Nama : Helmi Wildan Ehza Syahputra

NIM : 2208010142/C

Obat dapat didefinisikan sebagai zat kimia dengan struktur yang diketahui yang bukan
merupakan makanan, atau makanan yang menghasilkan efek biologis ketika diberikan pada
organisme hidup. Jauh sebelum itu, farmakope ditulis dengan tangan, dan dorongan untuk
farmakologi berasal dari kebutuhan untuk meningkatkan hasil intervensi terapeutik oleh dokter yang,
pada saat itu, penuh perhatian secara klinis dan terampil secara diagnostik tetapi sebagian besar tidak
efektif dalam terapi. Sebelum munculnya kimia organik sintetik, farmakologi awalnya hanya berfokus
pada pemahaman efek produk alami, terutama ekstrak tumbuhan dan beberapa bahan kimia seperti
merkuri dan arsenik. Banyak hormon, neurotransmiter, dan mediator inflamasi ditemukan selama
periode ini. Dimanapun ada mekanisme fisiologis atau patologis, farmakologi dapat digunakan dengan
obat-obatan. Farmakologi dapat didefinisikan sebagai studi tentang efek obat pada fungsi sistem
kehidupan. Sebagai ilmu, ia muncul pada pertengahan abad ke-19 sebagai salah satu dari beberapa
ilmu biomedis baru yang didasarkan pada prinsip-prinsip eksperimental daripada dogma yang muncul
selama masa yang luar biasa ini. dahulu kala, bahkan di masa-masa awal peradaban - obat-obatan
herbal tersebar, farmakope ditulis dan perdagangan farmasi berkembang pesat. Robert Boyle, yang
meletakkan dasar ilmiah kimia pada pertengahan abad ke-17, dengan senang hati bertemu dengan
seorang terapis (The Collection of Selected Medicine, 1692) yang merekomendasikan cacing, feses,
urin, dan lumut dari tengkorak. dari kematian Pada akhir abad ke-19, pengetahuan tentang fungsi
tubuh normal dan abnormal terlalu mendasar untuk memberikan dasar kasar untuk memahami efek
obat. Praktek klinis sering menunjukkan ketaatan pada otoritas dan ketidakpedulian terhadap fakta
yang tampaknya mudah diketahui. Awalnya, sebelum munculnya kimia organik sintetik, farmakologi
hanya berfokus pada pemahaman efek produk alami, terutama ekstrak tumbuhan, dan beberapa
bahan kimia (terutama beracun) seperti merkuri dan arsenik. Perkembangan awal dalam kimia adalah
pemurnian bahan aktif dari tumbuhan. Friedrich Serturner, seorang ahli kimia Jerman, memurnikan
morfin dari opium pada tahun 1805. Zat lain menyusul, yang strukturnya tidak diketahui, senyawa ini
ternyata adalah bahan kimia. Farmakolog awal memfokuskan sebagian besar perhatian mereka pada
obat-obatan yang berasal dari tanaman seperti congeners, digitalis, atropin, dan efedrin. Pada abad
ke-20, kimia sintetik mulai merevolusi industri farmasi dan, bersamaan dengan itu, ilmu farmakologi.
Obat sintetik baru muncul dan era kemoterapi antimikroba dimulai ketika Paul Ehrlich menemukan
senyawa arsenik untuk mengobati sifilis pada tahun 1909. Pada saat yang sama, William Blair-Bell
menjadi terkenal di dunia karena memelopori pengobatan kanker payudara di Liverpool dengan obat
lain yang relatif beracun, timah koloid. Kemoterapi awal ini meletakkan dasar bagi banyak perawatan
antimikroba dan antikanker yang digunakan saat ini. Pengobatan modern sangat bergantung pada
obat-obatan sebagai sarana pengobatan utama. Tindakan terapeutik lainnya seperti pembedahan,
nutrisi, olahraga, perawatan psikologis, dll. Sama pentingnya dengan non-intervensi yang disengaja
tetapi tidak seluas perawatan obat. Sebelum munculnya pendekatan berbasis sains, ada upaya
berulang kali untuk membangun sistem terapeutik, banyak di antaranya membawa hasil yang lebih
buruk daripada empirisme murni. Allopati adalah salah satunya. Perawatan populer termasuk
pertumpahan darah, antiemetik dan pencahar, yang digunakan sampai gejala dominan penyakit
ditekan. Banyak pasien meninggal karena terapi semacam itu, dan Hahnemann memperkenalkan
praktik tersebut pada awal 1800-an sebagai respons terhadap homeopati. Prinsip campuran
homeopati yang sebenarnya adalah:

