jNama : Fathul Muawanah

NPM : 200106049

Kelas : Farmasi B

MK : Farmakologi I

BAB I

Penemuan Obat Dan Farmasi Industri

A. Dari Pengalaman Awal Dengan Tumbuhan hingga Kimia Modern

Ketertarikan manusia—dan terkadang tergila-gila—dengan bahan kimia yang
mengubah fungsi biologis sudah ada sejak lama dan dihasilkan dari pengalaman
panjang dan ketergantungan pada tanaman. Karena sebagian besar tanaman terikat
pada akar, banyak dari mereka menghasilkan senyawa berbahaya untuk pertahanan
yang telah dipelajari hewan untuk dihindari dan dieksploitasi (atau disalahgunakan)
oleh manusia.
Edisi sebelumnya dari teks ini menjelaskan contoh: apresiasi kopi (kafein)
oleh seorang biarawan Arab, yang mencatat perilaku kambing yang berjudi dan
menggeledah sepanjang malam setelah memakan buah dari tanaman kopi;
penggunaan jamur dan tanaman peneduh malam yang mematikan oleh peracun
profesional; belladonna ("wanita cantik") untuk melebarkan pupil. Morfin, tentu saja,
memiliki sifat adiktif yang terkenal, dalam beberapa hal ditiru oleh produk alami
bermasalah lainnya ("rekreasi")—nikotin, kokain, dan etanol.
Meskipun organisme darat dan laut tetap menjadi sumber senyawa yang
berharga dengan aktivitas farmakologis, penemuan obat menjadi lebih terkait dengan
kimia organik sintetik karena disiplin tersebut berkembang selama 150 tahun terakhir,
dimulai pada industri pewarna.
Kolaborasi farmakologi dengan kimia di satu sisi dan dengan kedokteran
klinis di sisi lain telah menjadi kontributor utama pengobatan penyakit yang efektif,
terutama sejak pertengahan abad ke-20.

B. Sumber Obat-obatan
1. Molekul Kecil adalah Tradisi
Dengan pengecualian beberapa hormon alami (misalnya insulin), kebanyakan
obat adalah molekul organik kecil (biasanya < 500 Da) sampai teknologi DNA
rekombinan memungkinkan sintesis protein oleh berbagai organisme (bakteri,
ragi) dan sel mamalia. Pendekatan biasa untuk penemuan obat molekul kecil
adalah menyaring kumpulan bahan kimia ("perpustakaan") untuk senyawa dengan
fitur yang diinginkan. suatu zat yang diketahui berpartisipasi dalam reaksi biologis
yang menarik (misalnya, congener substrat enzim tertentu dipilih untuk menjadi
 kemungkinan penghambat reaksi enzimatik), strategi yang sangat penting dalam
penemuan obat antikanker.
Penemuan obat di masa lalu sering kali dihasilkan dari pengamatan kebetulan
terhadap efek ekstrak tumbuhan atau bahan kimia individu pada hewan atau
manusia. pendekatan saat ini lebih bergantung pada penyaringan throughput
tinggi perpustakaan yang berisi ratusan ribu atau bahkan jutaan senyawa untuk
kapasitas mereka berinteraksi dengan target molekuler tertentu atau memperoleh
respons biologis tertentu. Idealnya, molekul target berasal dari manusia, diperoleh
dengan transkripsi dan translasi gen manusia kloning. Obat potensial yang
diidentifikasi di layar ("hit") diketahui bereaksi dengan protein manusia dan tidak
hanya dengan kerabatnya (ortholog) yang diperoleh dari tikus atau spesies lain.

2. Dari HIT ke Prospek

Ahli kimia obat mensintesis turunan dari hit, sehingga mendefinisikan
hubungan struktur-aktivitas dan mengoptimalkan parameter seperti afinitas untuk
target, aktivitas agonis/antagonis, permeabilitas melintasi membran sel,
penyerapan dan distribusi dalam tubuh, metabolisme, dan efek yang tidak
diinginkan.
Pendekatan ini sebagian besar didorong oleh naluri dan coba-coba di masa
lalu; pengembangan obat modern sering mengambil keuntungan dari penentuan
struktur resolusi tinggi dari obat diduga terikat pada targetnya. Kristalografi sinar-
X menawarkan informasi struktural yang paling rinci jika protein target dapat
dikristalisasi dengan obat timbal yang terikat padanya. Studi resonansi magnetik
nuklir (NMR) dari kompleks obat-reseptor juga dapat memberikan informasi yang
berguna (walaupun biasanya pada resolusi yang lebih rendah), dengan keuntungan
bahwa kompleks tersebut tidak perlu dikristalkan.

3. Molekul Besar semakin penting

Terapi protein jarang terjadi sebelum munculnya teknologi DNA rekombinan.
Insulin diperkenalkan ke dalam kedokteran klinis untuk pengobatan diabetes
mengikuti eksperimen Banting dan Best in 1921.
Protein dapat dirancang, disesuaikan, dan dioptimalkan menggunakan teknik
rekayasa genetika. Jenis makromolekul lain juga dapat digunakan untuk terapi.
Misalnya, oligonukleotida antisense digunakan untuk memblokir transkripsi atau
translasi gen, seperti halnya siRNA.
Protein yang digunakan untuk terapi termasuk hormon; faktor pertumbuhan
(misalnya, eritropoietin, faktor perangsang koloni granulosit); sitokin; dan
sejumlah antibodi monoklonal yang digunakan dalam pengobatan kanker dan
penyakit autoimun (Bab 34-36 dan 67). Antibodi monoklonal murine dapat
"dimanusiakan" (dengan menggantikan manusia untuk urutan asam amino tikus).
Sebagai alternatif, tikus telah direkayasa dengan penggantian gen tikus kritis
dengan padanan manusianya, sehingga mereka membuat antibodi manusia
sepenuhnya. Terapi protein diberikan secara parenteral, dan reseptor atau
targetnya harus dapat diakses secara ekstraseluler.
 4. Sasaran Aksi Narkoba
Obat awal berasal dari pengamatan efek tanaman setelah dikonsumsi oleh
hewan, tanpa pengetahuan tentang mekanisme atau tempat kerja obat. Meskipun
pendekatan ini masih berguna (misalnya, dalam penyaringan kapasitas produk
alami untuk membunuh mikroorganisme atau sel-sel ganas), penemuan obat
modern biasanya mengambil pendekatan yang berlawanan, dimulai dengan
pernyataan (atau hipotesis) bahwa protein atau jalur tertentu memainkan peran
penting dalam patogenesis penyakit tertentu, dan bahwa mengubah aktivitas
protein akan efektif melawan penyakit itu.

C. Target Obat-obatan
1. Apakah target dapat dibius?
Kemampuan obat target dengan molekul organik dengan berat molekul rendah
bergantung pada keberadaan situs pengikatan untuk obat yang menunjukkan
afinitas dan selektivitas yang cukup besar. Jika targetnya adalah enzim atau
reseptor untuk ligan kecil, dianjurkan. Jika target terkait dengan protein lain yang
diketahui memiliki, misalnya, situs pengikatan untuk ligan pengatur, ada harapan.
Namun, jika ligan yang diketahui adalah peptida atau protein besar dengan
rangkaian kontak yang luas dengan reseptornya, tantangannya jauh lebih besar.
Target ekstraseluler secara intrinsik lebih mudah untuk didekati, dan, secara
umum, hanya target ekstraseluler yang dapat diakses oleh obat makromolekul.

2. Apakah Target sudah divalidasi?

Pertanyaan apakah target telah divalidasi jelas merupakan pertanyaan kritis.
Sebuah jawaban negatif, sering diperoleh hanya secara retrospektif, merupakan
penyebab umum kegagalan dalam penemuan obat. Sistem biologis sering
mengandung elemen yang berlebihan atau dapat mengubah ekspresi elemen yang
diatur obat untuk mengkompensasinya efek obat. Secara umum, semakin penting
fungsi, semakin besar kompleksitas system.
Teknik modern biologi molekuler menawarkan alat yang ampuh untuk
validasi target obat potensial, sejauh biologi sistem model menyerupai biologi
manusia. Gen dapat disisipkan, diganggu, dan diubah pada tikus. Dengan
demikian, seseorang dapat membuat model penyakit pada hewan atau meniru efek
gangguan jangka panjang atau aktivasi proses biologis tertentu. Jika, misalnya,
gangguan pada gen yang mengkode enzim atau reseptor tertentu memiliki efek
menguntungkan pada model murine yang valid dari penyakit manusia, orang
mungkin percaya bahwa target obat potensial telah divalidasi.

3. Apakah Upaya Penemuan Obat Ini Secara Ekonomis Layak?

Penemuan dan pengembangan obat mahal (lihat Tabel 1-1), dan kenyataan
ekonomi mempengaruhi arah penelitian farmasi. Misalnya, perusahaan milik
investor umumnya tidak mampu mengembangkan produk untuk penyakit langka
atau untuk penyakit yang hanya umum di bagian dunia yang kurang berkembang
secara ekonomi. Dana untuk menemukan obat yang menargetkan penyakit langka
 atau penyakit yang terutama menyerang negara berkembang (terutama penyakit
parasit) sering kali berasal dari pembayar pajak atau dermawan kaya.

D. Penelitian Praklinis Tambahan

Sebelum diberikan kepada manusia, obat potensial diuji untuk toksisitas
umum dengan pemantauan jangka panjang terhadap aktivitas berbagai sistem dalam
dua spesies hewan, umumnya satu hewan pengerat (biasanya tikus) dan satu bukan
hewan pengerat (seringkali kelinci). Senyawa juga dievaluasi untuk karsinogenisitas,
genotoksisitas, dan toksisitas reproduksi (lihat Bab 4). Uji in vitro dan ex vivo
digunakan bila memungkinkan, baik untuk menyelamatkan hewan maupun untuk
meminimalkan biaya. Jika efek yang tidak diinginkan diamati, pertanyaan yang jelas
adalah apakah itu berdasarkan mekanisme (yaitu, disebabkan oleh interaksi obat
dengan target yang diinginkan) atau disebabkan oleh efek obat di luar target, yang
dapat diminimalkan dengan optimasi lebih lanjut dari efek obat.
molekul. Sebelum kandidat obat dapat diberikan kepada subjek manusia dalam
uji klinis, sponsor harus mengajukan aplikasi IND, permintaan ke FDA AS (lihat "Uji
Coba Klinis") untuk izin menggunakan obat untuk penelitian manusia. IND
menjelaskan alasan dan bukti awal untuk kemanjuran dalam sistem eksperimental,
serta farmakologi, toksikologi, kimia, manufaktur, dan sebagainya. Ini juga
menjelaskan rencana (protokol) untuk menyelidiki obat pada subyek manusia. FDA
memiliki waktu 30 hari untuk meninjau aplikasi IND, di mana pada saat itu badan
tersebut dapat menolaknya, meminta lebih banyak data, atau mengizinkan pengujian
klinis awal untuk dilanjutkan.

E. Uji Klinis
1. Peran FDA
FDA adalah badan pengatur federal di AS. DHHS. Ini bertanggung jawab
untuk melindungi kesehatan masyarakat dengan memastikan keamanan,
kemanjuran, dan keamanan obatobatan manusia dan hewan, produk biologi, alat
kesehatan, pasokan makanan bangsa kita, kosmetik, dan produk yang
memancarkan radiasi (FDA, 2014) .
Peraturan pemerintah yang baru sering kali dihasilkan dari tragedi. Undang-
undang terkait obat pertama di AS, Federal Food and Drug Act of 1906, hanya
berkaitan dengan transportasi antar negara bagian dari makanan dan obat-obatan
yang dipalsukan atau salah merek. Tidak ada kewajiban untuk menetapkan
kemanjuran atau keamanan obat. Undang-undang ini diubah pada tahun 1938
setelah kematian lebih dari 100 anak-anak dari "elixir sulfanilamide," larutan
sulfanilamide dalam dietilen glikol, pelarut yang sangat baik tetapi sangat beracun
dan bahan dalam antibeku. Penegakan undang-undang yang diubah dipercayakan
kepada FDA, yang mulai membutuhkan studi toksisitas serta persetujuan anNDA
(lihat "Perilaku Uji Klinis") sebelum obat dapat dipromosikan dan didistribusikan.
Meskipun keamanan obat baru harus ditunjukkan, tidak ada bukti kemanjuran
yang diperlukan.
2. Pelaksanaan Uji Klinis
Uji klinis obat dirancang untuk memperoleh informasi tentang sifat farmakokinetik
dan farmakodinamik dari calon obat pada manusia. NIH AS mengidentifikasi tujuh
prinsip etika yang harus dipenuhi sebelum uji klinis dapat dimulai:
1. Nilai social dan klinis
2. Validitas ilmiah
3. Pemilihan mata pelajaran yang adil
4. Persetujuan yang diinformasikan
5. Rasio resiko manfaat yang menguntungkan
6. Tinjauan independen
7. Menghormati mata pelajaran potensial dan terdaftar ( NIH, 2011)
Uji klinis yang diatur FDA biasanya dilakukan dalam empat fase. Fase IIII
dirancang untuk menetapkan keamanan dan kemanjuran, sedangkan uji coba
pascapemasaran fase IV menggambarkan informasi tambahan mengenai indikasi
baru, risiko, dan dosis serta jadwal optimal. Sebelum suatu obat disetujui untuk
dipasarkan, perusahaan dan FDA harus menyetujui isi "label" (sisipan paket)—
informasi resep resmi. Label ini menjelaskan indikasi yang disetujui untuk
penggunaan obat dan informasi farmakologis klinis, termasuk dosis, reaksi
merugikan, dan peringatan khusus dan tindakan pencegahan (kadang-kadang
diposting dalam “kotak hitam”). Materi promosi yang digunakan oleh perusahaan
farmasi tidak boleh menyimpang dari informasi yang terdapat pada sisipan
kemasan.

3. Menentukan “Aman” dan “Efektif”

Dalam uji coba langsung, parameter yang dapat diukur dengan mudah (titik
akhir sekunder atau pengganti), dianggap dapat memprediksi hasil klinis yang
relevan, diukur pada kelompok yang diberi obat dan plasebo yang cocok. Contoh
titik akhir pengganti meliputi: Kolesterol LDL sebagai prediktor infark miokard,
mineral tulang kepadatan sebagai prediktor patah tulang, atau hemoglobin A1c
sebagai prediktor komplikasi diabetes mellitus.
Tidak ada obat yang benar-benar aman; semua obat menghasilkan efek yang
tidak diinginkan pada setidaknya beberapa orang pada dosis tertentu. Banyak efek
obat yang tidak diinginkan dan serius terjadi sangat jarang. Untuk mendeteksi dan
memverifikasi bahwa peristiwa tersebut, pada kenyataannya, terkait obat akan
memerlukan pemberian obat kepada puluhan atau ratusan ribu orang selama uji
klinis, menambah biaya dan waktu yang sangat besar untuk pengembangan obat
dan menunda akses ke terapi yang berpotensi bermanfaat Secara umum, spektrum
sebenarnya dan kejadian efek yang tidak diinginkan baru diketahui setelah obat
dilepaskan ke pasar yang lebih luas dan digunakan oleh banyak orang (fase IV,
pengawasan pascapemasaran).
Ada beberapa strategi untuk mendeteksi reaksi merugikan setelah pemasaran
obat. Pendekatan formal untuk memperkirakan besarnya respon obat yang
merugikan termasuk studi lanjutan atau "kohort" pasien yang menerima obat
tertentu; studi "kasus-kontrol", di mana frekuensi penggunaan obat dalam kasus
 tanggapan yang merugikan dibandingkan dengan kontrol; dan meta-analisis studi
pra dan pasca pemasaran. Pelaporan sukarela tentang efek samping telah terbukti
menjadi cara yang efektif untuk menghasilkan sinyal awal bahwa obat dapat
menyebabkan reaksi yang merugikan.

F. Obat yang Dipersonalisasi (Individu, Presisi)

Untuk mewujudkan potensi penuh dari pendekatan ini, bagaimanapun,
membutuhkan pengetahuan mendalam tentang heterogenitas yang cukup besar dari
kedua populasi pasien dan proses penyakit yang ditargetkan. Fokus saat ini adalah
pada analisis yang luar biasa kompleks dari sejumlah besar data yang sekarang
diperoleh dari ribuan individu, idealnya dalam hubungannya dengan pengetahuan
mendalam tentang karakteristik fenotipik mereka, terutama termasuk riwayat medis
mereka.

G. Pertimbangan Kebijakan Publik dan Kritik Industri Farmasi

Kritik terhadap industri farmasi sering kali dimulai dari posisi bahwa manusia
(dan hewan) perlu dilindungi dari keserakahan dan keserakahan.

