PENEMUAN DAN PENGEMBANGAN OBAT

PENDAHULUAN
Penemuan obat memainkan peran penting bagi pertumbuhan setiap industri farmasi dan juga
masyarakat, karena obat-obatan baru dan aman diluncurkan di pasar dengan tujuan untuk
meningkatkan nilai terapeutik dan keamanan agen. Industri farmasi secara konsisten menunjukkan
dapat menemukan dan mengembangkan obat-obatan inovatif untuk berbagai penyakit (Ratti &
Trist, 2011). Pendapatan yang mengalir seiring dengan penemuan agen baru selalu menjadi
motivasi bagi industri untuk mengikuti dan mengikuti permintaan obat yang terus meningkat.
Selama paruh pertama abad ke-20, penelitian obat mulai terbentuk dan dikembangkan oleh
beberapa teknologi baru, yang membawa proses penemuan obat menjadi yang terbaik. Biokimia
juga memiliki pengaruh yang luar biasa pada penelitian obat dalam banyak hal. Munculnya konsep
penargetan enzim sebagai target obat, yang mengarah pada perancangan substrat enzim yang
bertindak baik sebagai inhibitor atau menunjukkan aksinya dengan memodifikasi berbagai
mekanisme kerja. (Meidrum & Roughton, 1933).
Tabel 1 menunjukkan beberapa penemuan penting di bidang medisinal, sejak abad ke-19 hingga
abad ke-21

Proses penemuan obat saat ini adalah proses yang sangat memakan waktu karena dibutuhkan
setidaknya 14-16 tahun penelitian untuk sebuah molekul untuk sepenuhnya berubah menjadi obat.
Ada beberapa 100 proyek penelitian dasar, sebelum molekul yang diinginkan ditemukan. Tapi,
molekul ini belum siap disebut sebagai obat. Setelah penetapan pra-klinis dan konfirmasi data
aktivitas dan toksisitasnya, FDA menyetujui kandidat untuk studi klinis. Fase studi klinis ini
memakan waktu setidaknya 6-8 tahun, sebelum kandidat dapat diluncurkan ke pasar. Setelah tahap
ini, molekul dikatakan telah berubah dari molekul menjadi obat. Bahkan setelah peluncuran obat
di pasar, program pengawasan pasca pemasaran dan farmakovigilans sedang dilakukan untuk
mengetahui apakah ada reaksi merugikan baru atau inkompatibilitas terhadap agen lain, ketika
diberikan sebagai terapi kombinasi. (Congreve, dkk., 2005). Gambar 1 menggambarkan seluruh
proses penemuan obat dengan garis waktu tentatif.

1
IND : Investigational New Drug
NDA : New Drug Approval

2
Siklus tahapan dari penemuan dan pengembangan obat

3
Proses penemuan dan pengembangan obat dimulai dari tahab pemilihan penyakit sampai tahab
pemasaran dengan tahapan sebagai berikut:
1. MEMILIH PENYAKIT
Perusahaan farmasi dalam memutuskan penyakit apa yang menjadi sasaran saat
membuat obat baru :
➢ memusatkan perhatian pada obat yang membutuhkan obat baru,
➢ bertujuan menghasilkan senyawa dengan sifat yang lebih baik daripada obat yang ada,
➢ mempertimbangkan faktor ekonomi dan faktor medis,
4
 ➢ Investasi besar harus dilakukan untuk penelitian dan pengembangan obat baru, karena itu
perusahaan harus memastikan bahwa mereka mendapatkan pengembalian keuangan yang
baik untuk investasi mereka.
➢ proyek penelitian cenderung berfokus pada penyakit yang penting di negara maju, karena
merupakan pasar terbaik untuk obat baru, maka penelitian besar dilakukan pada penyakit:
migrain, depresi, bisul, obesitas, flu, kanker dan penyakit kardiovaskular,
➢ cenderung menghindari produk yang pasarnya kecil dari penyakit yang hanya diderita oleh
sebagian kecil populasi dan menghindari produk obat untuk penyakit di negara dengan
tingkat ekonomi rendah. Hanya ketika penyakit semacam itu mulai berdampak pada negara
yang lebih kaya maka perusahaan farmasi mulai mengambil perhatian. Contoh: penelitian
tentang obat antimalaria telah meningkat karena peningkatan pariwisata ke negara-negara
yang lebih eksotis dan penyebaran malaria menuju negara bagian selatan USA (Overington
et al., 2006).
Memilih penyakit mana yang harus ditangani biasanya merupakan masalah bagi ahli strategi
pasar perusahaan. Ilmu pengetahuan menjadi penting pada tahap berikutnya.