  Suka obat
  Aktivitas dapat ditingkatkan dengan pengenceran

Sistem dengan cepat berubah menjadi absurditas. Banyak sistem terapi lain telah datang dan pergi,
dan prinsip-prinsip dogmatis yang terkandung di dalamnya telah memperlambat daripada membantu
kemajuan ilmiah. Di bawah slogan pengobatan "alternatif" atau "pelengkap", sistem terapi non-
spesialis masih populer hingga saat ini. Sebagian besar menolak "model medis" yang mengaitkan
penyakit dengan gangguan fisiologis atau struktural yang dapat diidentifikasi pada fungsi normal. 
Bioteknologi telah menjadi sumber penting agen terapeutik baru dalam bentuk antibodi, enzim dan
berbagai protein pengatur termasuk hormon, faktor pertumbuhan dan sitokin. Karena produk ini
biasanya dihasilkan oleh rekayasa genetika daripada kimia sintetik, prinsip farmakologis pada
dasarnya sama dengan obat konvensional, meskipun rincian penyerapan, distribusi dan eliminasi,
spesifisitas, efek samping, dan kemanjuran klinis semuanya sangat berbeda. antara biofarmasi dengan
berat molekul tinggi dan obat dengan berat molekul kecil, dan biaya. Batas farmakologis tidak
didefinisikan dengan baik dan tidak permanen. Sebagaimana layaknya pragmatis, para eksponennya
selalu siap memburu medan dan fitur teknis dari disiplin ilmu lain. Farmakogenomik, farmakogenetik,
studi tentang efek genetik pada respons obat, awalnya berfokus pada reaksi obat idiosynkratik
familial, di mana individu yang terkena memiliki respons abnormal - biasanya tidak diinginkan -
terhadap kelas obat tertentu. Sekarang disebut farmakogenomik, ini mencakup kelompok yang lebih
luas dari variasi berbasis genetik dalam aksi obat di mana basis genetik lebih kompleks. Tujuannya
adalah untuk mengarahkan informasi genetik untuk memandu keputusan pengobatan individu, yang
disebut pengobatan pribadi. Alasannya adalah perbedaan individu dalam menanggapi obat terapeutik
dapat diprediksi berdasarkan susunan genetiknya. Farmakoepidemiologi adalah studi tentang efek
obat pada tingkat populasi. Ini berkaitan dengan variasi efek obat antara individu dalam populasi dan
antara populasi. Ini adalah masalah yang semakin penting bagi pihak berwenang yang memutuskan
apakah obat baru dapat disetujui atau tidak untuk penggunaan terapeutik. Variasi antara individu
atau populasi mengurangi kegunaan obat, bahkan jika besarnya efek keseluruhan mungkin
memuaskan. Studi farmakoepidemiologi juga mempertimbangkan kepatuhan pasien dan faktor lain
yang berlaku saat obat digunakan di dunia nyata. Farmakoekonomi adalah cabang ilmu ekonomi
kesehatan yang bertujuan untuk mengukur secara ekonomis biaya dan manfaat obat yang digunakan
secara terapeutik. Ini berasal dari kekhawatiran banyak pemerintah tentang penyediaan perawatan
kesehatan melalui pendapatan pajak, menimbulkan pertanyaan tentang perawatan mana yang
menawarkan nilai terbaik untuk uang.  

Reseptor adalah hub yang menggambarkan molekul target melalui mediator fisiologis seperti
hormon, neurotransmiter, dan mediator inflamasi yang pada akhirnya dapat menghasilkan efek.
Istilah reseptor, digunakan dalam berbagai cara dalam farmakologi, menggambarkan suatu molekul
protein yang fungsinya untuk mengenali dan menanggapi sinyal kimiawi yang berinteraksi dengan
suatu obat untuk menghasilkan efeknya, yang dikenal sebagai target obat. Molekul yang terikat
mempengaruhi reseptor dengan cara mengubah fungsi sel dan memunculkan respons jaringan. Jika
obat mengikat reseptor tanpa menyebabkan aktivasi dan dengan demikian mencegah pengikatan
agonis, itu disebut antagonis reseptor. Kecenderungan obat untuk berikatan dengan reseptor
ditentukan oleh afinitas. Obat dengan potensi tinggi biasanya memiliki afinitas yang tinggi terhadap
reseptor sehingga menempati sebagian besar reseptor bahkan pada konsentrasi rendah. Pengikatan
obat ke reseptor seringkali dapat diukur secara langsung menggunakan molekul obat (agonis atau
antagonis) yang diberi label dengan satu atau lebih atom radioaktif.