1. Siapa yang membayar?

Biaya obat resep ditanggung oleh konsumen (“out of pocket”), perusahaan
asuransi swasta, dan program asuransi publik seperti Medicare, Medicaid, dan
SCHIP.

2. Kekayaan Intelektual dan Paten

Penemuan obat menghasilkan kekayaan intelektual yang memenuhi syarat
untuk perlindungan paten, perlindungan yang sangat penting untuk inovasi.
Undang-Undang Persaingan Harga Obat dan Pemulihan Jangka Waktu Paten
tahun 1984 (Hukum Publik 98-417, secara informal disebut Undang-Undang
Hatch-Waxman) mengizinkan pemegang paten untuk mengajukan perpanjangan
jangka waktu paten untuk mengkompensasi keterlambatan pemasaran yang
disebabkan oleh proses persetujuan FDA.

3. Bayh-Dole Act
Bayh-Dole Act (35 USC 200) tahun 1980 menciptakan insentif yang kuat bagi
para ilmuwan yang didanai pemerintah federal di pusat-pusat medis akademik
untuk mendekati penemuan obat dengan semangat kewirausahaan. Tindakan
tersebut mengalihkan hak kekayaan intelektual kepada peneliti dan institusi
masing-masing (bukan kepada pemerintah) untuk mendorong kemitraan dengan
industri yang akan membawa produk baru ke pasar untuk kepentingan public.

4. Biosimilar
Biosimilar didefinisikan berarti “bahwa produk biologis sangat mirip dengan
produk referensi meskipun ada perbedaan kecil dalam komponen yang tidak aktif
secara klinis” dan bahwa “tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinis antara
 produk biologis dan produk referensi dalam hal keamanan, kemurnian, dan
potensi produk.” Secara umum, permohonan lisensi biosimilar harus menyediakan
data yang memuaskan dari studi analitik, studi hewan, dan studi atau studi klinis.
Penafsiran bahasa ini telah melibatkan diskusi yang tampaknya tak berujung, dan
aturan keras dan cepat tampaknya tidak mungkin.

5. Promosi Narkoba
Materi promosi yang digunakan oleh perusahaan farmasi tidak boleh
menyimpang dari informasi yang terdapat pada sisipan kemasan. Selain itu, harus
ada keseimbangan yang dapat diterima antara penyajian klaim terapeutik untuk
suatu produk dan diskusi tentang efek yang tidak diinginkan. Namun demikian,
iklan obat resep langsung ke konsumen tetap kontroversial dan hanya diizinkan di
AS dan Selandia Baru.

6. Kekhawatiran tentang ketidakadilan global

Karena pengembangan obat baru sangat mahal, investasi sektor swasta dalam
inovasi farmasi telah difokuskan pada produk yang akan memiliki pasar yang
menguntungkan di negara-negara kaya seperti AS, yang menggabungkan
perlindungan paten dengan ekonomi pasar bebas. Oleh karena itu, ada
kekhawatiran tentang sejauh mana undangundang perlindungan paten AS dan
Eropa telah membatasi akses ke obat-obatan yang berpotensi menyelamatkan
nyawa di negara-negara berkembang. . Argumen tandingannya adalah bahwa
pelaksanaan uji coba di negara-negara berkembang juga sering membawa
perhatian medis yang dibutuhkan kepada populasi yang kurang terlayani. Ini
adalah masalah kontroversial lainnya.

7. Tanggung jawab produk

Undang-undang pertanggungjawaban produk dimaksudkan untuk melindungi
konsumen dari produk yang cacat. Perusahaan farmasi dapat dituntut karena
desain atau manufaktur yang salah, praktik promosi yang menipu, pelanggaran
persyaratan peraturan, atau kegagalan untuk memperingatkan konsumen tentang
risiko yang diketahui. Satu-satunya cara untuk menemukan "semua" efek yang
tidak diinginkan yang mungkin dimiliki obat adalah dengan memasarkannya itu
untuk melakukan "uji klinis" fase IV atau studi observasional. Gesekan dasar
antara risiko terhadap pasien dan risiko keuangan pengembangan obat tampaknya
tidak akan diselesaikan kecuali berdasarkan kasus per kasus, di pengadilan.

8. “Saya Juga” Versus Inovasi Sejati: Laju Kekhawatiran Tentang

Ketidakadilan Global Pengembangan Obat Baru
Aku juga obat adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan obat yang
biasanya secara struktural mirip dengan obat yang sudah ada di pasaran. Nama
lain yang digunakan adalah obat turunan, modifikasi molekuler, dan obat tindak
lanjut. Dalam beberapa kasus, obat me-too adalah molekul berbeda yang
dikembangkan secara sengaja oleh perusahaan pesaing untuk mengambil pangsa
pasar dari perusahaan tersebut dengan obat-obatan yang ada di pasaran. Ketika
pasar untuk kelas obat sangat besar, beberapa perusahaan dapat berbagi pasar dan
mendapatkan keuntungan. Obat me-too lainnya dihasilkan secara kebetulan dari
banyak perusahaan yang mengembangkan produk secara bersamaan tanpa
mengetahui obat mana yang akan disetujui untuk dijual.
 BAB II

Farmakokinetik : Dinamika Penyerapan Obat,

Distribusi, Metabolisme, Dan Eliminasi

Tubuh manusia membatasi akses ke molekul asing; oleh karena itu, untuk mencapai
targetnya di dalam tubuh dan memiliki efek terapeutik, molekul obat harus melewati
sejumlah hambatan restriktif dalam perjalanan ke situs targetnya. Setelah pemberian, obat
harus diserap dan kemudian didistribusikan, biasanya melalui pembuluh sistem peredaran
darah dan limfatik; selain melewati barier membran, obat harus bertahan dari metabolisme
(terutama hepatik) dan eliminasi (oleh ginjal dan hati dan dalam feses). ADME, absorpsi,
distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat, adalah proses farmakokinetik. Memahami
proses-proses ini dan interaksinya serta menerapkan prinsip-prinsip farmakokinetik
meningkatkan kemungkinan keberhasilan terapi dan mengurangi terjadinya efek samping
obat.

A. Lintasan Obat Melintasi Hambatan Membran

1. Membran Plasma Selektif Permeabel
Membran plasma terdiri dari bilayer lipid amfipatik dengan rantai hidrokarbon
berorientasi ke dalam ke pusat bilayer untuk membentuk fase hidrofobik terus
menerus, dengan kepala hidrofilik mereka berorientasi ke luar. Molekul lipid
individu dalam bilayer bervariasi sesuai dengan membran tertentu dan dapat
bergerak lateral dan mengatur diri mereka sendiri ke dalam mikrodomain.
Protein membran tertanam dalam bilayer berfungsi sebagai jangkar struktural,
reseptor, saluran ion, atau transporter untuk mentransduksi jalur sinyal listrik atau
kimia dan menyediakan target selektif untuk tindakan obat. Jauh dari lautan lipid
dengan protein mengambang secara acak, membran dipesan dan
dikompartemenkan dengan elemen perancah struktural yang terhubung ke interior
sel.

2. Mode Permeasi dan Transportasi

Difusi pasif mendominasi pergerakan transmembran sebagian besar obat. Namun,
mekanisme yang dimediasi pembawa ( transportasi aktif dan difusi yang terfasilitasi)
memainkan peran penting.
➢ Difusi Pasif
Dalam transpor pasif, molekul obat biasanya menembus melalui difusi
sepanjang gradien konsentrasi berdasarkan kelarutannya dalam bilayer
lipid. Transfer tersebut berbanding lurus dengan besarnya gradien
konsentrasi melintasi membran, dengan koefisien partisi lipid:air dari obat,
dan dengan luas permukaan membran yang terpapar obat.

➢ Pengaruh Ph pada obat yang dapat terionisasi

Distribusi transmembran dari elektrolit lemah adalah dipengaruhi oleh p
nya K A dan gradien pH melintasi membrane. p K adalah pH di mana
 setengah obat (asam lemah atau elektrolit basa) berada dalam bentuk
terionisasi. Rasio obat yang tidak terionisasi terhadap yang terionisasi pada
pH berapa pun dapat dihitung dari persamaan Henderson-Hasselbalch:

catatan [ Bentuk terprotonasi ] = p KA - Ph (PERSAMAAN 2-1)

[ Bentuk tdk terprotonasi ]

Persamaan 2-1 menghubungkan pH medium di sekitar obat dan konstanta

disosiasi asam obat (p K A) dengan rasio terprotonasi (HA atau BH+) dan
tidak terprotonasi (A- atau B).

➢ Transportasi Membran yang Dimediasi Pembawa

Protein dalam membran plasma memperantarai pergerakan transmembran
dari banyak zat terlarut fisiologis; protein ini juga memediasi pergerakan
transmembran obat dan dapat menjadi target kerja obat. Transportasi
termediasi secara luas dicirikan sebagai difusi yang terfasilitasi atau
transportasi aktif

➢ Difusi yang terfasilitasi

Difusi yang terfasilitasi adalah transpor yang dimediasi oleh pembawa
proses port di mana kekuatan pendorong hanyalah gradien elektrokimia
dari zat terlarut yang diangkut; dengan demikian, pembawa ini dapat
memfasilitasi pergerakan zat terlarut baik di dalam atau di luar sel,
tergantung pada arah gradien elektrokimia.

➢ Transportasi aktif
Transportasi aktif dicirikan oleh kebutuhan langsung energi, kapasitas
untuk memindahkan zat terlarut melawan gradien elektrokimia,
saturabilitas, selektivitas, dan penghambatan kompetitif oleh senyawa
yang diangkut bersama. Na,K-ATPase adalah contoh penting dari
mekanisme transpor aktif yang juga merupakan target terapi digoksin
dalam pengobatan gagal jantung.

➢ Transportasi Paraseluler
Dalam kompartemen vaskular, jalur paraseluler zat terlarut dan cairan
melalui celah antar sel cukup besar sehingga transfer pasif melintasi
endotel kapiler dan venula pascakapiler umumnya dibatasi oleh aliran
darah. Kapiler SSP dan berbagai jaringan epitel memiliki persimpangan
ketat yang membatasi pergerakan obat paraseluler.

B. Penyerapan Obat, Ketersediaan Hayati, dan Rute Pemberian

1. Penyerapan dan Bioavailabilitas
Penyerapan adalah perpindahan obat dari tempat pemberiannya ke
kompartemen sentral. Untuk bentuk sediaan padat, penyerapan pertama
 membutuhkan pembubaran tablet atau kapsul, sehingga membebaskan obat.
Kecuali dalam kasus sindrom malabsorpsi, klinisi lebih mementingkan
bioavailabilitas daripada absorpsi.
Ketersediaan hayati menggambarkan sejauh mana dosis obat yang diberikan
mencapai tempat kerjanya atau cairan biologis (biasanya sirkulasi sistemik) dari
mana obat memiliki akses ke tempat kerjanya. Faktor anatomi, fisiologis, dan
patologis lainnya dapat mempengaruhi bioavailabilitas (dijelaskan lebih lanjut
dalam bab ini), dan pilihan rute pemberian obat harus didasarkan pada
pemahaman tentang kondisi ini. Kita dapat menentukan bioavailabilitas F sebagai:

F = jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik (Persamaan 2-1)

Jumlah obat yang diberikan

dimana 0 < F 1.

Faktor-faktor yang memodifikasi bioavailabilitas berlaku juga untuk produk yang

diaktifkan oleh hati, dalam hal ketersediaan dihasilkan dari metabolisme yang
menghasilkan bentuk obat aktif.

2. Rute Administrasi
➢ Administrasi lisan
Tertelan oral adalah metode pemberian obat yang paling umum. Ini juga yang
paling aman, paling nyaman, dan paling ekonomis. Kerugiannya termasuk
penyerapan terbatas beberapa obat karena fisiknya karakteristik (misalnya,
kelarutan air rendah atau permeabilitas membran yang buruk), emesis akibat
iritasi pada mukosa GI, penghancuran beberapa obat oleh enzim pencernaan atau
pH lambung yang rendah, ketidakteraturan dalam penyerapan atau propulsi
dengan adanya makanan atau obat lain, dan kebutuhan akan kerjasama dari pihak
pasien. Selain itu, obat di saluran cerna dapat dimetabolisme oleh enzim
mikrobioma usus, mukosa, atau hati sebelum mereka mendapatkan akses ke
sirkulasi umum.
Obat-obatan yang dihancurkan oleh sekresi lambung dan pH rendah atau yang
menyebabkan iritasi lambung kadang-kadang diberikan dalam bentuk sediaan
dengan lapisan enterik yang mencegah pelarutan dalam isi lambung yang asam.
Lapisan enterik berguna untuk obat yang dapat menyebabkan iritasi lambung dan
untuk menyajikan obat seperti mesalamine ke tempat kerja di ileum dan kolon.

➢ Persiapan rilis terkendali

Kecepatan absorpsi suatu obat diberikan sebagai tablet atau bentuk sediaan oral
padat lainnya sebagian tergantung pada laju disolusi dalam cairan GI. Ini adalah
dasar untuk meniputrolled-release, extended-release, berkelanjutan-release, dan
tindakan berkepanjangan sediaan farmasi yang dirancang untuk menghasilkan
penyerapan obat yang lambat dan seragam selama 8 jam atau lebih. Keuntungan
potensial dari sediaan tersebut adalah pengurangan frekuensi pemberian
dibandingkan dengan bentuk sediaan konvensional. bentuk yang paling tepat
untuk obat dengan waktu paruh pendek ( T 1/2 < 4 h) atau pada kelompok pasien
tertentu, seperti mereka yang menerima antiepilepsi atau antipsikotik agen kotik.

➢ Administrasi sublingual
Penyerapan dari mukosa mulut memiliki arti khusus untuk obat-obatan tertentu
meskipun fakta bahwa luas permukaan yang tersedia kecil. Drainase vena dari
mulut menuju vena cava superior, sehingga melewati sirkulasi portal. Akibatnya,
obat yang ditahan secara sublingual dan diserap dari tempat tersebut dilindungi
dari metabolisme lintas pertama di usus dan hati yang cepat.

➢ Injeksi parenteral
Injeksi obat parenteral (yaitu, tidak melalui saluran GI) memiliki keuntungan yang
berbeda dibandingkan pemberian oral. Rute utama pemberian parenteral adalah
intravena, subkutan, dan intramuskular.
Kelebihan : Ketersediaan biasanya lebih cepat, luas, dan dapat diprediksi bila obat
diberikan melalui suntikan; dosis efektif dapat disampaikan lebih akurat ke dosis
yang tepat; rute ini cocok untuk dosis awal obat sebelum memulai dosis
pemeliharaan oral (misalnya, digoxin).
Kelemahan : Asepsis harus dipertahankan, terutama bila obat diberikan dari waktu
ke waktu (misalnya, pemberian intravena atau intratekal); rasa sakit mungkin
menyertai injeksi; dan kadang-kadang sulit bagi pasien untuk melakukan suntikan
sendiri jika pengobatan sendiri diperlukan.

➢ Intravena
Faktor-faktor yang membatasi absorpsi dielakkan dengan injeksi obat secara
intravena dalam larutan berair karena bioavailabilitasnya lengkap. F = 1.0) dan
distribusinya cepat. Juga, pengiriman obat dikendalikan dan dicapai dengan
akurasi dan kedekatan yang tidak mungkin dilakukan oleh prosedur lain. . Reaksi
yang tidak menguntungkan dapat terjadi karena konsentrasi obat yang tinggi dapat
dicapai dengan cepat dalam plasma dan jaringan.
Obat dalam pembawa berminyak, mereka yang mengendapkan konstituen darah
atau hemolisis eritrosit, dan kombinasi obat yang menyebabkan presipitat
terbentuk tidak harus diberikan secara intravena.

➢ Subkutan
Injeksi ke situs subkutan hanya dapat dilakukan dengan obatobatan yang tidak
mengiritasi jaringan; jika tidak, nyeri hebat, nekrosis, dan pengelupasan jaringan
dapat terjadi. . Tingkat absorpsi setelah injeksi subkutan obat seringkali cukup
konstan dan lambat untuk memberikan efek yang berkelanjutan. . Penyerapan obat
yang ditanamkan di bawah kulit dalam bentuk pelet padat terjadi secara perlahan
selama beberapa minggu atau bulan; beberapa hormon (misalnya, kontrasepsi)
diberikan secara efektif dengan cara ini.
 ➢ Intramuscular
Penyerapan obat dalam larutan berair setelah injeksi intramuskular tergantung
pada kecepatan aliran darah ke tempat injeksi dan dapat relatif cepat. Penyerapan
dapat dimodulasi sampai batas tertentu oleh pemanasan lokal, pijat, atau olahraga.
. Penyerapan yang lambat dan konstan dari situs intramuskular terjadi jika obat
disuntikkan dalam larutan dalam minyak atau disuspensikan di berbagai wadah
penyimpanan (depot) lainnya.