2. MEMILIH TARGET OBAT

Target obat adalah makromolekul spesifik, atau sistem biologis, dimana obat akan
berinteraksi. Target molekuler dipilih yang diyakini mempengaruhi penyakit tertentu ketika
dipengaruhi oleh obat. Semakin besar selektivitas yang dapat dicapai, semakin kecil
kemungkinan efek sampingnya.
A. Target Obat
Setelah area pengobatan diidentifikasi, tahap selanjutnya adalah mengidentifikasi target
obat yang sesuai (misalnya: reseptor, enzim, kanal ion, molekul pembawa / carrier /
transporter, atau asam nukleat).

Tubuh manusia berfungsi secara normal berdasarkan proses biokimia yang berlangsung,
menghasilkan semua bahan kimia yang diperlukan untuk berbagai fungsi agar berjalan
lancar di dalam tubuh. Banyak dari proses ini diatur oleh enzim dan molekul efektor
endogen melalui reseptor masing-masing. Keadaan suatu penyakit, karenanya, dapat

5
 diidentifikasi oleh, baik fungsi biokimiawi yang abnormal atau, kelebihan atau kekurangan
produksi beberapa zat antara (intermediet). Oleh karena itu, target biologis yang paling
penting dan paling umum untuk penemuan obat adalah enzim yang mengatur biokimia atau
reseptor yang terlibat pada banyak hormon dan efektor endogen yang menunjukkan
responsnya. Misalnya, penghambatan reduktase dihidrofolat manusia, oleh methotrexate,
mengendalikan pertumbuhan tumor pada manusia (Borsa dan Whitemore, 1969). Demikian
pula, pemblokiran adrenoseptor beta di otot jantung ditemukan untuk mengurangi keadaan
hipertensi (Pearson, et al., 1989). Jenis target biologis lainnya adalah asam nukleat.
Meskipun asam nukleat jarang menjadi sasaran dibandingkan dengan yang disebutkan di
atas, namun asam nukleat adalah sasaran yang penting. (Overington, dkk., 2006).
Pemahaman tentang biomakromolekul yang terlibat dalam penyakit tertentu sangat
penting. Ini memungkinkan tim penelitian untuk mengenali apakah agonis atau antagonis
yang harus dirancang untuk reseptor tertentu, atau apakah inhibitor harus dirancang untuk
enzim tertentu, contohnya agonis untuk reseptor serotonin berguna untuk pengobatan
migrain, dan antagonis untuk reseptor dopamin berguna untuk antidepresan.
Kadang-kadang tidak diketahui dengan pasti apakah target tertentu sesuai atau tidak.
Contohnya, antidepresan trisiklik seperti Desipramine diketahui menghambat kecepatan
neurotransmiter noradrenaline dari saraf synapse dengan menghambat pembawa protein
untuk noradrenaline, tetapi obat ini juga menghambat kecepatan neurotransmiter yang
terpisah bernama serotonin, sehingga timbul kemungkinan bahwa penghambatan kecepatan
serotonin mungkin juga menguntungkan. Penelitian inhibitor selektif serotonin dilakukan,
yang berujung pada penemuan obat antidepresan terlaris yang disebut Fluoxetine (Prozac),
tetapi ketika proyek ini dilakukan tidak diketahui dengan pasti apakah penghambatan
kecepatan serotonin akan efektif atau tidak (Patrick and Spencer, 2009).
B. Menemukan Target Obat
Jika suatu obat atau racun menghasilkan efek biologis, harus ada target molekuler
untuk zat itu dalam tubuh.Di masa lalu, penemuan target obat tergantung pada penemuan
obat terlebih dahulu. Kemudian, messenger kimia alami mulai ditemukan. Tetapi banyak
target masih tetap tersembunyi (reseptor baru yang ligan endogennya tidak diketahui) dan
messenger kimianya juga tidak diketahui. Tantangannya adalah menemukan obat yang akan
berinteraksi dengan target (reseptor-reseptor baru tersebut) untuk menemukan fungsinya dan
apakah reseptor-reseptor baru tersebut akan cocok sebagai target obat. Ini adalah salah satu
pendorong utama berkembang pesatnya sintesis Kombinatorial (sintesis sejumlah besar
senyawa dalam waktu singkat menggunakan reagen dan starting material yang berbeda dan
diuji aktivitasnya.).
C. Spesifisitas dan Selektivitas Target antar Spesies
Spesifisitas dan selektivitas target adalah faktor penting dalam penelitian kimia
medisinal modern. Semakin selektif obat memilih target maka semakin sedikit
kemungkinan berinteraksi dengan target yang berbeda dan semakin berkurang efek samping
yang tidak diinginkan. Misalnya, penisilin menargetkan enzim yang terlibat dalam
biosintesis dinding sel bakteri. Sel mamalia tidak memiliki dinding sel, sehingga enzim ini

