o

Hati adalah organ metabolisme obat yang utama

Jaringan lain adalah GI, paru, kulit, ginjal

First pass effect : pemberian oral obat diabsorpsi

utuh dari usus halus hati melalui sistem portal ,
tempat obat mengalami metabolisme yang
ekstensif

Sel tertentu terjadi di reticulum endoplasma &

sitosol

o Enzim yang melakukan metabolisme obat di

dalam endoplasma disebut sebagai enzim
mikrosoma
o Sistem enzim yang terlibat dalam reaksi I
terletak di reticulum endoplasma
o Konjugasi fase II terletak di sitosol
o Beberapa obat seperti klonazepam mengalami
metabolisme ekstensif di usus daripada di hati
o Obat lain seperti midazolam mengalami
metabolisme 50% diusus

faktor yang mempengaruhi biotransformasi

1.

GENETIK : ISONIAZID METABOLISME ASETILASI

BANGSA ESKIMO, ASIA

2.

USIA : BAYI FUNGSI ENZIM BELUM SEMPURNA

c/. KLORAMFENIKOL AKUMULASI
KARENA ENZIM GLUKORONIL TRANSFERASE <

3.

PATOLOGI : PENYAKIT GINJAL EKSKRESI

PENYAKIT HEPAR METABOLISME

Reaksi fase 1

reaksi ini biasanya mengubah obat asal

(parent drug) menjadi metabolit yang lebih
polar dengan menambahkan atau
melepaskan suatu gugus fungsional.
Metabolit ini sering bersifat tidak aktif,
walaupun pada beberapa keadaan aktifitas
obat hanya berubah atau terkadang
bertambah.

REAKSI FASE I

Ciri Khas Sitokrom P450

setiap anggota yang mengkatalisis

biotransformasi spektrum yang unik dari obat

beberapa tumpang tindih dalam kekhususan

substrat.

sistem enzim ini adalah yang paling sering

terlibat dalam tahap reaksi 1

Next........
Sitokrom P-450 mengkatalisis banyak
reaksi, termasuk
aromatik dan alifatik hydroxylations
dealkylati pada atom nitrogen, sulfur, dan
oksigen
heteroatom oksidasi pada atom nitrogen
dan sulfur
pengurangan pada atom nitrogen
ester dan amida hidrolisis

Subfamili CYP3A adalah:

bertanggung jawab hingga setengah dari
jumlah sitokrom P-450 di hati
menyumbang sekitar 50% dari metabolisme
obat klinis penting.
CYP3A4 merupakan enzim yang sangat
berlimpah.

Ikatan Khusus Sitokrom P450

FMO (Flavin-containing
monooxygenase)
FMO berasal dari enzim fase 1
Jumlah terbesar ada dihati dan terdapat
pada ER
Memiliki 6 family FMO (FMO3 paling banyak
dihati)
FMO berkontribusi kecil dan tidak
berbahaya
FMO tidak diinduksi oleh reseptor xenobiotik

Contoh obat-obatan
Motilitas gastrik (itoprid)
Memetabolisme nikotin
Memetabolisme antagonis reseptor H2
(simetidin, ranitidin)
Antipsikotropika (klozapin)
Antiemetik (itoprid)

Enzim-enzim Hidrolitik
Epoksida sangat reaktif dan dapat mengikat
nekulofil seluler dalam protein, RNA, DNA
(toksik dan transformasi sel)
Karboksilesterase mengkatalisis hidrolisis
senyawa yang mengandung ester dan
amida

Karboksilasi terdapat di ER dan sitosol

(terlibat dalam detoksifikasi/aktivasi
metabolik obat, toksik lingkungan dan
karsinogen)
Senyawa kemoteurapeutik kanker
irinotekan

Lokasi

The primary location of cytochrome P-450 is the

liver,

Di jaringan lain, seperti:

the adrenals
ovaries and testis
tissues involved in steroidogenesis and steroid
metabolism.

The enzyme's subcellular location is the endoplasmic

reticulum.

Induksi Metabolisme Obat

.

Faktor lingkungan :
Cigarette smoking
eating BBQ meat
cruciferous veggies (plants in the mustard
family which includes the cabbage,
radish, broccoli, and many weeds.)
high protein diet
Ethanol

Contoh Obat yang menginduksi

.Barbiturates
.Phenytoin
.Carbamazepine
.Rifampicin
.dexamethasone

Inhibisi

Reaksi cepat dalam waktu 1 hari

Kompetitif atau nonkompetitif (klinis lebih mungkin)
penghambatan P-450 aktivitas enzim dapat mengakibatkan
metabolisme berkurang obat lain atau substrat endogen
seperti testosteron.
Penghambatan dapat disebabkan oleh sejumlah obat yang
biasa digunakan, termasuk:
simetidin
flukonazol
fluoxetine
eritromisin

Reaksi fase 2

Jika reaksi fase 1 tidak dieliminasi dengan

cepat, maka akan mengalami suatu reaksi
selanjutnya, yaitu membentuk suatu
konjugat yang sangat polar. Hal ini
menyebabkan suatu obat dapat diekskresi
dengan mudah.