➢ Intra-arteri
Kadang-kadang, obat disuntikkan langsung ke dalam arteri untuk melokalisasi
efeknya pada jaringan atau organ tertentu, seperti dalam pengobatan tumor hati
dan kanker kepala dan leher. Pemberian intra-arteri yang tidak hati-hati dapat
menyebabkan komplikasi serius dan memerlukan penanganan yang hati-hati.

➢ Intratekal
BBB dan sawar darah-CSF sering menghalangi atau memperlambat masuknya
obat ke dalam SSP, mencerminkan aktivitas Pglikoprotein (MDR1) dan
pengangkut lain untuk mengekspor xenobiotik dari SSP. Oleh karena itu, bila
diinginkan efek obat lokal dan cepat pada meningen atau aksis serebrospinal,
seperti pada anestesi spinal, obat kadang-kadang disuntikkan langsung ke dalam
ruang subarachnoid spinal.

➢ Penyerapan paru
Obat-obatan berbentuk gas dan mudah menguap dapat dihirup dan diserap melalui
epitel paru dan selaput lendir saluran pernapasan. Akses ke sirkulasi cepat melalui
rute ini karena luas permukaan paru-paru besar. Keuntungannya adalah
penyerapan obat yang hampir seketika ke dalam darah, penghindaran kehilangan
lintas pertama di hati, dan pada kasus penyakit paru, aplikasi obat secara lokal
pada tempat kerja yang diinginkan.

➢ Aplikasi topical
Penyerapan dari situs ini umumnya sangat baik dan dapat memberikan
keuntungan untuk imunoterapi karena vaksinasi permukaan mukosa menggunakan
vaksin mukosa, memberikan dasar untuk menghasilkan kekebalan protektif di
kedua kompartemen imun mukosa dan sistemik. . Obat-obatan diterapkan pada
selaput lendir konjungtiva, nasofaring, orofaring, vagina, usus besar, uretra, dan
kandung kemih terutama untuk efek lokalnya.

• Mata
Obat mata yang dioleskan digunakan terutama untuk efek lokalnya.
Penggunaan lensa kontak berisi obat dan sisipan okular memungkinkan
obat ditempatkan lebih baik di tempat yang dibutuhkan untuk pengiriman
langsung
 • Kulit : penyerapan transdermal
Penyerapan obat yang mampu menembus kulit yang utuh bergantung pada
luas permukaan tempat obat tersebut digunakan dan kelarutannya dalam
lipid. Penyerapan melalui kulit dapat ditingkatkan dengan menangguhkan
obat dalam pembawa berminyak dan menggosok persiapan yang
dihasilkan ke dalam kulit.

➢ Administrasi rektal
Sekitar 50% obat yang diserap dari rektum akan melewati hati, sehingga
mengurangi metabolisme lintas pertama di hati. Namun, penyerapan rektal bisa
tidak teratur dan tidak lengkap, dan obat-obatan tertentu dapat menyebabkan
iritasi pada mukosa rectum.

3. Metode pengiriman obat baru

Stent obat-eluting dan perangkat lain sedang digunakan untuk menargetkan obat
secara lokal untuk memaksimalkan kemanjuran dan meminimalkan paparan
sistemik. Kemajuan terbaru dalam penghantaran obat termasuk penggunaan
polimer biokompatibel dan nanopartikel untuk penghantaran obat.

C. Bioekivalensi
Dua produk obat yang setara secara farmasi dianggap bioekuivalen bila tingkat dan
tingkat bioavailabilitas bahan aktif dalam dua produk tidak berbeda nyata di bawah
kondisi pengujian yang sesuai dan identik.

D. Distribusi Obat
1. Tidak semua jaringan sama
Setelah absorpsi atau pemberian sistemik ke dalam aliran darah, suatu obat
didistribusikan ke dalam cairan interstisial dan intraseluler sebagai fungsi dari
sifat fisikokimia obat, kecepatan penghantaran obat ke masingmasing organ dan
kompartemen, dan kapasitas yang berbeda dari daerah tersebut untuk berinteraksi
dengan obat.

2. Miningkat ke protein plasma

Masalah yang lebih umum yang dihasilkan dari persaingan obat untuk situs
pengikatan protein plasma adalah salah interpretasi dari konsentrasi obat yang
diukur dalam plasma karena kebanyakan tes tidak membedakan obat bebas dari
obat terikat. Kompetisi untuk situs pengikatan protein plasma dapat menyebabkan
satu obat untuk meningkatkan konsentrasi satu terikat kurang rajin. Pengikatan
obat pada protein plasma membatasi konsentrasinya di jaringan dan pada tempat
kerjanya karena hanya obat yang tidak terikat yang berada dalam kesetimbangan
melintasi membran. Oleh karena itu, setelah keseimbangan distribusi tercapai,
konsentrasi obat yang tidak terikat dalam air intraseluler adalah sama dengan
konsentrasi dalam plasma kecuali jika transpor aktif yang dimediasi pembawa
 terlibat. Pengikatan obat dengan protein plasma membatasi filtrasi glomerulus
obat dan dapat juga membatasi transportasi obat dan metabolisme.

3. Ikatan Tisu
Sebagian besar obat dalam tubuh dapat diikat dengan cara ini dan berfungsi
sebagai reservoir yang memperpanjang kerja obat di jaringan yang sama atau di
tempat yang jauh yang dicapai melalui sirkulasi. Pengikatan dan akumulasi
jaringan tersebut juga dapat menghasilkan toksisitas lokal (misalnya, ginjal dan
ototoxicity terkait dengan antibiotik aminoglikosida).

➢ SSP. BBB, CSF

Sel-sel endotel kapiler otak memiliki sambungan ketat yang terus menerus; oleh
karena itu, penetrasi obat ke dalam otak bergantung pada transseluler daripada
transpor paraseluler. Karakteristik unik sel endotel kapiler otak dan sel glia
perikapiler merupakan BBB. Pada pleksus koroid, terdapat sawar darah-CSF yang
serupa, dibentuk oleh sel-sel epitel yang dihubungkan oleh tight junction. Secara
umum, fungsi BBB terjaga dengan baik; namun, inflamasi meningeal dan
ensefalik meningkatkan permeabilitas lokal. Obat juga dapat diimpor dan diekspor
dari SSP oleh pengangkut tertentu.

➢ Tulang
Tulang dapat menjadi reservoir untuk pelepasan lambat agen beracun seperti
timbal atau radium; sehingga efeknya dapat bertahan lama setelah paparan
berhenti. Penghancuran lokal medula tulang juga dapat mengakibatkan
berkurangnya aliran darah dan pemanjangan efek reservoir karena zat toksik
menjadi tertutup dari sirkulasi; ini lebih lanjut dapat meningkatkan kerusakan
lokal langsung pada tulang.

➢ Lemak sebagai reservoir

Banyak obat yang larut dalam lemak disimpan oleh larutan fisik dalam lemak
netral. lemak dapat berfungsi sebagai reservoir untuk obat yang larut dalam
lemak. Lemak merupakan penampung yang agak stabil karena memiliki aliran
darah yang relatif rendah.

➢ Redistribusi
Redistribusi adalah faktor dalam mengakhiri efek obat terutama ketika obat yang
sangat larut dalam lemak yang bekerja pada otak atau sistem kardiovaskular
diberikan secara cepat melalui injeksi atau inhalasi intravena.

➢ Transfer obat plasenta

Pemindahan obat melalui plasenta sangat penting karena obat dapat menyebabkan
anomali pada janin yang sedang berkembang; dengan demikian, beban
penggunaan obat berbasis bukti pada kehamilan adalah yang terpenting. Plasenta
 berfungsi sebagai penghalang selektif untuk melindungi janin dari efek berbahaya
obat-obatan.

E. Metabolisme obat
1. Beberapa prinsip metabolism dan eliminasi
Dari sudut pandang farmakokinetik, berikut adalah tiga aspek penting dari
metabolisme obat:
• kinetika orde pertama. Untuk sebagian besar obat dalam rentang konsentrasi
terapeutiknya, jumlah obat yang dimetabolisme per satuan waktu adalah
proporsional dengan konsentrasi plasma obat ( CP) dan pecahan obat dihilangkan
oleh metabolisme adalah konstan.
• kinetika orde nol. Untuk beberapa obat, seperti etanol dan fenitoin, kapasitas
metabolisme jenuh pada konsentrasi yang biasanya digunakan, dan metabolisme
obat menjadi urutan nol; yaitu, jumlah obat yang konstan adalah dimetabolisme
per satuan waktu. Kinetika orde nol juga dapat terjadi pada konsentrasi tinggi
(beracun) karena kapasitas metabolisme obat menjadi jenuh.
• Enzim biotransformasi yang dapat diinduksi. Metabolisme obat utama sistem
adalah enzim spektrum luas yang dapat diinduksi dengan beberapa variasi genetik
yang dapat diprediksi. Obat-obatan yang merupakan substrat yang sama untuk
enzim metabolisme dapat mengganggu metabolisme satu sama lain, atau obat
dapat menginduksi atau meningkatkan metabolisme itu sendiri atau obat lain.

2. Obat : Farmakogenomik
Untuk sejumlah bidang terapeutik, farmakogenomik klinis, studi tentang dampak
variasi genetik atau genotipe individu pada respons obat atau metabolisme obat
mereka, memungkinkan peningkatan pengobatan individu atau kelompok.

F. Ekskresi Obat
Ginjal merupakan organ terpenting untuk mengekskresikan obat dan metabolitnya.
Ekskresi ginjal dari obat yang tidak berubah adalah rute eliminasi utama untuk 25% -
30% obat yang diberikan kepada manusia. Zat-zat yang diekskresikan dalam feses
pada prinsipnya adalah obat-obatan yang dicerna secara oral atau metabolit obat yang
tidak diserap baik diekskresikan dalam empedu atau disekresikan langsung ke dalam
saluran usus dan tidak direabsorbsi.

1. Ekskresi Ginjal
Ekskresi obat dan metabolit dalam urin melibatkan tiga proses yang berbeda:
filtrasi glomerulus, sekresi tubulus aktif, dan reabsorpsi tubulus pasif. Pada
neonatus, fungsi ginjal rendah dibandingkan dengan massa tubuh tetapi menjadi
matang dengan cepat dalam beberapa bulan pertama setelah lahir. Selama masa
dewasa, terjadi penurunan fungsi ginjal yang lambat, sekitar 1% per tahun,
sehingga pada pasien usia lanjut dapat terjadi gangguan fungsional yang
substansial, dan penyesuaian obat sering kali diperlukan.
 2. Ekskresi bilier dan feses
Transporter yang ada di membran kanalikular hepatosit (lihat Gambar 5-6) secara
aktif mensekresi obat dan metabolit ke dalam empedu. Pada akhirnya, obat-obatan
dan metabolit yang ada dalam empedu dilepaskan ke saluran GI selama proses
pencernaan. Selanjutnya, obat dan metabolit dapat diserap kembali ke dalam
tubuh dari usus, yang dalam kasus metabolit terkonjugasi seperti glukuronida,
mungkin memerlukan hidrolisis enzimatik. Ekskresi empedu dan obat yang tidak
diserap diekskresikan dalam tinja.

3. Ekskresi dalam rute lain

Ekskresi obat ke dalam keringat, air liur, dan air mata secara kuantitatif tidak
penting. Karena susu lebih asam daripada plasma, senyawa basa mungkin sedikit
terkonsentrasi dalam cairan ini; sebaliknya, konsentrasi senyawa asam dalam susu
lebih rendah daripada di plasma.

G. Farmakokinetik Klinis
Farmakokinetik klinis menghubungkan efek farmakologis suatu obat dan konsentrasi obat
dalam kompartemen tubuh yang dapat diakses (misalnya, dalam darah atau plasma) sebagai
perubahan waktu. Pentingnya farmakokinetik dalam perawatan pasien didasarkan pada
peningkatan kemanjuran terapeutik dan penghindaran efek yang tidak diinginkan yang
dapat dicapai dengan penerapan prinsip-prinsipnya ketika rejimen dosis dipilih dan
dimodifikasi.

1. Izin
Clearance adalah konsep yang paling penting untuk dipertimbangkan ketika
merancang rejimen rasional untuk pemberian obat jangka panjang.

➢ Contoh izin
Klirens plasma untuk antibiotik sefaleksin adalah 4,3 mL/menit/kg, dengan 90%
obat diekskresikan tidak berubah dalam urin. Untuk pria 70 kg, klirens dari
plasma adalah 301 mL/menit, dengan klirens ginjal menyumbang 90% dari
eliminasi ini. Dengan kata lain, ginjal mampu mengekskresikan sefaleksin dengan
kecepatan sedemikian rupa sehingga obat benar-benar dikeluarkan (dibersihkan)
dari sekitar 270 mL plasma setiap menit (bersihan ginjal = 90% dari total klirens).
Karena pembersihan biasanya diasumsikan tetap konstan pada pasien yang stabil
secara medis (misalnya, tidak ada penurunan akut pada fungsi ginjal), kecepatan
eliminasi sefaleksin akan tergantung pada konsentrasi obat dalam plasma. Definisi
lebih lanjut dari clearance berguna untuk memahami efek dari variabel patologis
dan fisiologis pada eliminasi obat, khususnya yang berkaitan dengan organ
individu.

➢ Pembersihan hepatic
 Untuk obat yang dikeluarkan secara efisien dari darah melalui proses hati
(metabolisme atau ekskresi obat ke dalam empedu), konsentrasi obat dalam darah
yang meninggalkan hati akan rendah, rasio ekstraksi akan mendekati kesatuan,
dan klirens obat dari darah akan menjadi dibatasi oleh aliran darah hepatik. Obat
yang dieliminasi secara efisien oleh hati (misalnya obat dengan klirens sistemik >
6 mL/menit/kg, seperti diltiazem, imipramine, lidokain, morfin, dan propranolol)
dibatasi kecepatan eliminasinya bukan oleh proses intrahepatik tetapi oleh tingkat
di mana mereka dapat diangkut dalam darah ke hati.

➢ Pembersihan ginjal
Klirens ginjal dari suatu obat menyebabkan kemunculannya dalam urin. Dalam
mempertimbangkan pembersihan obat dari tubuh oleh ginjal, filtrasi glomerulus,
sekresi, reabsorpsi, dan aliran darah glomerulus harus dipertimbangkan. Laju
filtrasi suatu obat tergantung pada volume cairan yang difiltrasi di glomerulus dan
konsentrasi obat yang tidak terikat dalam plasma (karena obat yang terikat pada
protein tidak difiltrasi). Laju sekresi obat ke dalam cairan tubulus akan bergantung
pada klirens intrinsik obat oleh pengangkut yang terlibat dalam sekresi aktif yang
dipengaruhi oleh ikatan obat dengan protein plasma, derajat kejenuhan
pengangkut ini, laju penghantaran obat ke dalam cairan tubulus.

2. Distribusi
a. Volume distribusi
Volume distribusi V menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan
konsentrasi obat C dalam darah atau plasma, tergantung pada cairan yang
diukur. Volume ini tidak selalu mengacu pada volume fisiologis yang dapat
diidentifikasi, melainkan volume cairan yang diperlukan untuk menampung
semua obat dalam tubuh pada konsentrasi yang sama yang diukur dalam darah
atau plasma:

Jumlah obat dalam tubuh/ V = C

Atau
V = Jumlah obat dalam tubuh/C (Persamaan 2-11)

penurunan konsentrasi plasma dengan waktu untuk obat yang dimasukkan ke

dalam ini kompartemen tengah:

C = dosis [ e kt] (Persamaan 2–12)

V
di mana k adalah konstanta laju eliminasi yang mencerminkan fraksi obat
yang dikeluarkan dari kompartemen per unit waktu.

b. Tariff distribusi
Dalam banyak kasus, kelompok jaringan dengan rasio perfusi-ke-partisi yang
sama semuanya pada dasarnya seimbang pada tingkat yang sama sehingga
 hanya satu fase distribusi yang terlihat (penurunan awal yang cepat dalam
konsentrasi obat yang disuntikkan secara intravena.

c. Volume Multikompartemen
Dalam kinetika multikompartemen, volume istilah distribusi berguna terutama
ketika efek keadaan penyakit pada farmakokinetik harus ditentukan.

Vss = VC + VT (Persamaan 2-13)

VC : volume distribusi obat di kompartemen tengah

VT : volume untuk obat dalam kompartemen jaringan:

3. Konsentrasi Steady-State
Persamaan 2-3 (Laju dosis = CL ⋅ Css) menunjukkan bahwa konsentrasi kondisi
mapan akhirnya akan tercapai ketika obat diberikan pada angka konstan. Pada titik
ini, eliminasi obat akan sama dengan laju ketersediaan obat. Konsep ini juga
meluas ke dosis intermiten reguler (misalnya, 250 mg obat setiap 8 jam). Selama
setiap interval interdosis, konsentrasi obat meningkat dengan absorpsi dan turun
dengan eliminasi. Pada kondisi tunak, seluruh siklus diulang secara identik di
setiap interval masih berlaku untuk dosis intermiten, tetapi sekarang
menggambarkan rata-rata.