6
 tidak ada dalam sel manusia dan penisilin memiliki beberapa efek samping dalam lapisan
yang sama. Sulfonamida menghambat enzim bakteri yang tidak terdapat dalam sel manusia.
D. Spesifisitas Target dan Selektivitas dalam Tubuh
Selektivitas juga penting untuk obat yang bekerja pada target dalam tubuh. Inhibitor
enzim seharusnya hanya menghambat enzim target dan bukan enzim yang lain. Reseptor
agonis / antagonis harus berinteraksi hanya dengan jenis reseptor tertentu (misalnya reseptor
adrenergik) bukan dengan bermacam-macam reseptor yang berbeda, atau bahkan dengan
suatu jenis reseptor tertentu (misalnya reseptor β) atau bahkan dengan bentuk turunan
reseptor tertentu (seperti reseptor subtipe β2-adrenergic). Idealnya, inhibitor enzim harus
menunjukkan selektivitas antara berbagai isozim enzim.
E. Menargetkan Obat ke Organ dan Jaringan Tertentu
Menargetkan obat-obatan terhadap subtipe reseptor spesifik seringkali memungkinkan
obat-obatan ditargetkan untuk organ tertentu atau untuk area otak tertentu. Ini karena
berbagai subtipe reseptor tidak terdistribusi secara merata di seluruh tubuh, tetapi sering
terkonsentrasi pada jaringan tertentu. Sebagai contoh, reseptor adrenergik di jantung
sebagian besar adalah β1 sedangkan yang ada di paru-paru adalah β2. Jika suatu obat bekerja
pada keduanya, efek samping yang lebih sedikit akan diamati.

F. Jebakan Target
Tubuh adalah sistem yang sangat kompleks. Obat dibuat untuk berinteraksi dengan
sasaran tertentu karena dipercaya bahwa sasaran itu penting untuk proses penyakit tertentu.
Adalah mungkin untuk mengidentifikasi apakah suatu enzim atau reseptor tertentu berperan
dalam suatu alimen tertentu. Untuk fungsi apa pun, biasanya ada beberapa pembawa pesan
/ messenger, reseptor, dan enzim yang terlibat dalam proses tersebut.
Misalnya, tidak ada satu penyebab sederhana untuk hipertensi, ada berbagai reseptor
dan enzim yang dapat ditargetkan dalam pengobatannya. Ini termasuk β1-adrenoceptors,
saluran ion kalsium, angiotessin-converting enzyme (ACE), dan saluran ion kalium.
Terkadang, lebih dari satu target mungkin perlu ditangani untuk penyakit tertentu.
Misalnya, sebagian besar terapi asma saat ini melibatkan kombinasi bronkodilator (agonis
β2) dan agen antiinflamasi seperti kortikosteroid.