• 4 jenis target utama obat, yaitu:

1. Reseptor
2. Enzim
3. Molekul pembawa (transporter)
4. Saluran Ion

Di hadapan antagonis kompetitif, reseptor yang agonis berikatan pada konsentrasi agonis tertentu
berkurang karena reseptor hanya dapat mengambil satu molekul pada satu waktu. Namun, karena
keduanya bersaing, peningkatan konsentrasi agonis dapat membalikkan respons yang ada di jaringan.
Oleh karena itu antagonisme dikatakan dapat diatasi, berbeda dengan jenis antagonisme lainnya di
mana peningkatan konsentrasi agonis tidak mengatasi efek penghambatan. Obat yang bekerja pada
reseptor dapat berupa agonis atau antagonis. Agonis memulai perubahan fungsi sel yang
menghasilkan efek berbeda. Antagonis berikatan dengan reseptor tanpa memicu perubahan ini.
Potensi agonis tergantung pada dua parameter: afinitas (yaitu kecenderungan untuk mengikat
reseptor) dan potensi (yaitu kemampuan setelah mengikat untuk memulai perubahan yang
menghasilkan efek). Antagonis memiliki potensi 0. Agonis penuh (yang menghasilkan efek maksimal)
memiliki potensi tinggi, agonis parsial (yang hanya menghasilkan efek submaksimal) memiliki potensi
sedang. Menurut model dua keadaan, potensi mencerminkan afinitas relatif senyawa untuk keadaan
diam dan aktivasi reseptor. Agonis menunjukkan selektivitas untuk keadaan aktif; antagonis tidak
menunjukkan selektivitas. Meskipun berguna, model ini tidak memperhitungkan kompleksitas
aktivitas agonis. Agonis terbalik menunjukkan selektivitas untuk keadaan diam reseptor; ini hanya
menjadi penting dalam situasi di mana penerima menunjukkan aktivitas konstitutif. Modulator
alosterik berikatan dengan situs pada reseptor selain situs pengikatan agonis dan dapat memodifikasi
aksi agonis. Antagonisme kompetitif adalah mekanisme paling langsung dimana satu obat dapat
menurunkan efek obat lain. Antagonisme kompetitif reversibel, kompetisi ireversibel, atau
antagonisme yang tidak seimbang terjadi ketika antagonis berikatan dengan situs yang sama pada
reseptor sebagai agonis, tetapi terlepas dari reseptor dengan sangat lambat atau tidak sama sekali.
Agonis parsial dan konsep potensi Beberapa senyawa (dikenal sebagai agonis penuh) menghasilkan
respons maksimal, sementara yang lain (agonis parsial) hanya menghasilkan respons submaksimal.
Menjadi agonis parsial daripada antagonis, kehadiran agonis parsial menginduksi tingkat respons
tertentu, tergantung pada konsentrasi yang digunakan pada awalnya, tetapi juga karena agonis
parsial bersaing dengan agonis penuh untuk reseptor, secara efektif berfungsi sebagai kompetitif.
antagonis, mengubah konsentrasi penuh. Kurva respon agonis ke kanan. Reseptor konstitutif dan
aktivasi agonis dibalik, menghasilkan aktivasi konstitutif yang besar ketika ligan mengurangi tingkat
aktivasi konstitutif. Model reseptor dua keadaan, reseptor yang ditempati dapat bertransisi dari
keadaan "tidak aktif" (R) ke keadaan aktif (R*), R* disukai oleh pengikatan agonis tetapi tidak oleh
molekul antagonis. Agonisme bias, masalah utama dengan model dua keadaan adalah bahwa
reseptor sebenarnya tidak terbatas pada dua keadaan yang berbeda, tetapi memiliki bentuk yang jauh
lebih besar. Modulasi Alosterik: Protein memiliki beberapa situs pengikatan (alosterik) di mana obat
dapat mempengaruhi atau menurunkan afinitas agonis untuk situs pengikatan agonis, baik dengan
memodifikasi potensi atau menghasilkan respons itu sendiri. Bergantung pada efeknya, ligan dapat
menjadi antagonis alosterik atau promotor alosterik dari efek agonis, dan efeknya dapat berupa
perubahan kemiringan dan maksimum kurva efek konsentrasi agonis logaritmik. Bentuk antagonisme
obat penting lainnya adalah:
1.  Antagonis kimia
2.  Antagonisme farmakokinetik
3.  Blokir tautan penerima-respons
4.  Antagonisme fisiologis

Antagonisme kimia mengacu pada situasi yang tidak biasa di mana dua zat bergabung dalam larutan.
Akibatnya, efek bahan aktifnya hilang. Antagonisme farmakokinetik menggambarkan situasi di mana
"antagonis" secara efektif menurunkan konsentrasi obat aktif di tempat kerjanya. Blokade
persimpangan reseptor-respons, antagonisme non-kompetitif, menggambarkan situasi di mana
antagonis memblokir pada titik di hilir situs pengikatan agonis reseptor, mengganggu rangkaian
peristiwa yang mengarah pada pembentukan respons ligan. Antagonisme fisiologis adalah istilah yang
secara longgar digunakan untuk menggambarkan interaksi dua obat yang efek berlawanannya dalam
tubuh saling membatalkan. Desensitisasi dan toleransi, banyak mekanisme berbeda yang dapat
menyebabkan fenomena ini, yaitu:
1.  Perubahan penerima
2.  Pemindahan penerima
3.  Kelelahan sedang
4.  Peningkatan pemecahan metabolisme obat
5.  Adaptasi Fisiologis
6.  Pelepasan aktif obat dari sel

Mengikat ketika lebih dari satu obat hadir, mis. B. Dua obat, A dan B, mengikat reseptor yang sama
dengan konstanta disosiasi kesetimbangan Ka dan Kb masing-masing terdapat pada konsentrasi Xa
dan Xb. Sifat aksi obat, ketika obat dilihat dalam konteks terapeutik, efek langsungnya pada fungsi
seluler biasanya menghasilkan efek samping yang tertunda, yang dalam situasi klinis seringkali sangat
penting dalam hal kemanjuran terapeutik dan efek samping. 