4. Setengah Hidup
NS T 1/2 adalah waktu yang diperlukan untuk mengurangi konsentrasi plasma
sebesar 50%. Untuk model satu kompartemen pada Gambar 2–6A, T 1/2 dapat
ditentukan dengan mudah dengan inspeksi data dan digunakan untuk membuat
keputusan tentang sebagai clearance menurun, karena proses penyakit, misalnya,
T 1/2 akan meningkat selama volume distribusi tidak berubah; mengubahdosis
obat.

5. Waktu Paruh, Volume Distribusi, dan Izin

T 1/2 perubahan sebagai fungsi dari jarak bebas dan volume distribusi:

T1/2 ≅ 0,693 ¥ Vss/ CL (Persamaan 2–14)

Ini T 1/2 mencerminkan penurunan konsentrasi obat sistemik selama interval
dosis pada kondisi mapan.

6. Waktu paruh terminal

Ketika infus atau dosis berhenti, obat awalnya akan dibersihkan dari plasma
seperti yang diharapkan tetapi akhirnya akan turun ke titik di mana difusi bersih
dari kompartemen sekunder dimulai, dan keseimbangan lambat ini akan
menghasilkan perpanjangan waktu paruh. obat, yang disebut sebagai waktu paruh
terminal.
7. Stabil T1/2 dan Terminal T1/2 Dibandingkan
Perubahan dalam pengikatan protein obat dapat mempengaruhi pembersihan serta
volume distribusinya, yang mengarah ke tak terduga. Perubahan dalam T 1/2
sebagai fungsi penyakit. NS T 1/2 didefinisikan dalam Persamaan 2–14
memberikan perkiraan waktu yang diperlukan untuk mencapai kondisi tunak
setelah rejimen dosis dimulai atau diubah

8. Tingkat dan Tingkat Penyerapan

➢ Ketersediaan hayati
Pembubaran dan penyerapan obat mungkin tidak lengkap; beberapa obat
dapat dimusnahkan sebelum memasuki sirkulasi sistemik, terutama oleh
metabolisme lintas pertama di hati. Efek lintas pertama sangat luas untuk
banyak obat oral yang masuk ke vena portal dan langsung menuju ke hati.
Fraksi dosis F yang diabsorbsi dan lolos eliminasi lintas pertama
mengukur ketersediaan hayati; jadi, 0 < F 1.

➢ Tingkat penyerapan
pemberian dosis periodik dan berulang, kecepatan absorpsi obat pada
umumnya tidak mempengaruhi konsentrasi rata-rata kondisi tunak obat
dalam plasma, asalkan obat tersebut stabil sebelum diabsorpsi; tingkat
penyerapan mungkin, bagaimanapun, masih mempengaruhi terapi obat.
Jika suatu obat diabsorpsi dengan cepat. . Jika obat yang sama diabsorbsi
lebih lambat (misalnya dengan infus lambat), sejumlah besar obat akan
terdistribusi selama pemberian, dan konsentrasi puncak akan lebih rendah
dan akan terjadi kemudian.

9. Farmakokinetik Nonlinier
Nonlinier dalam farmakokinetik (yaitu, perubahan parameter seperti izin, volume
distribusi, dan T 1/2 sebagai fungsi dosis atau konsentrasi obat) biasanya
disebabkan oleh saturasi ikatan protein, hepatik metabolisme, atau transpor aktif
obat ke ginjal.
➢ Pengikatan protein jenuh
Ketika konsentrasi molar molekul obat kecil meningkat, fraksi tidak terikat
pada akhirnya juga harus meningkat (karena semua tempat pengikatan
menjadi jenuh ketika konsentrasi obat dalam plasma berada dalam kisaran
puluhan hingga ratusan mikrogram per mililiter).

➢ Eliminasi saturasi
Suatu proses mereka akan tampak linier jika nilai obat konsentrasi yang
ditemui dalam praktik jauh lebih sedikit daripada K M untuk itu pro-cess.
Sedangkan jika Ketika konsentrasi obat melebihi K M, kinetika nonlinier
diamati.
10. Desain dan Optimalisasi Rejimen Dosis Jendela Terapi
Intensitas efek obat berhubungan dengan konsentrasinya (biasanya Cp) di atas
konsentrasi efektif minimum, sedangkan durasi efek obat mencerminkan lamanya
waktu tingkat obat di atas nilai ini. Pertimbangan ini, secara umum, berlaku untuk
efek obat yang diinginkan dan tidak diinginkan (merugikan); akibatnya, jendela
terapi ada yang mencerminkan rentang konsentrasi yang memberikan kemanjuran
tanpa toksisitas yang tidak dapat diterima.
Dengan demikian, tujuan terapeutik adalah untuk mempertahankan tingkat obat
dalam kondisi mapan dalam jendela terapeutik. Bila konsentrasi yang terkait
dengan kisaran yang diinginkan ini tidak diketahui, cukup dipahami bahwa
kemanjuran dan toksisitas bergantung pada konsentrasi dan bagaimana dosis obat
dan frekuensi pemberian mempengaruhi tingkat obat.

➢ Dosis pemeliharaan
Perhitungan dosis pemeliharaan yang tepat merupakan tujuan utama.
Untuk mempertahankan yang dipilih kondisi mapan atau konsentrasi
target, laju pemberian obat diatur sedemikian rupa sehingga laju masukan
sama dengan laju kehilangan.

➢ Interval dosis untuk dosis intermiten

Jika penyerapan dan distribusi terjadi seketika, fluktuasi konsentrasi obat
antar dosis akan diatur sepenuhnya oleh: eliminasi obat T 1/2. Jika interval
dosis T dipilih untuk menjadi sama ke T 1/2, maka fluktuasi total akan
menjadi 2 kali lipat; ini sering merupakan variasi yang dapat ditoleransi.
Untuk beberapa obat dengan rentang terapeutik yang sempit, mungkin
penting untuk memperkirakan konsentrasi maksimal dan minimal pintu
masuk yang akan terjadi untuk interval dosis tertentu.

➢ Loading dose
Ketika dosis konstan diberikan, mencapai tingkat obat kondisi mapan
(konsentrasi terapeutik yang diinginkan) akan membutuhkan empat hingga
lima waktu paruh eliminasi. Periode ini bisa terlalu lama ketika
pengobatan menuntut respons terapeutik yang lebih cepat. Dalam kasus
seperti itu, seseorang dapat menggunakan dosis pemuatan, satu atau
serangkaian dosis yang diberikan pada awal terapi dengan tujuan untuk
mencapai konsentrasi target secara cepat.

11. Pemantauan obat terapi

Tujuan pengambilan sampel selama keadaan tunak yang seharusnya adalah untuk
memodifikasi estimasi CL/F dan dengan demikian pilihan dosis. n. Jika tujuan
pengukuran adalah penyesuaian dosis, sampel harus diambil sebelum dosis yang
direncanakan berikutnya, ketika konsentrasinya minimum. Jika tidak jelas apakah
konsentrasi obat yang berkhasiat sedang dicapai, sampel yang diambil segera
setelah dosis dapat membantu.
 BAB III

Farmakodinamik : Mekanisme Molekuler Aksi Obat

A. Konsep Farmakodinamika

Farmakodinamika adalah studi tentang efek biokimia,seluler,dan fisiologis obat dan

mekanisme kerjanya. Efek sebagian besar obat dihasilkan dari interaksinya dengan
komponen makromolekul organisme. Istilah obat reseptor atau obat target menunjukan
makromolekul seluler atau kompleks makromolekul dengan mana obat berinteraksi untuk
memperoleh respon seluler atau sistematik. Obat-obatan biasanya mengubah kecepatan
atau besarnya respon seluler atau fisiologis intrinsik daripada menciptakan respon baru.

Sebagian obat baru yang disetujui dalam beberapa tahun terakhir adalah biologi
terapeutik. Jauh melapaui konsep tradisional obat adalah virus dan mikroba yang
dimodifikasi secara genetic. Salah satu agen yang baru-baru ini disetujui untuk mengobati
melanoma adalah virus herpes onkolitik hidup yang di atur secara genetic yang di suntikan
ke tumor yang tidak dapat dihilangkan sepenuhnya dengan pembedahan.

Mutasi genetik yang menimbulkan penyakit mematikan dan melemahkan telah

disetujui dicina dan eropa. Generasi produk terapi gen adalah yang mampu mengedit
genom yang ditargetkan menggunakan oligonukleotida antisense dan RNAi dengan
memberikan sistem pengeditan genom CRISPR/cas9. Agen baru ini akan memiliki sifat
farmakologis yang berbeda dari obat tradisional bermolekul kecil.

1. Reseptor Fisiologis
Target obat ini disebut reseptor fisiologis. Obat tersebut dikatakan sebagai agonis
primer. Alosterik ( Agonis Alotopik ) mengikat kedaerah yang berbeda pada reseptor
disebut sebagai situs alosterik atau allotropic.
Obat yang menghambat atau mengurangi kerja agonis disebut antagonis. Agonis
untuk situs yang sama atau tumpang tindih pada reseptor( a interaksi sintopik ), dapat
terjadi interaksi pada situs lain reseptor
(antagonism alosterik), dengan menggabungkan agonis (antagonism kimia), atau oleh
antogonisme fungsional secara tidak langsung. Agen yang hanya sebagian seefektif
agonis disebut agonis persial. Obat yang menstabilkan reseptor tersebut dalam
konfirmasi tidak aktif disebut agonis terbalik.
2. Spesifisitas Respon Obat
Kekuatan interaksi reversible antara obat dan reseptornya yang di ukur dengan
konstanta disosiasi didefinisikan sebagai afinitas dari satu untuk yang lain. Satu jenis
reseptor yang diekspresikan hanya pada sejumlah sel yang berdiferensi akan
menunjukan spesifisitas yang tinggi. Sebaliknya, obat yang bekerja pada reseptor
yang diekspresikan dimana-mana diseluruh tubuh akan menunjukan efek yang
meluas.
Salah satu obat yang berinteraksi dengan banyak reseptor adalah amiodaron.
Amiodaron juga memiliki sejumlah toksisitas serius beberapa diantaranya disebabkan
oleh kesamaan struktural obat dengan hormone tiroid dan sebagai akibatnya,
kapasitasnya untuk berinteraksi dengan reseptor tiroid nuklir. Efek dan toksisitas
amiodarone yang bermanfaat juga dapat di mediasi melalui interaksi dengan reseptor
yang ditandai dengan buruk atau tidak diketahui.
Beberapa obat diberikan sebagai campuran rasemat stereoisomer dapat
menunjukan farmakodinamik yang berbeda serta sifat farmakokinetik. Sebuah obat
mungkin memiliki beberapa mekanisme aksi yang bergantung pada spesifisitas
reseptor, ekspresi spesifik dari reseptor, akses obat kejaringan target, konsentrasi obat
yang berbeda dalam jarinagn yang berbeda farmakogenetik dengan obat lain.
Pemberian obat secara kronis dapat menyebabkan downregulasi dari reseptor atau
desensitiasi respon yang dapat memerlukan penyesuaian dosis untuk mempertahankan
terapi yang memadai. Obat anti infeksi seperti antivirus, antibiotic,antiparasit
mencapai spesifisitas dengan menargetkan reseptor atau proses sel yang penting untuk
pertumbuhan atau kelangsungan hidup agen infeksi tetapi tidak esensial atau kurang
pada organisme inang.
Hubungan Struktur-Aktivitas Dan Design Obat
Pengurutan seluruh genom manusia telah mengidentifikasi gen baru yang terkait
dengan urutan reseptor yang diketahui, yang ligan, yang endogen dan eksogennya
tidak diketahui yang disebut reseptor yatim.
Modifikasi yang relative kecil dalam molekul obat dapat mengakibatkan perubahan
besar dalam sifat farmakologisnya. Antagonis hormon atau neurotransmitter yang
berguna secara terapeutik telah dikembangkan dengan modifikasi kimia struktur
agonis fisiologis.
Munculnya tekhnologi di bidang farmakogenetika meningkatkan pemahaman kita
tentang sifat dan variasi reseptor dan dampaknya terhadap farmakoterapi.
3. Aspek Kuantitatif Reaksi Obat Dengan Reseptor
Teori hunian reseptor mengasumsikan bhwa respon obat berasal dari reseptor yang
ditempati oleh obat, sebuah konsep yang memiliki dasar dalam hukum aksi massa.
a. Afinitas, Khasiat dan Potensi
Interaksi obat reseptor di tandai dengan pengikatan obat ke reseptor dan
pembangkitan respon dalam system biologis.

b. Mengukur Agonisme
Ketika potensi relative dari dua agonis dengan kemanjuran yang sama yang di
ukur dengan sistem biologis yang sama dan aktivitas pensinyalan hilir adalah
sama untuk keduan obat.

c. Mengukur Antagonisme
Pola karakteristik antagonisme diasosiasikan dengan mekanisme blockade
reseptor tertentu. Salah satunya antagonisme kompetitif, dimana obat dengan
afinitas untuk reseptor tetapi kurang kemanjuran intrinsik yaitu (Antagonis)
bersaing dengan agonis untuk situs pengikatan utama pada reseptor.

d. Aditivitas dan Sinergisme:Isobolograms

Obat dengan mekanisme aksi yang berbeda sering di gunakan dalam kombinasi
untuk mencapai aditif dan sinergi positif efek. Interaksi positif dari dua agen dapat
memungkinkan penggunaan pengurangn konsentrasi masing-masing obat,
Sehingga mengurangi efek samping yang bergantung pada konsentrasi.

4. Variabilitas Farmakodinamik:Farmakodinamik Individu Dan Populasi

Individu bervariasi dari besarnya respon mereka rterhadap konsentrasi obat tunggal
yang sama, dan individu tertentu mungkin tidak selalu merespon dengan cara yang
sama terhadap konsentrasi obat yang sama. Respon obat dapat berubah karena
penyakit,usia atau pemberian obat sebelumnya. Reseptor bersifat dinamis dan
konsentrasi serta fungsinya mungkin bersifat endogen dan eksogen.
a. Interaksi Obat Dan Terapi Kombinasi
Obat biasanya digunakan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mengobati
beberapa kondisi.
 - Resep Dosis
- Dikelola Dosis
- Konsentrasi Disitus Asli
- Obat Efek

B. Mekanisme AKsi Obat

1. Reseptor Yang Mempengaruhi Konsentrasi Ligan Endogen

Sejumlah besar obat bekerja dengan mengubah sintesis, penyimpanan, pelepasan,

transportasi, atau mekanisme ligan endogen seperti neurotransmiter, hormon, dan
mediator antar sel lainnya.Beberapa obat bekerja pada neurotransmisi adrenergik
meliputi metiltirosin (menghambat sintetis NE), kokain (memblokir pengambilan
kembali NE), amfetamin (memromosikan rilis NE), selegiline (menghambat
pemecahan NE oleh MAO),

2. Reseptor Obat Terkait Dengan Proses Extraseluler

Banyak obat yang digunakan menargetkan enzim dan molekul yang mengontrol
proses extraseluler seperti thrombosis, inflamasi, dan respon imun. Misalnya system
koagulasi sangat di atur dan memiliki sejumlah target obat yang mengontrol
pembentukan dan degradasi bekuan.

3. Reseptor Yang Digunakan Oleh Agen Antiinfeksi

Agen antiinfeksi seperti anti bakteri, anti jamur, anti virus, dan agen anti parasite
menargetkan reseptor yang merupakan protein mikroba. Protein ini merupakan enzim
kunci dalam jalur biokimia yang dibutuhkan oleh agen infeksius tetapi tidak penting
untuk inang.

4. Reseptor Yang Mengatur Lingkunagn Ionik

Sejumlah kecil obat bekerja dengan mempengaruhi lingkungan ionik obat, urin dan
saluran GI. Reseptor untuk obat ini adalah pompa ion dan transporter, Banyak
diantaranya diekspresikan denagn sel khusus ginjal dan saluran GI.
5. Jalur Intraseluler Diaktifkan oleh Reseptor Fisiologis

a. Jalur Transduksi Sinyal

Jumlah terbesar dari reseptor obat adalah reseptor fisiologis yang diekspresikan pada
permukaan sel yang mentransduksi sinyal ekstraseluler menjadi sinyal didalam sel
yang mengubah proses seluler. Reseptor fisiologis pada dua sel memiliki dua fungsi
utama, pengikatan ligand an perambatan pesan (yaitu pensinyalan transmembram dan
intraseluler). Fungsi ini menyiratkan keberadaan setidaknya dua dominan fungsional
dalam reseptor : a LBD dan domain efektor.