3. Validasi Target Biologis

Setelah target diidentifikasi, menjadi mutlak diperlukan untuk mengkonfirmasi, bahwa
target yang benar telah diidentifikasi. Penggunaan model hewan yang andal dan cocok serta teknik
terbaru dalam penargetan dan ekspresi gen semuanya penting untuk proses validasi. (Abuin, dkk.,
2002). Validasi juga membantu peneliti untuk mengidentifikasi target sekunder yang mungkin
diikat oleh obat, yang dapat menyebabkan reaksi yang tidak diinginkan atau merugikan. Idealnya
calon obat harus sedemikian rupa sehingga hanya mengikat satu target, tetapi ini jarang terjadi.
Dengan demikian, mengikat target lain, selain dari target yang sesungguhnya akan memberikan
aktivitas farmakologis yang tidak diinginkan. Ini tidak dapat sepenuhnya dihindari. Ini dapat
diminimalkan sampai pada tingkat yang dapat diabaikan. (Marton, dkk., 1998). Reseptor
berpasangan G-protein (GCPR) adalah yang paling umum dan target utama di mana obat terikat.
7
Oleh karena itu, lebih dari 30% obat di pasaran adalah modulator GPCR. Quantitative polymerase
chain reaction (qPCR) adalah salah satu teknik yang digunakan untuk mengukur ekspresi mRNA
pada reseptor. (Wise, dkk., 2002).

4. IDENTIFIKASI BIOASSAY
Bioassay adalah pengujian yang dilakukan untuk menentukan aktivitas biologis suatu obat
A. Memilih Bioassay
Memilih bioassay atau sistem pengujian yang tepat sangat penting untuk
keberhasilan program penelitian obat. Uji harus sederhana, cepat dan relevan karena
biasanya ada sejumlah besar senyawa yang akan dianalisis. Pengujian manusia tidak
memungkinkan pada tahap awal, jadi harus dilakukan uji in vitro atau in vivo terlebih
dahulu. Umumnya uji in vitro lebih banyak dipilih daripada uji in vivo karena uji in vitro
lebih murah, lebih mudah dilakukan, kurang kontroversial dan dapat diotomatisasi daripada
in vivo. Uji in vivo diperlukan untuk mengamati interaksi obat dengan target spesifik dan
untuk memantau sifat farmakokinetik mereka. Dalam kimia medisinal modern, berbagai uji
biasanya menggunakan uji vitro dan vivo untuk mengamati tidak hanya apakah calon obat
bereaksi dengan target yang diharapkan, tapi juga apakah dengan target yang tidak
diharapkan, dimana mencari obat dengan keseimbangan yang baik dalam reaksi terhadap
target yang diharapkan dan sedikit reaksi terhadap target lain (Patrick and Spencer, 2009).
Uji yang digunakan dalam bioassay :
a. Uji In Vitro
b. Uji In Vivo
c. Uji Ex vivo
d. Uji Validasi
B. Beberapa Bioassay
a. High-Througput Screening (HTS)
b. Skrining dengan NMR
c. Skrining Afinitas
❖ Surface Plasmon Resonance (SPR)
❖ Scintillation Proximity Assay (SPA)

5. MENEMUKAN SENYAWA PENUNTUN / LEAD COMPOUND ("leading" compound)

Setelah target dan sistem pengujian telah dipilih, tahap selanjutnya adalah menemukan
senyawa pemimpin/petunjuk/penuntun/pemandu, yaitu senyawa yang menunjukkan aktivitas
farmakologi yang diinginkan terhadap target tertentu. Lead merupakan senyawa (atau seri
senyawa) yang memenuhi kriteria minimum yang telah ditentukan untuk pengoptimalan
struktur dan aktivitas lebih lanjut. Tingkat aktivitasnya mungkin tidak terlalu besar, mungkin
ada efek samping yang tidak diinginkan, kurang stabil, masa kerja singkat, dan mempunyai bau
dan rasa yang kurang enak ; tetapi senyawa petunjuk ini memberikan awal untuk desain obat
dan proses pengembangannya.