Reseptor adalah elemen sensorik dalam sistem komunikasi kimiawi yang mengoordinasikan
aksi dan reaksi semua sel dalam tubuh, pemancar dalam bentuk berbagai hormon, pembawa pesan,
dan mediator lainnya. Saluran ion pada dasarnya adalah gerbang dalam membran sel yang secara
selektif memungkinkan ion tertentu untuk melewatinya dan diinduksi untuk membuka atau menutup
melalui berbagai mekanisme. Enzim, seringkali molekul obat, adalah analog substrat yang bertindak
sebagai penghambat kompetitif enzim yang bertindak sebagai enzim pengubah angiotensin.
Transporter Pergerakan ion dan molekul organik polar kecil melintasi membran sel biasanya terjadi
baik melalui saluran atau protein transpor. Kloning reseptor, strategi kloning berbasis urutan
homologi yang tidak memerlukan isolasi dan pemurnian protein reseptor sebelumnya. Jenis
penerima:
1.  Tipe 1: Saluran ion ligand-gated (alias reseptor ionotropik)
2.  Tipe 2: reseptor berpasangan protein G (GPCR). Ia juga dikenal sebagai reseptor metabotropik
atau reseptor 7-transmembran
3.  Tipe 3: Reseptor terkait dan terkait kinase
4.  Tipe 4: Reseptor nuklir

Struktur molekul reseptor, pola struktural keseluruhan, dan jalur pensinyalan terkait sangat konsisten.
Heterogenitas dan subtipe reseptor, heterogenitas molekul mencirikan semua jenis reseptor - bahkan
protein fungsional pada umumnya. Subtipe reseptor dan isoform baru terus-menerus ditemukan.
Properti dari empat superfamili reseptor: 
1. Saluran ion ligan-gated (reseptor ionotropik)
STRUKTUR MOLEKUL Membran 3 nm Kanal ligand-gated ion memiliki struktur yang sama dengan
kanal ion lainnya, yaitu berbentuk heliks yang membentuk riak. Ada beberapa keluarga struktural,
yang paling umum adalah rakitan heteromerik dari empat atau lima subunit di mana heliks
transmembran disusun di sekitar saluran air pusat. Pengikatan ligan dan pembukaan saluran terjadi
dalam milidetik. Contohnya adalah nikotinat asetilkolin, tipe A GABA (GABAA), glutamat (reseptor
asam misN-metil-D-aspartat [NMDA]) dan reseptor ATP (P2X).

2. Reseptor berpasangan G-protein (reseptor berpasangan G-protein)

GPCR adalah kelas target yang paling umum untuk terapi. GPCR terdiri dari banyak reseptor
farmakologis seperti AChR muskarinik, adrenoseptor, reseptor dopamin, reseptor 5-HT (serotonin).
Strukturnya terdiri dari tujuh α-heliks yang memanjang melintasi membran. Protein G adalah protein
membran yang terdiri dari tiga subunit (α, β, γ), di mana subunit α memiliki aktivitas GTPase. Protein
G berinteraksi dengan kantong pengikat pada permukaan reseptor intraseluler. Ketika protein G
berikatan dengan reseptor berlapis agonis, subunit α berikatan dengan GTP, berdisosiasi, dan
kemudian bebas mengaktifkan efektor (misalnya enzim membran). Dalam beberapa kasus, subunit βγ
adalah spesies pengaktif. Aktivasi efektor berakhir ketika molekul GTP yang terikat dihidrolisis,
memungkinkan subunit α bergabung kembali dengan βy. Ada beberapa protein G yang berinteraksi
dengan reseptor yang berbeda dan mengatur efektor yang berbeda. Contohnya termasuk reseptor
asetilkolin muskarinik, adrenoseptor, reseptor neuropeptida dan kemokin, dan reseptor yang
diaktifkan proteinase. Tujuan protein G dan perannya:

a. Adenylate cyclase, enzim yang bertanggung jawab untuk pembentukan lager

b. Phospholipase C, enzim yang bertanggung jawab dalam pembentukan inositol fosfat dan
diasilgliserol (DAG).
c. Saluran ion, terutama saluran kalsium dan kalium
d. Rho A/Rho kinase, sistem yang mengatur aktivitas beberapa jalur pensinyalan yang mengatur
pertumbuhan sel, proliferasi dan motilitas, kontraksi otot polos, dll.
e. Mitogen-activated protein kinase (MAP kinase), sistem yang mengontrol banyak fungsi seluler,
termasuk pembelahan sel, dan juga merupakan target dari beberapa kinase terkait reseptor.