Semua sel mengekspresikan berbagai bentuk protein yang di rancang untuk

melokalisasi jalur pensinyalan oleh interaksi protein-protein; protein ini disebut
perancah atau protein penahan (carnedie dkk., 2009).

6. Struktural Dan Fungsional Keluarga Reseptor Fisiologis

Reseptor untuk pengatur fisiologis dapat diberikan pada keluarga fungsional yang
memiliki struktur molekul dan mekanisme biokimia yang sama.
a. G Protein-Reseptor Terpasang
GPCR terdiri dari keluarga besar resptor transmembran yang membentang
membran plasma sebagai bundle dari tujuh heliks (palczewski et al., 2000). GPCR
adalah pengatur penting aktivitas saraf di SPP dan merupakan reseptor untuk
neurotransmiter system saraf otonom perifer (jaringan GPCR; Stevens et al., 2013).
b. Subtipe GPCR
c. Demiresasi Reseptor
d. Sistem Pesan Kedua
e. Saluran Ion
f. Saluran Bergerbang Tegangan
g. Ligan-Gatedchannels
h. Saluran Potensial Penerima Transien
i. Reseptor transmembram terkait dengan enzim intraseluler
- Reseptor tirasin kinase
- Jaalur reseptor Jak-STAT
- Reseptor serin-treonin kinase
- Reseptor seperti pulsa
- Reseptor yang merangsang sintesis cGMP
 - Reseptor peptide natriuretik: guanylyl yang diaktifkan ligan siklus
j. Reseptor Hormon Nuklir Dan Faktor Transkripsi

7. Jalur Apoptosis Dan Autophagy

Pengembangan dan pembaruan organ membutuhkan keseimbangan antara
kelangsungan hidup dan ekspansi populasi sel versus kematiandan pembuangan sel.
Salah satu proses dimana sel secara genetic deprogram untuk kematian disebut
apoptosis.
a. Apoptosis
Apoptosis adalah program reaksi biokimia yang sangat diatur yang mengarah
pada pembulatan sel, penyusutan sitoplasma, kondensisasi nucleus dan bahan
nuklir, dan perubahan pada membrane sel yang akhirnya mengarah pada presentasi
fosfatidilserin pada permukaan luar sel.

b. Autophagy
Autophagy adalah jalur katabolik multi langkah yang sangat diatur dimana
konten seluler diasingkan dalam vesikel membrane ganda yang dikenal sebagai
autofasogom, kemudian dikirim ke lisosom, dimana fusi terjadi da nisi
autophagosome tergedrasi oleh protease lisosom.

8. Desensitisasi Reseptor Dan Regulasi Reseptor

Stimulasi sel yang berkelanjutan dengan agonis umumnya menghasilkan keadaan
desensitisasi disebut sebagai adaptasi, refrakter, downregulasi sedemikian rupa
sehingga efek lanjutan atau berulang paparan konsentrasi obat yang sama berkurang.

9. Penyakit Akibat Disfungsi Reseptor Dan Jalur

Perubahan reseptor dan pensinyalan hilirnya dapat menjadi penyebab penyakit.
Hilangnya reseptor ditempat yang sangat terspesialisasi sistem sinyal dapat
menyebabkan gangguan fenotipik.
a. Farmakoterapi Yang Memodifikasi Gen Tertentu Serta Transkripsi Dan
Terjemahannya
Banyak penyakit herediter dihasilkan dari mutasi pada protein fisiologis
penting yang bukan reseptor atau protein yang terkait dengan pensinyalan hilir.
 Sekitar 11% dari mutasi genetik pada penyakit keturunan adalah mutasi non
sense yang memperkenalkan kodon stop premature dalam transkrip gen mRNA.

10. Sistem FisiologisMengintegrasikan Beberapa Sinyal

Pertimbangkan dinding pembuluh darah arteriol. Beberapa jenis sel berinteraksi
disitus ini, termasuk sel otot polos pembuluh darah, sel endotel, trombosit, dan neuron
simpatis posganglionik.
 BAB IV

Toksisitas Dan Keracunan Obat

A. Dosis Respon
1. Kurva Dosis – Respon Konvensional
Ada hubungan dosis-respons bertingkat dalam individu dan hubungan
dosisrespons kuantum dalam populasi . Dalam hubungan dosis-respons kuantal,
persentase populasi yang terpengaruh meningkat seiring dengan peningkatan
dosis; hubungannya bersifat kuantal karena efeknya dinilai ada atau tidak ada
pada individu tertentu. Seseorang juga dapat menentukan kurva dosis-respons
kuantal untuk efek apeutik obat untuk menghasilkan ED50, konsentrasi obat di
mana 50%dari populasi akan memiliki respon yang diinginkan, dan kuantitas
kurva dosis-respon untuk kematian oleh agen yang sama .
Kedua kurva ini dapat digunakan untuk menghasilkan TI yang mengkuantifikasi
relatif keamanan obat:

𝐿𝐷50
TI = 𝐸𝐷50

Nilai TI sangat bervariasi, dari 1-2 hingga lebih dari 100. Obat dengan TI
rendah harus diberikan dengan hati-hati (misalnya, digoksin glikosida jantung dan
agen kemoterapi kanker). Agen dengan TI yang sangat tinggi (misalnya, penisilin)
sangat aman tanpa adanya respons alergi yang diketahui pada pasien tertentu.
Perhatikan bahwa penggunaan dosis median gagal untuk mempertimbangkan
bahwa kemiringan kurva dosis-respons untuk efek terapeutik dan mematikan
(toksik). mungkin berbeda (Gambar 4-1). Sebagai alternatif ED99 untuk terapi.

2. Kurva Dosis-Respons Nonmonotonik

Tidak semua kurva dosis-respon mengikuti bentuk sigmoidal yang khas. Saat
dosis meningkat, homeostasis tercapai,dan bagian bawah kurva respons dosis
berbentuk U tercapai. Beberapa toksikan, seperti formaldehida, juga merupakan
produk sampingan metabolik dimana sel memiliki mekanisme detoksifikasi.
Dengan demikian, dosisformaldehida eksogen yang sangat rendah tidak cukup
melebihi tingkat yang diproduksi secara fisiologis untuk menimbulkan respons
merugikan yang signifikan,dan tidak menjenuhkan mekanisme detoksifikasi,
dalam hal ini, alkohol dehidrogenase.
Kurva respons dosis berbentuk U terbalik diamati ketika reseptor
downregulation/desensitization terjadi setelah terpapar ligan atau ketika efek
negatif tambahan dan berbeda terjadi pada konsentrasi di luar yang menghasilkan
efek positif utama. Misalnya, estrogen pada tingkat tinggi dapat memiliki efek
maksimal. Namun, pada tingkat suprafisiologis, efek estrogen berkurang, mungkin
karena penurunan regulasi reseptor estrogen. Banyak bahan kimia yang
 mengganggu endokrin diperkirakan memiliki kurva respons dosis berbentuk U
yang mirip dengan estrogen. Memang, kurva multifase dan berbentuk U adalah
umum dalam sistem kompleks di mana senyawa yang diberikan menimbulkan
efek ganda, pertama satu efek dan kemudian efek lain, mungkin berlawanan,
seiring dengan peningkatan konsentrasi.

B. Farmakokinetik Versus Toksikokinetik

1. Perubahan di ADME
Farmakokinetik obat dalam keadaan yang menghasilkan toksisitas atau
paparan berlebihan disebut sebagai: toksikokinetik. Menelan dosis obat yang lebih
besar dari dosis terapeutik dapat memperpanjang penyerapannya, mengubah
ikatan proteinnya dan volume distribusi yang jelas, dan mengubah nasib
metabolismenya.
➢ Penyerapan Obat
Keracunan aspirin adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas
overdosis seperti yang dilaporkan ke pusat kendali racun AS. Dalam dosis
terapeutik, aspirin mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu
sekitar 1 jam. Namun, overdosis aspirin dapat menyebabkan kejang pada
katup pilorus, menunda masuknya obat ke dalam usus kecil. Aspirin,
terutama bentuk berlapis enterik, dapat bergabung menjadi bezoar,
mengurangi luas permukaan efektif untuk penyerapan. Konsentrasi
salisilat plasma puncak dari overdosis aspirin mungkin tidak tercapai
selama 4-35 jam setelah konsumsi.

➢ Reaksi tergantung dosis

Efek toksik obat dapat diklasifikasikan sebagai: farmakologis,
patologis, atau genotoksik. Biasanya, kejadian dan keseriusan toksisitas
secara proporsional terkait dengan konsentrasi obat dalam tubuh dan
durasi paparan.

2. Jenis Toksisitas Obat Terapi

Dalam terapi, obat biasanya menghasilkan banyak efek, tetapi biasanya hanya
satu yang dicari sebagai tujuan utama pengobatan; sebagian besar efek lainnya
adalah efek yang tidak diinginkan untuk indikasi terapeutik itu. Efek samping
obat-obatan biasanya mengganggu tetapi tidak merusak.
➢ Toksisitas Farmakologis
Toksisitas farmakologis juga dapat terjadi ketika
dosis yang tepat diberikan; misalnya, ada fototoksisitas yang terkait
dengan paparan sinar matahari pada pasien yang diobati dengan tetrasiklin,
sulfonamida, klorpromazin, dan asam nalidiksat.

➢ Toksisitas Patologis
Acetaminophen dimetabolisme menjadi konjugat glukuronida dan sulfat
nontoksik dan menjadi metabolit NAPQI yang sangat reaktif melalui
 isoform CYP. Pada dosis terapeutik acetaminophen, NAPQI mengikat
untuk glutathione nukleofilik, tetapi dalam overdosis asetaminofen,
penipisan glutathione dapat menyebabkan temuan patologis nekrosis hati
karena shunting NAPQI menuju interaksi dengan makromolekul seluler
nukleofilik.

➢ Efek Genotoksik
Radiasi pengion dan banyak bahan kimia lingkungan diketahui merusak
DNA dan dapat menyebabkan toksisitas mutagenik atau karsinogenik.

➢ Reaksi Alergi
NS alergi adalah reaksi merugikan, yang diperantarai oleh sistem imun,
yang dihasilkan dari sensitisasi sebelumnya terhadap bahan kimia tertentu
atau terhadap bahan yang secara struktural serupa.
Respon alergi telah dibagi menjadi empat kategori umum berdasarkan
mekanisme keterlibatan imunologis.

Tipe I: Reaksi Anafilaksis

Anafilaksis dimediasi oleh IgE antibodi. Bagian Fc dari IgE

dapat berikatan dengan reseptor pada sel mast dan basofil. Target
utama dari jenis reaksi ini adalah saluran GI (alergi makanan), kulit
(urtikaria dan dermatitis atopik), sistem pernapasan (rinitis dan asma),
dan pembuluh darah (syok anafilaksis). Respons ini cenderung terjadi
dengan cepat setelah tantangan dengan antigen yang individu telah
peka dan disebut langsung hiper reaksi sensitivitas.

Tipe II: Reaksi Sitolitik.

Alergi tipe II diperantarai oleh antibodi IgG dan IgM dan

biasanya dikaitkan dengan kapasitasnya untuk mengaktifkan sistem
komplemen. Jaringan target utama untuk reaksi sitolitik adalah sel-sel
dalam sistem peredaran darah. Contoh respons alergi tipe II termasuk
anemia hemolitik yang diinduksi penisilin, purpura trombositopenik
yang diinduksi quinidine, dan granulositopenia yang diinduksi
sulfonamid.

Tipe III: Reaksi Arthus.

Reaksi alergi tipe III dimediasi terutama oleh IgG;

mekanismenya melibatkan pembentukan kompleks antigenantibodi
yang kemudian memfiksasi komplemen. Kompleks disimpan dalam
endotel vaskular, di mana respon inflamasi destruktif disebut penyakit
serum terjadi. Gejala klinis penyakit serum termasuk erupsi kulit
urtikaria, artralgia atau radang sendi, limfadenopati, dan demam.
 Tipe IV: Reaksi Hipersensitivitas Tertunda

Reaksi-reaksi ini adalah diperantarai oleh limfosit T dan makrofag

yang tersensitisasi. Ketika sel tersensitisasi bersentuhan dengan
antigen, reaksi inflamasi dihasilkan oleh produksi limfokin dan
masuknya neutrofil dan makrofag berikutnya. Contoh hipersensitivitas
tipe IV atau tertunda adalah dermatitis kontak yang disebabkan oleh
poison ivy.

➢ Reaksi Idiosyncratic dan Kontribusi Farmakogenetik

Keistimewaan nya adalah reaktivitas abnormal terhadap bahan kimia yang
khas pada individu tertentu; respons istimewa mungkin sangat sensitif
terhadap dosis rendah atau ketidakpekaan ekstrim terhadap obat dosis
tinggi. Acommonmechanism adalah obat kovalen mengikat protein serum
yang mengarah ke presentasi dari hapten asing, menghasilkan respon
imunotoksikologi.

➢ Interaksi obat-obat
Pasien biasanya diobati dengan lebih dari satu obat mungkin juga
menggunakan obat bebas, vitamin, dan suplemen "alami" lainnya; dan
mungkin memiliki diet yang tidak biasa. Semua faktor ini dapat
berkontribusi pada interaksi obat, kegagalan terapi, dan toksisitas.

➢ Interaksi penyerapan
Suatu obat dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan penyerapan
obat lain dari lumen usus. Ranitidin, antagonis histamin H2 reseptor,
meningkatkan pH gastrointestinal dan dapat meningkatkan penyerapan
obat dasar seperti triazolam. Sebaliknya, kolestiramin sekuestran asam
empedu menyebabkan penurunan konsentrasi serum propranolol secara
signifikan.

➢ Interaksi protein binding

Banyak obat, seperti aspirin, barbiturat, fenitoin, sulfonamid, asam
valproat, dan warfarin, sangat terikat protein dalam plasma, dan obat bebas
(tidak terikat) inilah yang menghasilkan efek klinis. Obatobat ini mungkin
telah meningkatkan toksisitas dalam overdosis jika situs pengikatan
protein menjadi jenuh dalam keadaan fisiologis yang menyebabkan
hipoalbuminemia, atau ketika dipindahkan dari protein plasma oleh obat
lain.

➢ Interaksi metabolisme
Obat sering dapat mempengaruhi matabolisme dari satu atau beberapa obat
lain, terutama bila CYP hepatik terlibat. Acetaminophen sebagian diubah
oleh CYP2E1 menjadi metabolit toksik NAPQI. Asupan etanol,
 penginduksi kuat CYP2E1, dapat menyebabkan peningkatan kerentanan
terhadap keracunan asetaminofen setelah overdosis

➢ Interaksi pengikatan reseptor

Buprenorfin adalah opioid dengan aktivitas reseptor agonis dan antagonis
parsial, biasanya digunakan untuk mengobati kecanduan opioid. Obat ini
berikatan dengan reseptor opiat dengan afinitas tinggi dan dapat mencegah
euforia akibat penyalahgunaan obat-obatan narkotika secara bersamaan.

➢ Interaksi tindakan terapi

Interaksi obat tersebut adalah aditif ketika efek gabungan dari dua obat
sama dengan jumlah efek dari masing-masing agen yang diberikan sendiri
dan sinergis ketika efek gabungan melebihi jumlah efek masing-masing
obat yang diberikan sendiri. Antagonisme adalah interferensi suatu obat
dengan kerja obat lain. Fungsional atau antagonisme fisiologis terjadi
ketika dua bahan kimia menghasilkan efek yang berlawanan pada fungsi
fisiologis yang sama.

antagonisme kimia, atau inaktivasi, adalah reaksi antara dua bahan kimia
untuk menetralkan efeknya, seperti yang terlihat dengan terapi khelasi.
Antagonisme disposisional adalah perubahan dari disposisi suatu zat
sehingga lebih sedikit zat yang mencapai organ target atau daya tahannya
di organ target berkurang.

3. Pengujian Toksisitas Deskriptif Pada Hewan

Pertama, efek bahan kimia yang diproduksi di laboratorium hewan, jika
memenuhi syarat, berlaku untuk toksisitas manusia. Berdasarkan berat badan,
manusia umumnya lebih rentan daripada hewan percobaan.
Kedua, Paparan hewan percobaan terhadap agen toksik dalam dosis tinggi adalah
metode yang diperlukan dan valid untuk menemukan kemungkinan bahaya bagi
manusia yang terpapar dengan dosis yang jauh lebih rendah.Dari segi
kepraktisan, jumlah hewan yang digunakan dalam eksperimen bahan beracun
biasanya akan sedikit dibandingkan dengan ukuran populasi manusia yang
berpotensi berisiko.