8
 Ada berbagai cara penemuan senyawa petunjuk. Namun, berikut ini adalah cara
menemukan senyawa petunjuk:
A. Screening Of Natural Products (The Plant Kingdom, The Microbial World, The Marine
World, Animal Sources, Venoms And Toxins).
 Produk alami adalah sumber yang kaya akan senyawa aktif biologis. Banyak obat saat ini
diperoleh langsung dari sumber alami atau dikembangkan dari senyawa petunjuk yang
awalnya diperoleh dari sumber alami. Biasanya sumber alami memiliki sebentuk aktivitas
biologis dan senyawa yang bertanggung jawab atas aktivitas tersebut dikenal sebagai
prinsip aktif. Sebuah struktur dapat berperan sebagai senyawa petunjuk. Jika belum
diketahui strukturnya, maka menentukan dahulu struktur lead compund/senyawa petunjuk.
Sebagian besar produk alami yang aktif secara biologis adalah metabolit sekunder dengan
struktur yang cukup kompleks. Ini memiliki keuntungan karena mereka adalah senyawa
yang sangat baru. Senyawa ini dapat ditemukan secara efektif melalui bioassay-guide
activity. Tetapi kerugiannya dari kerumitannya yang membuat sintesis mereka sulit dan
senyawa tersebut perlu diekstraksi dan diisolasi dari sumber aslinya kemudian
diidentifikasi strukturnya (merupakan proses yang mahal dan tidak efisien). Akibatnya,
ada kebutuhan untuk merancang analog yang lebih sederhana dari senyawa petunjuk dari
sumber alam tersebut. Keberhasilan penemuan obat baru dari bahan alam didukung oleh
: isolasi, rekayasa genetika, manipulasi biokimia jalur biosintesis tertentu, metode deteksi
& skrining bioaktivitas.
Produk alami dapat diperoleh dari berbagai sumber seperti:
➢ The plant kingdom, Ini adalah sumber yang kaya akan senyawa petunjuk (misal
morphine, cocaine, digitalis, quinine, tubocurarine, nicotine and muscarine, paclitaxel
(Taxol, antikanker)), sebagai dasar untuk sintesis). Tumbuhan tetap menjadi sumber obat
baru yang menjanjikan.
➢ The microbial world: mikroorganisme seperti bakteri dan jamur kaya akan senyawa
timbal (mis. Obat Antimikroba: pencillins, cephalosporines, tetracyclines,
aminoglycosides, chloramphenicol, rifamycins).
➢ The marine world: coral, sponges, ikan, dan mikroorganisme laut memiliki bahan
kimia biologis yang poten, dengan aktivitas anti-inflamasi, antivirus, dan antikanker, misal
Curacin A (anti-tumour, dari marine cyanobacterium.
➢ Sumber hewan: peptida antibiotik diekstraksi dari kulit cakar katak Afrika.
Epibatidine (Analgesik poten) juga diperoleh dari katak Ekuador.
➢ Venoms and toxins: dari hewan, tumbuhan, ular, laba-laba, kalajengking, serangga, dan
mikroorganisme. Mereka poten karena mereka memiliki interaksi spesifik dengan target
makromolekul dalam tubuh. Jadi, mereka menyediakan alat penting dalam mempelajari
reseptor, kanal ion, dan enzim. Misalnya Teprotide (dari venom ular beludak) adalah
senyawa petunjuk untuk pengembangan agen antihipertensi Cilazapril & Captopril.

B. Medical Folklore
Berry, daun dan akar digunakan oleh tabib setempat atau dukun sebagai obat.
Banyak yang tidak berguna atau berbahaya dan jika mereka bekerja ini mungkin karena
Efek Palcebo. Beberapa ekstrak ini memang memiliki efek nyata. (mis. kuinin (cinchona),
9
 reserpin (Rauwolfia), atropin (atropa beladona), morfin (opium poppy), digitalis
(foxglove), emetine (ipeca), kokain (coca).

C. Screening Synthetic Compound “ Libraries”

Ribuan senyawa telah disintesis. Sebagian besar senyawa ini tidak digunakan atau
belum ada di pasaran. Mereka telah disimpan di compound libraries (bank senyawa
sintesis), dan masih tersedia untuk pengujian. Perusahaan farmasi menskrining 'libraries'
mereka untuk mempelajari target baru dan menemukan senyawa penuntun.