3. Reseptor terkait kinase

Reseptor membran ini sangat berbeda dalam struktur dan fungsi dari saluran yang diberi ligan, dan
GPCR diaktifkan oleh berbagai mediator protein, termasuk faktor pertumbuhan dan hormon seperti
insulin. Sebuah membran tunggal, terdiri dari rantai tunggal hingga 1000 residu, mengandung wilayah
heliks, menghubungkan domain pengikat ligan ekstraseluler besar ke domain intraseluler dengan
berbagai ukuran dan fungsi. Reseptor ini memainkan peran penting dalam pengaturan pembelahan
sel, metabolisme, pertumbuhan, diferensiasi, peradangan, perbaikan, apoptosis, dan respon imun.
Jenis reseptor kinase:
o Reseptor tirosin kinase (RTK)
o Reseptor serin/treonin kinase
o Reseptor sitokin

4. Reseptor Nuklir
Ini adalah reseptor yang mengatur transkripsi gen. Jenis reseptor ini juga mengenali banyak molekul
asing dan menginduksi ekspresi enzim yang memetabolisme mereka. Semua NR adalah protein
monomer 50-100 kDa dengan struktur yang sangat mirip. Sebuah keluarga dari 48 reseptor larut yang
mendeteksi sinyal lipid dan hormon dan memodulasi transkripsi gen. Mediator banyak dan beragam,
termasuk obat steroid dan hormon, hormon tiroid, vitamin A dan D, berbagai lipid dan xenobiotik.
Ada dua kategori utama. Reseptor nuklir kelas I (NR) hadir dalam sitoplasma, ketika hadir mereka
membentuk homodimer dengan ligannya dan bermigrasi ke nukleus. Ligannya kebanyakan endokrin
(misalnya hormon steroid); - NR Kelas II biasanya konstitutif dalam nukleus dan membentuk
heterodimer dengan reseptor retinoid X, yang ligannya biasanya lipid (misalnya asam lemak).
Kompleks reseptor ligan memulai perubahan dalam transkripsi gen dengan mengikat elemen respon
hormon dalam promotor gen dan merekrut faktor ko-aktivator atau ko-represor. Keluarga reseptor
menargetkan sekitar 10% obat resep, dan enzim yang mengaturnya memengaruhi farmakokinetik
sekitar 60% obat resep. 
Selektivitas ion, saluran selektif kation utama adalah selektif untuk Na+, Ca2 atau K+. Gated, saluran
tegangan-gated, saluran ligand-gated, saluran pelepasan kalsium, dan saluran kalsium yang
dioperasikan penyimpanan. Arsitektur molekul saluran ion adalah molekul besar dan kompleks.
Farmakologi saluran ion melibatkan ligan, mediator, dan sinyal intraseluler.
Kontrol ekspresi reseptor oleh peristiwa yang dimediasi reseptor. Reseptor dan penyakit, mekanisme
utamanya adalah autoantibodi dan mutasi pada reseptor.  