4. Farmakologi Keselamatan dan Uji Klinis

Setelah obat dinilai siap untuk dipelajari pada manusia, aplikasi IND harus
diajukan ke FDA. IND mencakup (1) informasi tentang komposisi dan sumber
obat; (2) informasi kimia dan manufaktur; (3) semua data dari penelitian hewan;
(4) rencana dan protokol klinis yang diusulkan; (5) nama dan kredensial dokter
yang akan melakukan uji klinis; dan (6) kompilasi data kunci yang relevan untuk
mempelajari obat pada manusia yang tersedia bagi peneliti dan IRB mereka.
 Pengujian pada manusia dimulai hanya setelah studi toksisitas hewan akut dan
subakut yang cukup telah selesai. Mengumpulkan dan menganalisis semua data
yang diperlukan seringkali membutuhkan pengujian klinis selama 4-6 tahun.

5. Epidemiologi Respons Obat yang Merugikan dan Keracunan Farmasi

penyalahgunaan obat resep dan obat-obatan terlarang adalah masalah kesehatan
masyarakat yang utama. Insiden keracunan noniatrogenik yang tidak disengaja
adalah bimodal, terutama mempengaruhi anak-anak eksplorasi, usia 1-5 tahun,
dan orang tua. Disengaja overdosis dengan obat-obatan paling sering terjadi pada
masa remaja dan dewasa. Zat yang paling sering terlibat dalam paparan dan
kematian pada manusia.

6. Pencegahan keracunan
1. Pengurangan kesalahan pengobatan
Dipercaya bahwa kesalahan pengobatan adalah 50-100 kali lebih umum
daripada ADE . Dalam praktiknya, mencapai pengurangan kesalahan
pengobatan melibatkan pengawasan sistem yang terlibat dalam
peresepan, pendokumentasian, penyalinan, pengeluaran, pemberian, dan
pemantauan terapi, seperti yang disajikan dalam Lampiran I. Praktik
penggunaan obat yang baik memiliki pos pemeriksaan wajib dan
berlebihan , seperti memiliki apoteker, dokter, dan perawat, semua meninjau
dan mengkonfirmasi, sebelum pemberian obat, bahwa dosis obat yang dipesan
sesuai untuk pasien.

2. Pencegahan keracunan dirumah

Paparan bahaya di rumah, luar ruangan, dan lingkungan kerja perlu dikurangi
ke tingkat yang dapat dicapai secara wajar. Strategi pencegahan keracunan
dapat dikategorikan sebagai: pasif, tidak memerlukan perubahan perilaku dari
pihak individu, atau aktif, membutuhkan adaptasi berkelanjutan untuk menjadi
sukses.

7. Prinsip pengobatan keracunan

Ketika toksisitas terjadi, prioritas pengobatan keracunan adalah untuk: 1.
Pertahankan fungsi fisiologis vital , 2.Mengurangi atau mencegah penyerapan dan
meningkatkan eliminasi untuk meminimalkan konsentrasi racun di jaringan, 3.
Memerangi efek toksikologi racun di tempat efektor.
1. Identifikasi pola klinis toksisitas
Riwayat medis memungkinkan pembuatan daftar obat-obatan atau bahan
kimia yang tersedia yang terlibat dalam peristiwa keracunan. Seringkali,
pengamatan gejala dan tanda fisik mungkin merupakan satu-satunya petunjuk
tambahan untuk diagnosis keracunan. Kelompok tanda dan gejala fisik yang
terkait dengan sindrom keracunan tertentu dikenal sebagai toksidrom.
2. Detoksifikasi pasien keracunan
Langkah pertama dalam mencegah penyerapan racun adalah menghentikan
paparan yang sedang berlangsung. Jika perlu, mata dan kulit harus dicuci
secara berlebihan.

➢ Adsorpsi
Adsorpsi racun mengacu pada pengikatan racun ke permukaan zat lain
sehingga racun kurang tersedia untuk diserap ke dalam tubuh. Adsorben yang
paling umum digunakan dalam pengobatan overdosis obat akut adalah arang
aktif.
Arang aktif, Arang dibuat melalui pirolisis terkontrol bahan organik dan
diaktifkan melalui perawatan uap atau kimia, yang meningkatkan struktur
pori internal dan kapasitas permukaan adsorpsi. Permukaan arang aktif
mengandung gugus karbon yang mampu mengikat racun.

➢ Irigasi usus utuh

Irigasi seluruh usus melibatkan jumlah adm enteral dari berat molekul tinggi,
iso-osmotik inisiasi besar polietilen glikol larutan elektrolit dengan tujuan
mengeluarkan racun melalui rektum sebelum dapat diserap.

➢ Katarsis
Dua kategori yang paling umum dari katarsis sederhana adalah Mg2+ garam,
seperti magnesium sitrat dan magnesium sulfat, dan karbohidrat yang tidak
dapat dicerna, seperti sorbitol. Penggunaan katarsis sederhana telah
ditinggalkan sebagai strategi dekontaminasi GI.

➢ Lambung
Prosedur untuk lavage lambung melibatkan memasukkan tabung orogastrik ke
dalam perut dengan pasien dalam posisi dekubitus lateral kiri dengan kepala
lebih rendah dari kaki. Setelah menarik isi perut, 10-15 mL/kg (sampai 250
mL) cairan saline lavage diberikan dan ditarik. Proses ini berlanjut sampai
cairan lavage kembali jernih. Komplikasi dari prosedur ini termasuk trauma
mekanis pada lambung atau kerongkongan, aspirasi paru dari isi lambung, dan
stimulasi saraf vagus.

➢ Sirup Ipecac
Alkaloid cephaeline dan emetin dalam sirup ipecac bertindak sebagai emetik
karena efek iritasi lokal pada saluran enterik dan efek sentral pada zona
pemicu kemoreseptor di daerah tersebut.

3. Meningkatkan penghapusan racun

Digoksin Ca 2+ pemblokir saluran Lithium Setelah diserap, efek
toksikodinamik yang merusak dari beberapa obat dapat dikurangi dengan
metode yang mempercepat eliminasinya dari tubuh, seperti berikut :
➢ Memanipulasi Ph urin : Alkalinisasi urin
Untuk mencapai alkalinisasi urin, 100-150 mEq natrium bikarbonat dalam
1 L dekstrosa 5% dalam air diinfuskan secara intravena pada dua kali
kebutuhan cairan pemeliharaan dan kemudian dititrasi untuk mencapai
efek.

➢ Arang aktif multi dosis

Beberapa dosis arang aktif dapat mempercepat eliminasi obat yang diserap
melalui dua mekanisme: Arang dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik
obat yang dimetabolisme di hati yang diekskresikan dalam empedu, dan
arang dapat menciptakan gradien difusi melintasi mukosa GI dan
mendorong pergerakan obat dari aliran darah. ke arang di lumen usus.

➢ Penghapusan obat ekstrakorporeal

Obat ideal yang dapat dihilangkan dengan hemodialisis memiliki berat
molekul rendah, volume distribusi rendah, kelarutan tinggi dalam air, dan
ikatan protein minimal. Hemoperfusi melibatkan melewatkan darah
melalui kartrid yang mengandung partikel adsorben. Keracunan yang
paling umum yang kadang-kadang digunakan hemodialisis termasuk
salisilat, metanol, etilen glikol, litium, karbamazepin, dan valproat.

➢ Terapi antidote
Terapi antidot melibatkan antagonisme atau inaktivasi kimiawi dari racun
yang diserap. Di antara penangkal spesifik yang paling umum digunakan
adalah N- asetil- L- sistein untuk keracunan asetaminofen, antagonis
opioid untuk overdosis opioid, dan agen pengkelat untuk keracunan dari
ion logam tertentu.
 BAB V

Transporter Membran Dan Respon Obat

• Transporter Membran dalam Respon Obat Terapeutik

Farmakokinetik
Transporter penting dalam farmakokinetik umumnya terletak di epitel usus, ginjal,
dan hati, di mana mereka berfungsi secara selektif. Transporter bekerja bersama
dengan enzim yang memetabolisme obat untuk mengeliminasi obat dan
metabolitnya. Selain itu, pengangkut dalam berbagai jenis sel memediasi distribusi
obat spesifik jaringan (penargetan obat). Sebaliknya, pengangkut juga dapat
berfungsi sebagai penghalang pelindung untuk organ dan jenis sel tertentu. Misalnya,
Pgp di BBB melindungi SSP dari berbagai obat yang beragam secara struktural
melalui mekanisme penghabisannya.
• Resistensi Obat
Transporter membran memainkan peran penting dalam pengembangan resistensi
antikanker, obat antivirus, dan antikonvulsanPENURUNAN penyerapan obat, seperti
analog nukleosid antagonis folat dan kompleks platinum dimediasi oleh penurunan
ekspresi transporter influks yang diperlukan obat ini untuk mengakses tumor,dapat
diekspresikan secara berlebihan dalam sel tumor setelah terpapar agen antikanker
sitotoksik dan terlibat dalam resistensi terhadap agen ini, mengekspor obat
antikanker, mengurangi konsentrasi intraselulernya. dan membuat sel resisten
terhadap obat
• Transporter Membran dan Obat Merugikan
Sebagai pengontrol impor dan ekspor, pengangkut pada akhirnya mengontrol paparan
sel terhadap karsinogen kimia, racun lingkungan, dan obat-obatan.Dengan demikian,
transporter memainkan peran penting dalam aktivitas selulerdan toksisitas agen ini.
Respon obat merugikan yang dimediasi transporter umumnya dapat diklasifikasikan
ke dalam tiga kategori

a) Penurunan penyerapan atau ekskresi pada organ pembersihan

b) Peningkatan penyerapan atau penurunan penghabisan pada organ target
c) Perubahan transpor senyawa endogen pada organ target
transporter yang diekspresikan dalam jaringan yang mungkin menjadi target
toksisitas obat (misalnya, otak) atau dalam penghalang jaringan tersebut(misalnya,
BBB) dapat secara ketat mengontrol konsentrasi obat lokal dandengan demikian
mengontrol paparan jaringan ini terhadap obat Misalnya, sel-sel endotel di BBB
dihubungkan oleh sambunganketat, dan beberapa pengangkut penghabisan
diekspresikan di sisi yangmenghadap darah (luminal), sehingga membatasi penetrasi
senyawa ke dalamotak. Interaksi loperamide dan quinidine adalah contoh yang baik
dari kontroltransporter dari paparan obat di situs ini.Toksisitas yang diinduksi obat
kadang-kadang disebabkan oleh distribusijaringan konsentratif yang dimediasi oleh
transporter masuk. Misalnya,biguanida (misalnya metformin), digunakan untuk
pengobatan diabetes mellitustipe 2, dapat menghasilkan asidosis laktat, efek samping
yang mematikan.Transporter membran (T) berperan dalam jalur farmakokinetik
 (penyerapan, distribusi, metabolisme,dan ekskresi obat), sehingga mengatur tingkat
obat sistemik.Tingkat obat sering mendorong efek obat terapeutik dan
merugikan.pengambilan biguanida oleh hati dan perkembangan asidosis laktat sangat
berkurang. Hasil ini menunjukkan bahwa ambilan biguanida yang dimediasi oleh
OCT1 dan ambilan ke dalam jaringan seperti ginjal dan otot rangka yangdimediasi
oleh OCT lain memainkan peran penting dalam memfasilitasikonsentrasi jaringan
biguanida dan dengan demikian perkembangan asidosislaktat yang mungkin
diakibatkan oleh gangguan fungsi mitokondria yang diinduksi biguanida dan
akibatnya meningkatkan fluksglikolitikBiguanida diekspor oleh transporter MATE1,
danpenghambatan penghabisan ini oleh berbagai obat, termasuk inhibitor
tirosinkinase, meningkatkan toksisitas biguanidaobat dapat memodulasi transporter
untuk ligan endogen dan dengan demikian memberikan efek sampingMisalnya, asam
empedu.diambil terutama oleh NTCP dan diekskresikan ke dalam empedu oleh BSEP
( ABCB11).Bilirubin diambil oleh OATP1B1 dan terkonjugasi dengan asam
glukuronat;bilirubin glukuronida diekskresikan ke dalam empedu oleh MRP2 (
ABCC2) dandiangkut ke dalam darah oleh MRP3. Bilirubin glucuronide dalam darah
mengalami reuptake ke hati oleh OATP1B1. Penghambatan transporter ini oleh obat-
obatan dapat menyebabkan kolestasis atau hiperbilirubinemia.

• Mekanisme Dasar Transportasi Membran

Transporter Versus Channels
Kedua saluran dan transporter memfasilitasi permeasi membran ion anorganik dan
senyawa organik. Secara umum, saluran memiliki dua keadaan utama, terbuka
dantertutup, yang merupakan fenomena stokastik. Hanya dalam keadaan terbuka
saluranmuncul untuk bertindak sebagai pori-pori untuk yang dipilihion mengalir
menuruni gradien elektrokimia. Setelah dibuka, saluran kembali ke keadaantertutup
sebagai fungsi waktu. Sebagaimana dicatat, obat-obatan yang disebutpotensiator (
misalnya, ivacaftor) dapat meningkatkan kemungkinan saluran dalam keadaan
terbuka. Sebaliknya, transporter membentuk kompleks perantara dengan substrat (zat
terlarut), dan perubahankonformasi berikutnya pada transporter menginduksi
translokasi substratke sisi lain membranAkibatnya, kinetika gerakan zat terlarut
berbedaantara transporter dan saluran. Konstanta tingkat pergantian khas
saluranadalah 10 6 ke 10 8 S 1; pengangkut paling banyak 10 1 ke 10 3 S 1.
Karentransporter tertentu membentuk kompleks antara dengan senyawatertentu
(disebut sebagai substrat), Transport membran yang dimediasitransporter dicirikan
oleh saturabilitasKlasifikasi mekanisme transpor membran.Lingkaran merah
menggambarkan substrat.Ukuran lingkaran sebanding dengan konsentrasi substrat.
Panahmenunjukkan arah fluks. Kotak hitam mewakili ion yang memasok kekuatan
pendorong untuk transportasi (ukuran sebanding dengan konsentrasiion).Oval biru
menggambarkan protein transpor.
• Difusi Pasif
Difusi sederhana zat terlarut melintasi membran plasma terdiri dari tigaproses: partisi
dari fase berair ke fase lipid, difusi melintasi lapisan gandalipid, dan partisi ulang ke
 fase berair di sisi yang berlawanan. Difusi pasifdari setiap zat terlarut (termasuk obat-
obatan) terjadi di bawah gradienpotensial elektrokimia zat terlarut.
• Difusi yang terfasilitasi

Difusi terfasilitasi adalah bentuk transpor membran yang dimediasi transporter yang
tidak memerlukaninput energi. Sama seperti di difusi pasif, pengangkutan
senyawaterionisasi dan non-terionisasi melintasi membran plasma terjadi di
bawahgradien potensial elektrokimia mereka. Oleh karena itu, keadaan tunakakan
tercapai bila potensial elektrokimia suatu senyawa pada kedua sisimembran menjadi
sama.