D. Obat Yang Telah Ada (Me Too Drugs & Enhancing The Side Effects)
a) Me too drugs: Banyak perusahaan menggunakan obat-obatan yang sudah establis dari
pesaing mereka sebagai senyawa petunjuk yang digunakan untuk merancang obat. Dengan
memodifikasi struktur sedemikian rupa sehingga menghindari pembatasan paten, tetap
mempertahankan aktivitas, dan meningkatkan sifat terapeutiknya (struktur mirip tapi
berbeda dengan sebelumnya untuk menghasilkan aktivitas yang lebih tinggi dan profil
farmakokinetik yang lebih baik).
Sebagai contoh i) Captopril (Anti-hipertensi) digunakan sebagai senyawa petunjuk oleh
berbagai perusahaan untuk memproduksi obat anti-hipertensi mereka sendiri. ii) Penisilin
modern yang lebih selektif, lebih poten dan lebih stabil daripada penisilin asli
b) Meningkatkan efek samping: Obat yang ada mungkin memiliki efek samping kecil
atau tidak diinginkan, yang dapat digunakan di bidang medicine. Dan senyawa semacam
itu bisa menjadi senyawa petunjuk berdasarkan efek sampingnya. Tujuannya adalah untuk
meningkatkan efek samping yang diinginkan dan untuk menghilangkan aktivitas biologis
utamanya.
Misalnya Sulfonamid adalah agen antibakteri tetapi beberapa sulfonamid memiliki efek
samping convulsive karena efek hipoglikemia. Efek samping yang tidak diinginkan ini
bermanfaat dalam pengembangan obat sulfonamida untuk pengobatan diabetes (mis.
antidiabetic sulfonyl urea, Tolbutamine).

E. Mulai dari Ligan atau Modulator Alami (Ligan Alami dari Reseptor, Substrat Alami
dari Enzim, Produk Enzim sebagai Senyawa Petunjuk, Modulator Alami sebagai
Senyawa Petunjuk)
a) Ligan alami dari reseptor: Ligan alami dari suatu target kadang-kadang digunakan
sebagai senyawa petunjuk. Misalnya. Adrenalin dan noradrenalin (neurotransmiter alami)
digunakan untuk pengembangan agonis adrenergik β seperti Salbutamol, dobutamine,
xamoterol, antagonis H2 seperti cimetidine, dan morfin (mengarah ke reseptor opiat, dan
opiat endogen: endorphins and enkephalins.
b) Substrat alami untuk enzim: Substrat alami untuk enzim dapat digunakan sebagai
senyawa petunjuk dalam desain inhibitor enzim, misalnya enkephaline digunakan sebagai
senyawa petunjuk untuk merancang inhibitor enkephalinase.
c) Produk enzim sebagai senyawa petunjuk: enzim mengkatalisasi reaksi di kedua arah
(reaksi reversibel), sehingga produk enzim dapat digunakan sebagai senyawa petunjuk

10
 untuk inhibitor enzim, mis. Asam L-benzil suksinat yang menghambat katalisis enzim
carboxy peptidase yang mengkatalisis reaksi hidrolisis ikatan peptida.
d) Modulator alami sebagai senyawa petunjuk: bahan kimia alami atau endogen yang
menggunakan kontrol allosterik reseptor atau enzim yang disebut Modulator dan dapat
juga sebagai senyawa petunjuk. Misalnya Benzodiazepin: ditemukan untuk memodulasi
reseptor asam γ-aminobutirat (GABA) dengan mengikat ke situs pengikatan alosterik
kemudian ditemukan endozepin endogen.

F. Combinatorial Synthesis
Tidak semua bahan alam bisa untuk mengobati semua penyakit, sehingga masih
banyak obat yang diperoleh dari jalur sintesis. Pada perkembangan sintesis kimia dengan
semakin meningkatnya efisiensi sintesis kimia, melalui sintesis kombinatorial yaitu
prosedur solid-phase otomatis yang bertujuan menghasilkan sebanyak mungkin struktur
yang berbeda dalam waktu sesingkat mungkin. Reaksi yang dilakukan dalam skala yang
sangat kecil, seringkali dengan cara yang dapat menghasilkan campuran senyawa. Sintesis
kombinatorial bertujuan untuk meniru apa yang dilakukan tanaman, yaitu menghasilkan
kumpulan bahan kimia, yang salah satu dari senyawa tersebut mungkin terbukti sebagai
senyawa petunjuk yang bermanfaat.