Enzim-enzim
Metabolisme fase 2
Enzim tersebut merupakan hasil lanjutan
dari fase 1
Tempat terjadinya di sitosol
Kecuali glukoronidase di ER
Kecepatan reaksi lebih tinggi
Eliminasi obat tergantung reaksi fase 1

Enzim fase 2 terdiri dari....

Glukuronidasi
Spesifitas UGT sangat luas
Paling sering digunakan secara klinis
dieksresikan sebagai glukuronida
Terdapat 19 gen
Banyak terdapat di GI dan hati

UGT
ENZIM

REAKSI/PENGARUH

UGT 1

Pada kromosom 2

UGT 2

Pada kromosom 4
Senyawa endogen seperti steroid

UGT 1A1

Hiperbilirubinia

SN-38

Toksisitas hematologis,
leukopenia, neutropenia, dan
kerusakan sel epitel usus

Sulfasi
Terdapat didalam sitosol
Pada manusia terdapat 11 isoform SULT
Pemetabolisme substrat endogen dan
eksogen

Sulfasi
ENZIM

REAKSI/PENGARUH

SULT1B1

Melakukan sulfasi kolesterol dan

hormon tiroid

SULT1A3

Selektif terhadap katekolamin

SULT1E1

Selektif terhadap estrogen

SULT2A1

DHEA

SULT1A1

Paling utama dalam metabolisme

obat

SULT1C2

Terbesar di jaringan fetus dan

kecil pada orang dewasa

SULT1C4

Terbesar di jaringan fetus dan

kecil pada orang dewasa

Konjugasi Glutation (GSH)

Berfungsi untuk melindungi makromolekul
dari interaksi dari heteroatom elektofil (-O,
-N dan S)
Mempengaruhi konjugasi xenobiotik
Dapat mempengaruhi sel sehingga terjadi
kerusakan oksidatif
Terdiri dari 10% total protein seluler
Mengikat steroid, asam empedu, bilirubin,
hormon seluler dan toksik lingkungan

Next....
GSH sulit dideplesi
Obat dengan dosis besar menurunkan kadar
GSH seluler. Ex Asetominofen

GSH
ENZIM

REAKSI/AKIBAT

Alel GSTM 1*0

50% pada populasi kaokasia

Dikaitkan dengan penyakit paru,
kolon dan kandung kemih

GSTT1

Toksisitas kemoterapi kanker

Obat-obat sitostasik 60% pada
populasi cina dan korea

N-Asetlasi (NAT)
Merupakan enzim pemetabolisme obat
xenobiotik yang paling polimorfik
Terdapat 2 gen : NAT 1, NAT 2
Contoh obat isoniazin untuk terapi TBC,
toksisitas 5-15 %
NAT2 fenotif asetilator cepat dan lambat,
Ditemukan dihati dan GI
NAT1 terdapat diseluruh jaringan

Next....
Reaksi obat yang merugikan pada asetilator
lambat menunjukan penurunan dosis
Obat yang diasetilasi contonya :
sulfonamida menjadi hidoksilamin yang
berinteraksi dengan protein seluler
menghasilkan hapten dan menyebabkan
respon autoimun

Metilasi
ENZIM

SUBSTRAT

NNMT

Serotonin, triptofan, nikotin

PNMT

Epinefrin, histamin

HNMT

Histamin

COMT

Dopamin, norepinefrin,
metildopa, ekstasi

AZA

Untuk penyakit radang usus

6-MP

Untuk penyakit radang usus,

Terapi leukimia, limfoblastik akut
pada anak-anak

Inhibisi

P-glikoprotein (P-gp) telah diidentifikasi sebagai

modulator penting dari transportasi obat usus
dan biasanya berfungsi untuk mengusir obat
dari mukosa usus ke dalam lumen.
Obat-obatan yang menghambat usus P-gp
meniru inhibitor obat metabolisme dengan
meningkatkan bioavailabilitas dan dapat
mengakibatkan konsentrasi plasma beracun
dari obat yang diberikan pada dosis normal
beracun.

Inhibitor
verapamil
jus jeruk bali
Obat penting yang biasanya dikeluarkan oleh
P-gp (dan yang karena itu berpotensi lebih
beracun bila diberikan dengan inhibitor P-gp)
termasuk digoxin, siklosporin, dan saquinavir.

kesimpulan
Xenobiotik adalah senyawa asing bagi tubuh
Metabolisme obat atau biotrasnformasi adalah proses
perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam
tubuh dan dikatalis oleh enzim.

Dan, bioavailabilitas adalah menyatakan jumlah obat

dalam persen terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi
sistemik dalam bentuk utuh atau aktif.
Dalam bioavailabilitas terdapat 3 hal, yaitu:
kecepatan absorpsi, eliminasi first-pass dan
kecepatan absorpsi.

ALHAMDULILLAH
TERIMA KASIH
Siapkan diri anda untuk
menjadi dokter yang baik