• Transportasi aktif
Transpor aktif merupakan bentuk transpor membran yang membutuhkan
masukanenergi. Ini adalah pengangkutan zat terlarut melawan gradien elektrokimia
mereka,yang mengarah ke konsentrasi zat terlarut di satu sisi membran plasma dan
penciptaan energi potensial dalam gradien elektrokimia yang terbentuk. Transpor aktif
memainkan peran penting dalam penyerapan dan penghabisan obat dan zat
terlarutlainnya. Tergantung pada kekuatan pendorong, transpor aktif dapat dibagi
lagimenjadi transpor aktif primer di mana hidrolisis ATP digabungkan langsung
ketranspor zat terlarut, dan transpor aktif sekunder, di mana transpor
menggunakanenergi dalam gradien elektrokimia yang ada yang dibentuk oleh proses
menggunakanATP untuk memindahkan a zat terlarut menanjak melawan gradien
elektrokimianya.Transpor aktif sekunder dibagi lagi menjadi symport dan antiport
• Transpor Aktif Primer
Transpor membran yang berpasangan langsung dengan hidrolisis ATP disebut
transpor aktif primer
• Struktur dan Mekanisme Transporter
Prediksi struktur sekunder protein transpor membran berdasarkan analisis hidropati
menunjukkan bahwa pengangkut membran pada superfamili SLC dan ABC adalah
protein multimembran. Struktur Kristal yang muncul menambah gagasan kami
tentang mekanisme transportasimelalui protein ini.
• Peran Fisiologis ABC Transporter
Pelajarannya adalah ini: Tidak adanya transporter ABC terkait obat ini tidak
mematikan dan dapat tetap tidak dikenali tanpa adanya gangguan eksogen karena
makanan, obat-obatan, atau racun. Namun,penghambatan transporter ABC yang
penting secara fisiologis (terutama yangberhubungan langsung dengan penyakit
genetic
• HMG-CoA Reductase Inhibitor
Statin adalah agen penurun kolesterol yang secara reversibel menghambat HMG-
CoAreduktase, yang mengkatalisis langkah pembatas laju dalam biosintesis
kolesterolSebagian besar statin dalam bentuk asamnya merupakan substrat
daritransporter ambilan hati dan mengalami resirkulasi enterohepatikDalam proses
ini, pengangkut serapan hati seperti OATP1B1 dan pengangkutpenghabisan seperti
 MRP2 bertindak secara kooperatif untuk MENGHASILJKAN BISUB TTRANSPOR
transeluler victoria stratejik
• Antagonis Reseptor Angiotensin II
Antagonis reseptor angiotensin II digunakan untuk pengobatantegangan, bekerja pada
AT 1 reseptor diekspresikan dalam otot polos vaskular, tubulus
• Repaglinid dan Nateglinid
Repaglinide adalah obat antidiabetes analog meglitinide. Meskipundieliminasi hampir
seluruhnya oleh metabolisme yang dimediasi oleh CYPs2C8 dan 3A4, ambilan hati
yang dimediasi transporter adalah salah satupenentu laju eliminasinya.
• Transporter Ginjal
Transportasi Kation Organik
Fungsi lain dari sekresi kation organik adalahmembersihkan tubuh dari xenobiotik,
termasuk banyak obat bermuatan positifdan metabolitnya (misalnya, simetidin,
ranitidine, metformin, varenicline,trospium) dan racun dari lingkungan.misalnya,
nikotin dan paraquat). Kation organik yang disekresikan oleh ginjaldapat bersifat
hidrofobik atau hidrofilik. Kation obat organik hidrofilik umumnyamemiliki berat
molekul kurang dari 400 Da
• Transporter dan Farmakodinamik:
Aksi Obat di Otak
Neurotransmiter amina biogenik dikemas dalam vesikel di neuronprasinaps,
dilepaskan di sinaps melalui fusi vesikel dengan membranplasma, dan kemudian
dibawa kembali ke neuron prasinaps atau selTransporter di kedua keluarga
memainkan peran dalamreuptake GABA, glutamat, dan neurotransmiter monoamine
NE, 5HT, danDA.Transporter ini dapat berfungsi sebagai target farmakologis
untukobat neuropsikiatri. Anggota keluarga SLC6 terlokalisasi di otak danterlibat
dalam pengambilan kembali neurotransmiter ke neuronpresinaptik termasuk NET (
SLC6A2), DAT ( SLC6A3), SERT ( SLC6A4), danbeberapa GAT (GAT1, GAT2,
dan GAT3). Masing-masing transporter initampaknya memiliki 12 daerah
transmembran (TM) dan loop ekstraseluler besar dengan situs glikosilasi antara TM3
dan TM4.
• Penyerapan GABA: GAT1 ( SLC6A1), GAT3 ( SLC6A11),GAT2 ( SLC6A13),
dan BGT1 ( SLC6A12)
GAT1 adalah transporter GABA terpenting di otak, diekspresikan dalam
neuronGABAergik dan sebagian besar ditemukan pada neuron presinaptik.
GAT1berlimpah di neokorteks, serebelum, ganglia basal, batang otak, sumsum
tulangbelakang, retina, dan bulbus olfaktorius GAT3 hanya ditemukan di
otak,sebagian besar di sel ginjal.GAT2 ditemukan di jaringan perifer, termasuk ginjal
dan hati, dan di dalam SSP di pleksus koroid dan meningen
• Serapan Katekolamin: BERSIH ( SLC6A2)
NET ditemukan di jaringan saraf pusat dan perifer serta di jaringan kromafinadrenal.
NET berfungsi sebagai target obat untuk desipramine antidepresan,antidepresan
trisiklik lainnya, dan kokain. Intoleransi ortostatik, kelainan familiallangka yang
 ditandai dengan tekanan darah abnormal dan respons denyutjantung terhadap
perubahan postur, telah dikaitkan dengan mutasi pada NET.
• Serapan Dopamin: DAT ( SLC6A3)
DAT terletak terutama di otak di neuron dopaminergik. Fungsi utama DATadalah
pengambilan kembali DA, menghentikan tindakannya. Meskipun hadirpada neuron
prasinaptik di persimpangan neurosinaptik,Obat-obatan yangberinteraksi dengan DAT
termasuk kokain dan analognya, amfetamin,dan neurotoksin MPTP
(methylphenyltetrahydropyridine).
• Serapan Serotonin: SERT ( SLC6A4)
SERT bertanggung jawab atas pengambilan kembali dan pembersihan 5HT diotak.
Seperti anggota keluarga SLC6A lainnya, SERT mengangkut substratnyadengan cara
yang bergantung pada Na+ dan bergantung pada Cl - dan mungkinpada
countertransport K+. Substrat SERT termasuk 5HT, berbagai turunantriptamin, dan
neurotoksin seperti MDMA (ekstasi) dan fenfluramine.
• Penghalang Darah-Otak: Pandangan Farmakologis
SSP terlindungi dengan baik dari neurotransmiter yang bersirkulasi, disuplai
denganbaik dengan nutrisi dan ion yang diperlukan, dan mampu mengeluarkan
banyak racun,bakteri, dan xenobiotik.ada sebuah penghalang metabolisme untuk
beberapa senyawa. Misalnya,katekolamin yang bersirkulasi diinaktivasi oleh MAO
dalam sel endotel dan MAendotel dan dopa dekarboksilase (dekarboksilase asam
amino aromatik;ada metode permeasi yang sedang dikembangkan: nanopartikel dan
liposom yang mengandung obat, obat yang diadduksi ke feritin, danpengembangan
bentuk obat dengan lipofilisitas yang sesuai. Penelitianbiomedis dasar memajukan
pemahaman kita tentang peran reseptor nuklirdalam regulasi transporter obat di BBB
• Variasi Genetik pada Pengangkut Membran:
Implikasi terhadap Respon Obat Klinis
Studi klinis telah berfokus pada sejumlah pengangkut yang terbatas, yang
menghubungkan variasi genetik dalam pengangkut membran dengan disposisidan
respons obat.Studi terbaru menggunakan metode asosiasi genom-lebar menunjukkan
bahwavarian genetik dalam SLCO1B1 ( OATP1B1) membuat pasien rentan terhadap
risiko toksisitas otot yang terkait dengan penggunaan simvastatin serta perubahan
responsterhadap statin tertentu. Studi lain menunjukkan bahwa varian genetik
dalamtransporter dalam keluarga SLC22A terkait dengan variasi pembersihan ginjal
danrespons terhadap berbagai obat, termasuk obat antidiabetes metformin
• Transporter dalam Ilmu Regulasi
Transporter merupakan penentu utama variasi dalam reaksi obat terapeutik dan
merugikan.transporter dapat memediasi interaksi obat-obat yangmengakibatkan
masalah keamanan obatContoh penting adalah interaksiantara gemfibrozil dan
cerivastatin. Gemfibrozil glukuronida yang terbentuk dihepatosit mengurangi ambilan
hepar dan metabolisme cerivastatin;meningkatan kadar statin menghasilkan
miopatiyang diinduksi statin, termasuk rhabdomyolisis, efek samping yang
mengancam jiwa.Interaksi ini mengakibatkan dikeluarkannya cerivastatin dari pasaran
karena kematian akibat rhabdomolysis
 BAB VI

Metabolisme Obat

• Mengatasi Dengan Xenobiotik

Enzim yang memetabolisme xenobiotik secara historis disebut enzim metabolisme
obat; Namun, enzim ini terlibat dalam metabolisme banyak bahan kimia asing yang
terpapar pada manusia dan lebih tepat disebut enzim pemetabolisme xenobiotik.
Berbagai macam enzim telah berevolusi pada hewan untuk memetabolisme bahhan
kimia asing. Obat adalah xenobiotik, dan kapasitas untuk memetabolisme dan
membersihkan obat melibatkan jalur enzimatik yang sama dan sistem transportasi
yang digunakan untuk metabolisme normal dari konstituen makanan. beberapa juga
berasal dari tumbuhanmenyelidiki klaim folkloric menyebabkan penemuan sebagian
besar obat ini. Kapasitas untuk memetabolisme xenobiotik, meskipun sangat
bermanfaat, telah membuat pengembangan obat lebih memakan waktu danmahal
sebagian karena:perbedaan spesies dalam ekspresi enzim yang memetabolisme obat
dan dengan demikian membatasi kegunaan model hewan untuk memprediksi efek
obat pada manusia :

a) variasi antarindividu dalam kapasitas manusia untuk memetabolisme obat.

b) interaksi obat-obat yang melibatkan enzim metabolisme xenobiotik.
c) aktivasi metabolik bahan kimia menjadi turunan toksik dan karsinogenik.

• Fase Metabolisme Obat

Enzim pemetabolisme xenobiotik secara historis dikategorikan sebagai:

a) reaksi fase 1, yang meliputi reaksi oksidasi, reduksi, atau hidrolitik.

b) reaksi fase 2, di mana enzim mengkatalisis konjugasi substrat (produk fase 1)
dengan molekul kedua.
• Situs Metabolisme Obat
Enzim pemetabolisme xenobiotik ditemukan di sebagian besar jaringan tubuh,
dengan kadar tertinggi terdapat di saluran cerna (hati, usus halus dan usus besar).
Usus halus memainkan peran penting dalam metabolisme obat. Obat-obatan yang
diberikan secara oral pertama-tama akan terkena flora GI, yang dapat memetabolisme
beberapa obat. Selama absorpsi, obat-obatan terpapar pada enzim-enzim yang
memetabolisme xenobiotik dalam sel-sel epitel saluran cerna; ini adalah situs awal
metabolisme obat. Setelah diserap, obat memasuki sirkulasi portal dan dibawa ke hati,
di mana mereka dapat dimetabolisme secara ekstensif ("efek lintas pertama").
• Reaksi Fase 1
CYP: SuperfamiliSitokrom P450

CYP adalah superfamili enzim, yang masing-masing mengandung amolekulheme

yang terikat secara nonkovalen pada rantai polipeptida.enzim yang menggunakan O2
sebagai substrat untuk reaksi mereka mengandung heme, dan heme adalah bagian
pengikat oksigen dalam hemoglobin. CYP yang melakukan metabolisme xenobiotik
 memiliki kapasitas luar biasa untuk memetabolisme sejumlah besar bahan kimia yang
beragam secara struktural. Hal ini disebabkan berbagai bentuk CYP dan kapasitas
CYP tunggal untuk memetabolisme banyak bahan kimia yang berbeda secara
struktural.Fitur yang tidak biasa dari spesifisitas substrat yang tumpang tindih yang
luas oleh CYP adalah salah satu alasan yang mendasari dominasiinteraksi obat-obat.
Ketika dua obat yang diberikan bersamaan keduanya dimetabolisme oleh satu CYP,
mereka bersaing untuk mengikat sisi aktif enzim. Hal ini dapat mengakibatkan
penghambatan metabolisme salah satu atau kedua obat, yang menyebabkan
peningkatan kadar plasma.

• Penamaan CYP
CYP, yang bertanggung jawab untuk memetabolisme sebagian besar obat
terapeutik, adalah enzim yang paling aktif dipelajari dari enzim
pemetabolismexenobiotik. CYP kompleks dan beragam dalam regulasi dan aktivitas
katalitiknya. CYP diberi nama dengan akar CYP diikuti dengan nomor yang
menunjukkan keluarga, huruf yang menunjukkan subfamili, dan nomor lain yang
menunjukkan bentuk CYP. Dengan demikian, CYP3A4 adalah keluarga 3, subfamili
A, dan gen nomor 4.
• Sejumlah Kecil CYP Memetabolisme Sebagian Besar Obat
Sejumlah terbatas CYP (15 pada manusia) yang termasuk dalam famili 1, 2, dan 3
terutama terlibat dalam metabolisme xenobiotik. Karena CYP tunggal dapat
memetabolisme sejumlah besar senyawa yang beragam secara struktural, enzim ini
secara kolektif dapat memetabolisme sejumlah bahan kimia yang ditemukan dalam
makanan, lingkungan, dan obat-obatan. Pada manusia, 12 CYP (CYP1A1, 1A2, 1B1,
2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, dan 3A5) penting untuk metabolisme
xenobiotik. Hati mengandung paling banyak CYP yang memetabolisme xenobiotik,
sehingga memastikan metabolisme obat lewat pertama yang efisien.

• Interaksi Obat-Obat
a) Enzim Fase 1
1) CYPA1/2
2) CYP1B1
3) CY2A6
4) CYP2CB/9
5) CYP2C10
6) CYP2D6
7) CYP2E1
8) CYP3A4/5
9) DPYD
10) Epoksida
11) Ekterase
b) Enzim fase 2
1) TPMT
2) NAT
3) GST
 4) UGT
5) SULT

• Monooksigenase yang Mengandung Flavin

FMO adalah superfamili lain dari enzim fase 1 yang terlibat dalam metabolisme
obat. Mirip dengan CYPs, FMO diekspresikan pada tingkat tinggi di hati dan terikat
pada retikulum endoplasma, situs yang mendukung interaksi dan metabolisme
substrat obat hidrofobik. FMO dianggap sebagaikontributor kecil untuk metabolisme
obat, dan mereka hampir selalu menghasilkan metabolit jinak.

• Enzim Hidrolitik
Epoksida adalah elektrofil yang sangat reaktif yang dapat mengikat nukleofil seluler
yang ditemukan dalam protein, RNA, dan DNA, menghasilkan toksisitas dan
transformasi sel. Dengan demikian, EH berpartisipasi dalam penonaktifan metabolit
yang berpotensi toksik yang dihasilkan oleh CYP. Obat antiepilepsikarbamazepin
adalah prodrug yang diubah menjadi turunan karbamazepin-10,11-epoksida yang aktif
secara farmakologis, oleh CYP. Metabolit ini dihidrolisis secara efisien menjadi
dihidrodiol oleh mEH, menghasilkan inaktivasi obat (Gambar 6-4). Penghambatan
mEH dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma dari metabolit aktif dan
efek samping yang ditimbulkannya. Enzim-enzim ini ditemukan baik di retikulum
endoplasma dan sitosol dari banyak jenis sel dan terlibat dalam detoksifikasi atau
aktivasi metabolik berbagai obat, toksikan lingkungan, dan karsinogen.

• Glukuronidasi
Di antara reaksi fase 2 yang lebih penting dalam metabolisme obat adalah reaksi
yang dikatalisis oleh UGT. UGT diekspresikan dalam jaringan spesifik yang sangat
terkoordinasi dan sering kali dapat diinduksi, dengan konsentrasi tertinggi ditemukan
di saluran GI dan hati. Ada 19 gen manusia yang mengkode protein UGT. Sembilan
dikodekan oleh UGT1A lokus pada kromosom 2q37 (1A1, 1A3, 1A4, 1A5, 1A6,
1A7, 1A8, 1A9, dan 1A10), sedangkan 10 gen dikode oleh UGT2keluarga gen pada
kromosom 4q13.2 (2B17, 2B15, 2B10, 2A3, 2B7, 2B11, 2B2, 2B4, 2A1, 2A2, dan
2A3). Dari protein ini, UGT utama yang terlibat dalam metabolisme obat adalah
UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 , dan 2B7.Dari perspektif klinis, ekspresi UGT1A1
mengasumsikan peran penting dalam metabolisme obat karena glukuronidasi bilirubin
oleh UGT1A1 adalah langkah pembatas laju dalam memastikan pembersihan
bilirubin yang efisien, dan laju ini dapat dipengaruhi oleh variasi genetik dan
kombinasi. substrat peting (obat-obatan). Bilirubin adalah produk pemecahan heme,
80% di antaranya berasal dari hemoglobin yang bersirkulasi dan 20% dari protein lain
yang mengandung heme, seperti CYP. Sindrom Gilbert adalah kondisi umumnya
jinak yang hadir di 8% -23% dari populasi, berdasarkan keragaman etnis. Hal ini
didiagnosis secara klinis dengan kadar bilirubin yang bersirkulasi yang 100%-300%
lebih tinggi dari normal.
• Sulfassi
Pada manusia, 13 isoform SULT telah diidentifikasi; berdasarkan perbandingan
urutan, mereka diklasifikasikan ke dalam SULT1 (SULT1A1, SULT1A2,
SULT1A3/4, SULT1B1, SULT1C2, SULT1C3, SULT1C4, SULT1E1); SULT2
(SULT2A1, SULT2B1a,SULT2B1b); SULT4 (SULT4A1); dan keluarga SULT6
(SULT6A1). Ada perbedaan antarspesies utama dalam pelengkap SULTs yang
diekspresikan, yang membuat ekstrapolasi data tentang sulfas xenobiotik pada hewan
ke manusia sangat tidak dapat diandalkan. SULTs memainkan peran penting dalam
homeostasis manusia normal. Misalnya, SULT2B1b adalah bentuk dominan yang
diekspresikan di kulit, yang melakukan katalisis kolesterol. Kolesterol sulfat
merupakan metabolit penting dalam mengatur diferensiasi keratinosit dan
perkembangan kulit.SULT2A1 adalah sangat diekspresikan dalam kelenjar adrenal
janin, di mana ia menghasilkan sejumlah besar dehidroepiandrosteron sulfat yang
diperlukan untuk biosintesis estrogen plasenta selama paruh kedua kehamilan.
Konjugasi obat dan xenobiotik terutama dianggap sebagai langkah detoksifikasi,
memastikan bahwa metabolit memasuki kompartemen berair tubuh dan ditargetkan
untuk dieliminasi. Namun, metabolisme obat melalui sulfasi sering mengarah pada
pembentukan metabolit reaktif secara kimia, di mana sulfat menarik elektron dan
dapat dipecah secara heterolitik, yang mengarah pada pembentukan kation
elektrofilik.