Hubungan antara interaksi obat-obat antara target molekuler dan pengaruhnya pada tingkat
patofisiologis, seperti B. perubahan konsentrasi glukosa darah atau penyusutan tumor, termasuk
kejadian pada tingkat seluler. Terlepas dari fungsi fisiologis spesifiknya, sel umumnya berbagi
repertoar mekanisme pensinyalan yang serupa. Regulasi jangka pendek aktivitas seluler terutama
bergantung pada komponen dan mekanisme yang mengontrol atau mengatur konsentrasi [Ca2+]
bebas dalam sitosol. Regulasi yang bergantung pada Ca2+ dari berbagai protein fungsional, termasuk
enzim, protein kontraktil, dan protein vesikel. Peran [Ca2+] sebagai pengatur utama fungsi sel belum
pernah diduga. Banyak obat dan mekanisme fisiologis bekerja secara langsung atau tidak langsung
dengan mempengaruhi [Ca2+]. Mekanisme Ekstraksi Kalsium Transpor aktif Ca2+ melintasi membran
plasma merupakan mekanisme penting dalam otot jantung. Kontraksi otot terjadi sebagai respons
terhadap peningkatan [Ca2+]. Pada otot rangka, depolarisasi menyebabkan pelepasan Ca+ secara
cepat dari retikulum sarkoplasma jantung (SR), Ca2+ masuk melalui saluran voltage-gated, dan entri
awal ini memicu pelepasan SR lebih lanjut di otot polos, pensinyalan Ca2+ sebagian karena Entri Ca2+
dan sebagian inositol trifosfat. Pada otot polos, kontraksi dapat terjadi tanpa adanya potensial aksi,
misalnya ketika agonis reseptor berpasangan G-protein menginduksi produksi IP3. Aktivasi mesin
kontraktil pada otot polos melibatkan fosforilasi rantai ringan myosin, suatu mekanisme yang diatur
oleh berbagai sistem komunikasi sekunder. Berbeda dengan otot rangka dan otot jantung, otot polos
dapat melepaskan dan mengontraksi Ca2+ ketika reseptor ini diaktifkan tanpa depolarisasi dan
masuknya Ca2+ melalui membran plasma dapat merangsang kontraksi otot. Eksositosis terjadi
sebagai respons terhadap peningkatan [Ca2+] pada sistem saraf perifer dan pusat dan merupakan
mekanisme utama pelepasan transmitter pada sel endokrin dan sel mast. Eksositosis melibatkan fusi
antara membran vesikel sinaptik dan permukaan bagian dalam membran plasma. Gelembung dimuat
dengan pemancar yang disimpan dan pembongkaran dilakukan dalam paket terpisah. Setelah
eksositosis, vesikel kosong ditangkap kembali oleh endositosis dan kembali ke bagian dalam terminal,
tempat fusi dengan membran endosomal yang lebih besar. Calmodulin kalsium mengontrol aktivitas
seluler karena mampu mengatur aktivitas banyak sel. berbagai protein termasuk enzim (terutama
kinase dan fosfatase), saluran, pengangkut, faktor transkripsi, protein vesikel sinaptik dan banyak
lainnya, keduanya mengikat langsung protein ini. atau melalui protein pengikat Ca 2+, yang bertindak
sebagai mediator antara Ca 2+ dan protein fungsional yang diatur, protein pengikat yang paling
terkenal adalah kalmodulin yang ada di mana-mana. Ini mengatur setidaknya 40 protein fungsional
yang berbeda - pemecah masalah yang kuat. Calmodulin adalah protein berbentuk halter dengan
domain globular di setiap ujungnya, masing-masing berisi dua tempat pengikatan Ca2+. Setelah
semua ditempati, protein mengalami perubahan konformasi, memperlihatkan domain hidrofobik
"lengket" yang menarik banyak protein ke dalam asosiasi, sehingga memengaruhi sifat fungsionalnya.
Sel-sel yang tidak aktif tidak beristirahat sama sekali, tetapi sangat sibuk mengatur keadaan
interiornya dan membutuhkan pasokan energi yang konstan untuk melakukannya. Untuk topik yang
dibahas dalam bab ini, fitur-fitur berikut sangat penting:
1. potensial membran
2. Permeabilitas membran plasma untuk ion yang berbeda
3. konsentrasi intraseluler ion, terutama [Ca2+]. 

Peristiwa listrik dan ionik yang mendasari permeabilitas potensial aksi menyebabkan masuknya
(depolarisasi) ion Na+, sedangkan peningkatan permeabilitas K menyebabkan aliran keluar
(repolarisasi). Fungsi konduksi menggunakan saluran tegangan gerbang dependen dan dependen
tegangan dapat berada dalam tiga kondisi operasional, tidur, aktif, dan tidak aktif. Saluran natrium di
sebagian besar sel dapat dirangsang, arus regeneratif ke dalam yang memicu aktivitas yang dihasilkan
dari aktivasi saluran natrium berpintu tegangan. Selain mempengaruhi percepatan, saluran kalium
juga memainkan peran penting dalam mengatur durasi potensial aksi dan pola temporal pelepasan
potensial aksi, dan secara keseluruhan, saluran ini memainkan peran sentral dalam mengatur fungsi
sel. Saluran kalium dibagi menjadi tiga kategori utama:
1. Saluran kalium bergerbang tegangan dengan enam heliks transmembran, salah satunya berfungsi
sebagai sensor tegangan, menyebabkan saluran terbuka saat membran didepolarisasi. Kelompok ini
termasuk keluarga saluran Shaker, yang merupakan sebagian besar gerbang K + tegangan yang
diketahui dalam elektrofisiologi, dan lainnya, seperti saluran kalium yang diaktifkan Ca2+ dan dua
subtipe penting untuk jantung, HERG- dan LTQ - Saluran . Obat-obatan seperti tetraethylammonium
dan 4-aminopyridine memblokir banyak saluran ini
2. Memperbaiki saluran kalium internal, disebut demikian karena K+ lebih mudah masuk daripada
keluar. Ini memiliki dua heliks transmembran dan loop pori. Saluran ini diatur oleh interaksi dengan
protein G dan memediasi efek penghambatan dari banyak agonis yang bekerja pada reseptor
berpasangan protein G.
3. Saluran kalium dua pori, empat heliks, dan dua putaran-P. Ini mengarahkan rektifikasi ke luar dan
karena itu memiliki efek repolarisasi yang kuat, yang melawan semua kecenderungan eksitasi. Mereka
dapat berkontribusi untuk mengistirahatkan konduktansi K + di banyak sel dan peka terhadap regulasi
oleh protein G. Subtipe tertentu telah dikaitkan dengan efek anestesi volatil seperti isofluran.  

Sel-sel yang tereksitasi menghasilkan potensial aksi semua atau tidak sama sekali sebagai respons
terhadap depolarisasi membran. Ini ditemukan di sebagian besar sel saraf dan otot dan beberapa sel
kelenjar. Basis ion dan waktu respons bervariasi antar jaringan. Respons regeneratif adalah hasil dari
arus depolarisasi yang terkait dengan pembukaan saluran kation bergerbang tegangan (terutama Na+
dan Ca2+). Ini diakhiri dengan inaktivasi saluran ini dan pembukaan saluran K+. Saluran tegangan-
gated ini ada di banyak spesies molekuler dan memiliki fungsi khusus dalam tipe sel yang berbeda.
Membran sel "istirahat" relatif permeabel terhadap K+ tetapi impermeabel terhadap Na+. Sel otot
jantung, beberapa neuron, dan beberapa sel otot polos menghasilkan potensial aksi spontan yang
amplitudo, frekuensi, dan ritmenya dipengaruhi oleh obat yang memengaruhi fungsi saluran ion. Obat
yang mengubah sifat saluran, baik melalui interaksi langsung dengan saluran itu sendiri atau secara
tidak langsung melalui pembawa pesan kedua, memengaruhi fungsi banyak sistem organ, termasuk
sistem saraf, jantung, endokrin, pernapasan, dan reproduksi. Biasanya, potensial aksi dipicu oleh arus
membran yang menyebabkan depolarisasi sel. Arus ini dapat dihasilkan oleh aktivitas sinaptik, dengan
mendekati potensial aksi dari bagian lain sel, dengan rangsangan sensorik, atau secara spontan.
Potensi aksi, yang memicu tren saat ini, ditentukan oleh rangsangan sel, yang terutama bergantung
pada keadaan saluran natrium atau kalsium yang terjaga tegangannya dan keadaan saluran kalium
dalam keadaan istirahat membran. Apa pun yang meningkatkan jumlah saluran natrium atau kalsium
yang tersedia atau menurunkan ambang aktivasi cenderung meningkatkan rangsangan, sementara
meningkatkan konduktansi istirahat menurunkannya. Agen yang melakukan hal lain, memblokir
saluran atau mengganggu pembukaannya, akan memiliki efek sebaliknya.

Protein dan oligonukleotida biofarmasi, penggunaan protein sebagai agen terapeutik

bukanlah ide baru, insulin diekstraksi dari jaringan pankreas hewan dan hormon pertumbuhan
manusia diekstraksi dari kelenjar hipofisis tubuh manusia pada saat yang sama merupakan protein
terapeutik pertama yang digunakan. dan dimurnikan telah demikian selama bertahun-tahun. Protein
dan polipeptida, biofarmasi generasi pertama biasanya merupakan salinan langsung dari hormon
manusia atau protein lain yang dihasilkan oleh transfeksi gen manusia ke dalam sistem ekspresi yang
sesuai, pemulihan dan pemurnian protein rekombinan untuk digunakan sebagai obat.
Biofarmasi generasi kedua adalah yang telah dimanipulasi, artinya gen telah diubah dengan sengaja
sebelum transfeksi sedemikian rupa sehingga mengubah struktur protein rekombinan atau membuat
beberapa perubahan pada produk akhir yang dimurnikan. Metode produksi, banyak protein
rekombinan diekspresikan dalam sistem bakteri (misalnya Escherichia coli) yang berguna karena
biakan tumbuh dengan cepat dan umumnya mudah ditangani. Kerugiannya adalah bahwa produk
mungkin mengandung endotoksin bakteri yang harus dihilangkan sebelum diberikan kepada pasien,
dan bahwa sel bakteri berbeda dari sel mamalia dalam pola pemrosesan protein pasca-translasi, yang
dapat memengaruhi fungsi biologis protein. Protein hasil rekayasa genetika, ada beberapa cara
protein dapat dimodifikasi sebelum diekspresikan. Perubahan urutan nukleotida gen penyandi dapat
digunakan untuk mengubah asam amino tunggal atau bahkan suatu wilayah dari seluruh rantai
polipeptida. Ada alasan bagus mengapa memodifikasi protein dengan cara ini mungkin bermanfaat.
Ini berisi:
1. Mengubah sifat farmakokinetik
2. Produksi fusi baru atau protein lain
3. Mengurangi imunogenisitas, misalnya dengan memanusiakan protein.