• Konjugasi glutathione
GST mengkatalisis transfer glutathione ke elektrofil reaktif, fungsi yang berfungsi
untuk melindungi makromolekul seluler dari interaksi dengan elektrofil yang
mengandung heteroatom elektrofilik (–O, –N, dan –S) dan pada gilirannya
melindungi lingkungan seluler dari kerusakan (Hayeset Al.,2005). Ada lebih dari 20
GST manusia, dibagi menjadi dua subfamili: thesitosol dan mikrosomal formulir.
Perbedaan utama dalam fungsi antara GST mikrosomal dan sitosol terletak pada
pemilihan substrat untuk konjugasi; bentuk sitosol lebih penting dalam metabolisme
obat dan xenobiotik, sedangkan GST mikrosomal penting dalam metabolisme
endogen leukotrien dan prostaglandin. GST sitosoldibagi menjadi tujuh kelas yang
disebut alpha (GSTA1 dan 2), mu(GSTM1 sampai 5), omega (GSTO1), pi (GSTP1),
sigma (GSTS1), theta(GSTT1 dan GSTT2), dan zeta (GSTZ1).

• N- Asetilasi
NAT sitosol bertanggung jawab atas metabolisme obat dan agen lingkungan yang
mengandung gugus aromatik amina atau hidrazin. Ada dua gen NAT fungsional pada
manusia, NAT1 dan NAT2. Lebih dari 25 varian alel dari NAT1 dan NAT2 telah
dikarakterisasi. Karakterisasi fenotipe asetilator pada manusia adalah salah satu sifat
herediter pertama yang diidentifikasi dan bertanggung jawab untuk pengembangan
bidang farmakogenetika. Setelah penemuan bahwa isoniazid (asam
isonikotinathidrazida) dapat digunakan untuk mengobatituberculosis, sebagian besar
pasien (5% 5%) mengalami toksisitas yang berkisar dari mati rasa dan kesemutan di
jari mereka hingga kerusakan SSP. Ada dua gen NAT fungsional pada manusia,
 NAT1 dan NAT2. Lebih dari 25 varian alel dari NAT1 dan NAT2 telah
dikarakterisasi.

• Metilasi
Pada manusia, obat-obatan dan xenobiotik dapat mengalami PADA-, dan S-
metilasi. Manusia mengekspresikan dua COMT, tiga N- metil transferase, POMT,
TPMT, dan TMT. PNMT bertanggung jawab atas metilasi neurotransmiter
norepinefrin untuk membentuk epinefrin; HNMT memetabolisme obat yang
mengandung cincin imidazol. COMT, yang ada sebagai dua proteinisoform yang
dihasilkan oleh penggunaan ekson alternatif, neurotransmiter metilasi yang
mengandung bagian katekol, seperti dopraamin dan norepinefrin, serta metildopa dan
ekstasi ( 3,4-metilendioksimetamfetamin, MDMA).Efek samping toksik muncul
ketika kurangnyametilasi 6-MP oleh TPMT menyebabkan penumpukan 6-MP dan
generasi berikutnya dari tingkat toksik 6-TGN.

• Peran Metabolisme Xenobiotik dalam Penggunaan Obat yang Aman dan

Efektif.
Mekanisme metabolisme dan ekskresi mencegah senyawa asing terakumulasi dalam
tubuh dan mungkin menyebabkan toksisitas. Dalam kasus obat-obatan, metabolisme
biasanya mengakibatkan inaktivasi efektivitas terapeutik mereka dan memfasilitasi
eliminasi mereka. Tingkat metabolisme dapat menentukan kmanjuran dan toksisitas
obat dengan mengontrol waktu paruh biologisnya. Peningkatan AUC sering terjadi
ketika enzim metabolisme xenobiotik spesifik dihambat, yang dapat terjadi ketika
seseorang menggunakan kombinasi agen terapeutik yang berbeda dan salah satu obat
tersebut menargetkan enzim yang terlibat dalam metabolisme obat. Misalnya,
konsumsi jus jeruk bali dengan obat yang diminum dapat menghambat CYP3A4 usus,
menghalangi metabolisme banyak obat ini.

• Induksi Metabolisme Obat

Salah satu konsekuensi potensial dari hal ini adalah penurunan konsentrasi obat
dalam plasma selama pengobatan, yang mengakibatkan hilangnya efikasi, karena
metabolisme obat yang diinduksi secara otomatis melebihi kecepatan masuknya obat
baru ke dalam tubuh.Reseptor aril hidrokarbon (AHR) adalah anggota dari
superfamili faktor transkripsi dengan peran beragam pada mamalia, seperti melayani
peran regulasi dalam pengembangan SSP mamalia dan memodulasi respons terhadap
stres kimia dan oksidatif. Mekanisme induksi penting lainnya adalah karena reseptor
nuklir tipe 2 yang berada dalam superfamili yang sama dengan reseptor hormon
steroid. Banyak dari reseptor ini, yang diidentifikasi berdasarkan kesamaan
strukturalnya degan reseptor hormon steroid, awalnya disebut reseptor yatim piatu
karena tidak ada ligan endogen yang diketahui berinteraksi dengan mereka.Studi
selanjutnya mengungkapkan bahwa beberapa reseptor ini diaktifkan oleh xenobiotik,
termasuk obat-obatan. Reseptor nuklir tipe 2 yang paling penting untuk metabolisme
obat dan terapi obat termasuk PXR, CAR, dan PPARs. PXR, ditemukan karena
diaktifkan oleh steroid sintetis pregnenolon-16α-carbonitrile, juga diaktifkan oleh
sejumlah obat lain, termasuk antibiotik ( rifampisin dan troleandomisin), Ca
 2+pemblokir saluran ( nifedipin), statin ( mevastatin), obat antidiabetes (troglitazon),
penghambat protease HIV ( ritonavir), dan obat antikanker. Keluarga PPAR terdiri
dari tiga anggota: , , dan . PPARα adalah target untuk kelas fibrat obat hiperlipidemia,
termasuk yang banyak diresepkan gemfibrozil dan fenofibrat.

• Peran Metabolisme Obat dalam Pengembangan Obat

Peran Metabolisme Obat dalam Pengembangan Obatada dua elemen kunci yang
terkait dengan keberhasilan pengembangan obat:kemanjuran dan keamanan.
Keduanya bergantung pada metabolisme obat. Penting untuk menentukan enzim mana
yang memetabolisme kandidat obat baru untuk diprediksi apakah senyawa tersebut
dapat menyebabkan interaksi obat-obat atau rentan terhadap variasi antarindividu
yang ditandai dalam metabolisme karena polimorfasegenetik.Untuk penentuan
metabolisme, senyawa tersebut dianalisis oleh sel-sel hati manusia atau ekstrak dari
sel-sel ini yang mengandung enzim-enzim pemetabolisme obat. Studi tersebut
menentukan bagaimana manusia akan memetabolisme obat tertentu dan, sampai batas
tertentu, memprediksi tingkat metabolisme. Jika CYP terlibat, panel CYP rekombinan
dapat digunakan untuk menentukan CYP mana yang mendominasi metabolisme obat.
Jika CYP tunggal, seperti CYP3A4, ditemukan sebagai satu-satunya CYP yang
memetabolisme kandidat obat, maka keputusan dapat dibuat tentang kemungkinan
interaksi obat. Prediksi komputasional (in silico) berbasis komputer dari metabolisme
obat adalah prospek untuk waktu dekat. Struktur beberapa CYP telah ditentukan,
termasuk struktur CYP 2A6, 2C9, dan 3A4. Struktur ini dapat digunakan untuk
memprediksi metabolisme calon obat dengan memasang senyawa pada sisi aktif
enzim dan menentukan potensi oksidasi sisi pada molekul.
 BAB VII

FARMAKOGENETIK

• Pentingnya Farmakogenetik terhadap Variabilitas Respon Obat

Variasi genetik dapat mengakibatkan perubahan urutan dan fungsi protein atau
perubahan kadar protein melalui variasi regulasi. Gen kunci yang terlibat dalam
mendorong tindakan obat variabel termasuk yang mengkode enzim metabolisme obat,
molekul transportasi obat, target molekul dengan obat yang berinteraksi, dan sejumlah
gen lain yang memodulasi konteks molekul di mana obat bertindak, terutama gen
disregulasi dalam penyakit. Untuk mana obat tersebut diberikan. Dalam beberapa
situasi, variasi dalam genom nongermline (misalnya, pada kanker atau agen infeksi)
dapat menjadi penentu penting dari respons obat yang bervariasi.

• Prinsip Farmakogenetik
Terminologi yang Didorong FenotipeSuatu sifat (misalnya, CYP2D6
“pemetabolisme buruk” [PM], sebagai lawan dari “pengmetabolisme ekstensif” [EM])
mungkin terlihat hanya dengan alel nonfungsional pada kromosom ibu dan ayah. Jika
gen berada pada kromosom nonseks, sifat tersebut adalah autosomal. Alel
Nonfungsional mungkin sama; sifat itu kemudian disebut resesif autosomal, atau
berbeda, dalam hal ini subjeknya adalah senyawa heterozigot.

• Jenis Varian Genetik

Jenis utama dari variasi urutan adalah polimorfisme nukleotida tunggal atau delesi,
(SNP, kadang-kadang disebut varian nukleotida tunggal, SNV), dan sisipan yang
ukurannya dapat berkisar dari nukleotida tunggal hingga keseluruhankromosom; yang
lebih kecil umumnya disebut indel, dan yang lebih besar disebut CNV. Sebagian besar
(>97% -99%) DNA manusia adalah noncoding, dan fungsi pengaturan dari urutan
noncoding baru sekarang didefinisikan. Polimorfisme di daerah noncoding dapat
terjadi di 3 kan dan 5 kan daerah yang tidak diterjemahkan, di daerah promotor atau
penambah, di daerah intronik, atau di daerah besar antara gen, daerah intergenik
(untuk panduan tata nama. SNP nonkode dalam urutan promotor atau penambah
diperkirakan mengubah pengikatan DNA oleh protein pengatur untuk mempengaruhi
transkripsi. Ketidakseimbangan hubungan adalah istilah yang digunakan untuk
menggambarkan situasi di mana genotipe pada dua lokus tidak independen satu sama
lain. Dengan ketidakseimbangan pertalian yang lengkap, genotipe pada satu lokasi
merupakan prediktor sempurna dari genotipe pada lokasi terkait. Pola
ketidakseimbangan pertalian adalah spesifik populasi, dan saat rekombinasi terjadi,
ketidakseimbangan pertalian antara dua alel akan meluruh dan keseimbangan
perrtalian akan terjadi.

• Pertimbangan Desain Studi Farmakogenetik

Sifat Farmakogenetik

sifat farmakogenetik adalah setiap sifat terukur atau dapat dilihat yang terkait
dengan obat. Beberapa sifat mencerminkan efek menguntungkan atau merugikan dari
 obat pada pasien; penurunan tekanan darah atau pengurangan ukuran tumor adalah
contohnya. Ini memiliki kelemahan bahwa mereka mencerminkan banyak genetik dan
pengaruh nongenetik, tetapi keuntungannya menunjukkan efek klinis obat. Ciri-ciri
lain mewakili respon obat "endophenotypes," ukuran yang mungkin lebih langsung
mencerminkan aksi obat dalam sistem biologis dan dengan demikian lebih dapat
diterima untuk studi genetik tetapi dapat dihapus dari seluruh pasien atau seluruh
populasi. Contoh yang terakhir termasuk aktivitas enzim, tinggkat obat atau metabolit
dalam plasma atau urin, atau perubahan yang diinduksi obat dalam pola ekspresi gen.

• Studi Fungsional Polimorfisme

Tantangan utama adalah untuk menetapkan varian pengkodean atau regulasi mana
yang berkontribusi. Genomik komparatif dan studi fungsional polimorfisme individu
in vitro dan pada model hewan adalah pendekatan yang umum digunakan. Preseden
dari penyakit Mendelian menunjukkan bahwa varian dengan ukuran efek potensial
terbesar adalah varian yang tidak masuk akal yang langka atau varian salah pengertian
yang secara drastis mengubah residu yang dilestarikan secara evolusi. Misalnya, studi
varian dalam transporter membran dan saluran ion menyarankan bahwa mereka yang
memberikan perubahan terbesar dalam fungsi berada pada frekuensi alel rendah dan
mengubah residu asam amino yang dilestarikan secara evolusi. Data ini menunjukkan
bahwa SNP yang mengubah residu yang dilestarikan secara evolusioner adalah yang
paling merusak. Sebagai contoh, substitusi asam amino bermuatan (Arg) untuk
nonpolar, asam amino tidak bermuatan (Cys) lebih cenderung mempengaruhi fungsi
daripada substitusi residu yang lebih mirip secara kimia (misalnya, Arg ke Lys). Data
juga menunjukkan bahwa nsSNP langka lebih cenderung mengubah fungsi daripada
yang umum.

• Fenotipe Farmakogenetik
Gen kandidat untuk respon terapeutik dan merugikan dapat dibagi menjadi tiga
kategori:

a) mereka yang memodifikasi disposisi obat ( farmakokinetik)

b) yang mengubah fungsi molekul yang berinteraksi dengan obat untuk menghasilkan
efek menguntungkan atau merugikan ( reseptor/target)
c) mereka yang mengubah luas lingkungan biologis di mana obat berinteraksi dengan
molekul target, termasuk hperubahan yang terkait dengan penyakit yang diresepkan
obat.
• Perubahan Farmakokinetik
Variabilitas germline dalam gen yang mengkode penentu farmakokinetik obat,
khususnya enzim metabolisme dan transporter, mempengaruhi konsentrasi obat dan
karena itu merupakan penentu utama respon obat terapeutik dan merugikan pada
polimorfisme genetik yang mempengaruhi responobat). Situasi yang sangat berisiko
tinggi adalah obat dengan margin terapeutik sempit yang dieliminasi oleh jalur
tunggal. Situasi berisiko tinggi lainnya adalah obat yang membutuhkan bioaktivasi
untuk mencapai efek farmakologis. Individu dengan peningkatan atau penurunan
bioktivas, karena varian genetik atau interaksi obat, beresiko untuk respon obat
 varian. Clopidogrel, yang dibioaktivasi oleh CYP2C19, dan tamoxifen, yang
dibioaktivasi oleh CYP2D6.

• Reseptor Obat/Perubahan Target

Warfarin memberikan efek antikoagulannya dengan mengganggu sintesis faktor
pembekuan yang bergantung pada vitamin K, dan molekul target yang berinteraksi
dengan warfarin untuk memberikan efek ini dikodekan oleh VKORC1, enzim dalam
siklus vitamin K . Varian daerah pengkodean yang langka dalam gen menyebabkan
resistensi warfarin sebagian atau seluruhnya; menariknya, varian ini umum (5%
frekuensi alel) pada pasien Ashkenazi dan dapat menjelaskan persyaratan dosis tinggi
pada subjek pembawa.

• Farmakogenetik dalam Praktek Klinis

Meningkatnya pemahaman kontributor genetik untuk tindakan obat variabel
menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana data ini dapat digunakan oleh penyedia
layanan kesehatan untuk memilih di antara obat, dosis, dan rejimen dosis. Salah satu
pendekatannya adalah pengujian di tempat perawatan, di mana genotipe dipesan pada
saat resep obat; platform yang secara andal mengirimkan genotipe yang relevan
dengan cepat (seringkali dalam waktu kurang dari satu jam) sekarang memungkinkan
pendekatan tersebut. Namun, satu kesulitan dalam pendekatan ini adalah bahwa setiap
obat memerlukan pengujian yang terpisah.