Sering digunakan untuk memodifikasi sifat farmakokinetik protein rekombinan. Protein fusi terdiri
dari dua atau lebih protein yang direkayasa untuk diekspresikan sebagai rantai polipeptida tunggal,
terkadang dihubungkan dengan ikatan pendek. Antibodi monoklonal, biasanya antisera, dibuat dari
darah manusia atau hewan yang diimunisasi. Antiserum dengan antibodi spesifik dalam jumlah besar
dihasilkan dari plasma, yang kemudian dapat digunakan secara terapeutik untuk menetralkan
patogen atau zat berbahaya lainnya dalam darah pasien. Oligonukleotida Di antara pendekatan yang
paling berguna adalah penggunaan oligonukleotida antisense. Ini adalah oligonukleotida pendek yang
melengkapi bagian dari gen atau produk gen yang dimodifikasi atau ditekan. Farmakologi Protein dan
Oligonukleotida Ada perbedaan yang signifikan antara sifat farmakologi biofarmakologi protein dan
oligonukleotida dan obat molekul kecil tradisional. Karakteristiknya adalah obat konvensional
memiliki massa molekul kurang dari 500, sedangkan protein biofarmasi terkecil sekalipun, insulin,
memiliki massa molekul hampir 600. Antibodi biasanya memiliki berat sekitar 150.000 dan
oligonukleotida sekitar 2.000-3.000. Ukuran jelas mempengaruhi penyerapan dan bioavailabilitas
produk biofarmasi. Faktor pembeda lainnya adalah urutan pembuatannya. Terapi gen, kata para ahli,
"bagian konseptual dari revolusi terapi gen benar-benar telah terjadi..." Jadi di mana terapinya?
Masalahnya tentu saja detailnya, dalam hal ini detailnya:
1. Farmakokinetik, pengiriman gen dalam sel target yang sesuai (terutama sistem saraf pusat).
2. Farmakodinamik, ekspresi terkontrol dari gen yang relevan
3. Keamanan
4. Kemanjuran klinis dan penerapan jangka panjang 

Biofarmasi termasuk protein dan antibodi (dan oligonukleotida) yang digunakan sebagai obat generasi
pertama dan kedua. Biofarmasi generasi pertama sebagian besar adalah protein endogen atau salinan
antibodi yang dihasilkan oleh teknologi DNA rekombinan. Biofarmasi generasi kedua ‘‘direkayasa‘‘
untuk meningkatkan efektivitas protein, antibodi, atau obat antisense. Biofarmasi yang digunakan
saat ini biasanya diklasifikasikan sebagai obat generasi pertama atau kedua. Biofarmasi generasi
pertama biasanya merupakan salinan langsung dari hormon manusia atau protein lain, dibuat dengan
mentransfeksi gen manusia ke dalam sistem ekspresi yang sesuai (garis sel yang menghasilkan protein
dengan hasil yang baik), mengumpulkan dan memurnikan protein rekombinan untuk digunakan
sebagai obat. Bahan aktif pertama yang diproduksi dengan cara ini adalah insulin manusia
rekombinan pada tahun 1982. Biofarmasi generasi kedua adalah yang dikembangkan; yaitu, gen
sengaja diubah sebelum transfeksi untuk mengubah struktur protein rekombinan atau untuk
memperkenalkan beberapa perubahan pada produk akhir yang dimurnikan. Insulin manusia
kombinasi, yang dirancang untuk bekerja lebih cepat atau bertahan lebih lama, adalah yang pertama
memasuki pasar. Banyak protein rekombinan diekspresikan dalam sistem bakteri (misalnya
Escherichia coli), yang berguna karena biakan tumbuh cepat dan umumnya mudah ditangani.
Kerugiannya termasuk bahwa produk mungkin mengandung endotoksin bakteri yang harus
dihilangkan sebelum diberikan kepada pasien, dan bahwa sel bakteri berbeda dari sel mamalia dalam
pola pemrosesan protein pasca-translasi (misalnya glikosilasi), yang dapat memengaruhi sel biologis.
Untuk menghindari masalah ini, sel-sel mamalia (misalnya, Chinese hamster ovary [CHO]) juga dapat
digunakan sebagai sistem ekspresi, walaupun mereka membutuhkan budidaya yang lebih hati-hati,
tumbuh lebih lambat daripada bakteri, dan menghasilkan lebih sedikit produk, yang semuanya
memiliki implikasi biaya. Gen manusia yang diinginkan dapat dengan mudah ditransfusikan menjadi
tanaman menggunakan virus mosaik tembakau sebagai vektor; Tanaman tumbuh dengan cepat (hasil
biomassa tinggi) dan menawarkan banyak manfaat lainnya.
Antibodi monoklonal adalah protein yang dibuat di laboratorium yang meniru kemampuan sistem
kekebalan tubuh manusia untuk melawan infeksi virus (imunoterapi) dan patogen berbahaya lainnya.
Oligonukleotida (sering disingkat ‘‘oligo‘‘ dalam bahasa laboratorium sehari-hari) adalah untaian
pendek nukleotida polimer (DNA atau RNA) yang biasa digunakan sebagai panduan primer atau probe
dalam berbagai teknik deteksi analitik dalam biologi molekuler. Dalam uji deteksi, oligo yang
disambung dengan zat sinyal (penyelidikan) mengenali urutan DNA atau RNA komplementernya.
Beberapa teknik yang digunakan oligos adalah DNA microarray, Southern blot, FISH dan artificial gene
synthesis.