G. Computer Aided Design

Pengetahuan tentang alat bantu situs pengikatan target dalam desain senyawa baru
yang dimaksudkan untuk mengikat dengan target tersebut. Enzim dan reseptor dapat
dikristalisasi dan dimungkinkan untuk menentukan strukturnya (struktur protein & situs
pengikatan) dengan kristalografi sinar-X. Program software pemodelan molekul dapat
digunakan untuk mempelajari situs pengikatan dan untuk merancang inhibitor (enzim) atau
agonis/antagonis (reseptor)

H. Serendipity (ketidaksengajaan) and prepared mind

Senyawa petunjuk ditemukan sebagai hasil kebetulan (mis. Kesempatan).
Misalnya i) Cisplatin (Anti-kanker) & penicilin). ii) Pengembangan propanolol (β-
blocking) secara tak terduga memberi manfaat menemukan Practolol. Propanolol adalah
β-blocker tetapi merupakan obat lipofilik dan dapat masuk ke SSP dan menyebabkan efek
samping, dengan memasukkan gugus hidrofilik amida menghambat melewati blood-brain
barrier dan Praktolol menghasilkan inhibitor cardioselective β1 yang lebih selektif dengan
lebih sedikit efek samping pada SSP. iii) Sulfonamid dan tolbutamid.
Pekerja di pabrik-pabrik TNT selalu mengeluh sakit kepala karena dilatasi
pembuluh darah otak. TNT adalah dasar untuk menyiapkan turunan nitro yang digunakan
pada angina untuk melebarkan pembuluh darah koroner dan mengurangi rasa sakit. Pada
saat tanki gas mustard yang digunakan dalam perang dunia kedua meledak di pelabuhan
Italia, mereka menemukan bahwa orang yang selamat dan menghirup gas ini kehilangan
pertahanan terhadap mikroorganisme karena perusakan sel darah putih. Ini mengarah pada
penemuan obat seperti mustard yang digunakan pada leukemia untuk menghambat
proliferasi sel darah putih yang berlebihan.

11
 I. Computerized searching of structural databases
Senyawa petunjuk yang baru dapat ditemukan dengan melakukan pencarian
database struktural secara komputerisasi. Untuk melakukan pencarian seperti itu, perlu
diketahui farmakofor yang diinginkan. Pencarian basis data ini dikenal sebagai database
mining.

J. Merancang senyawa petunjuk dengan NMR

Spektroskopi NMR merupakan alat analisis yang digunakan selama bertahun-tahun
untuk menetapkan struktur molekul dalam senyawa. Baru-baru ini spektroskopi NMR
digunakan untuk mendesain senyawa petunjuk yang mengikat targetnya. Metode ini untuk
menemukan molekul kecil (epitop) yang dapat mengikat ke situs pengikatan tertentu.
Penemuan senyawa petunjuk oleh NMR dapat diterapkan pada protein dari struktur yang
telah diketahui yang diberi label dengan N15.

Gambar berikut mengilustrasikan siklus rancangan untuk pencarian senyawa penuntun. Berbagai
teknik lain yang terlibat dalam identifikasi senyawa penuntun adalah skrining virtual, informatika,
pemetaan pharmacaphore, High throughput docking, skrining berbasis NMR dan genetika kimia.
(Xue dan Bajorath, 2000).

6. ISOLASI DAN PEMURNIAN SENYAWA PENUNTUN

7. PENENTUAN STRUKTUR SENYAWA PENUNTUN

Kristalografi sinar-X, spektroskopi NMR, spektroskopi massa, dan IR penting dalam penentuan
struktur.

8. DESAIN DAN SINTESIS ANALOG DARI SENYAWA PENUNTUN

Melakukan perancangan dan sintesis turunan dan analognya dengan memodifikasi
dengan menggantikan gugus-gugus yang lebih diinginkan dari senyawa penuntun, kemudian
dielusidasi strukturnya.

9. IDENTIFIKASI HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS (HKSA)

Tujuannya:
➢ untuk melihat hubungan antara struktur dan aktivitas biologis dari suatu senyawa baru
12
➢ mengetahui efek samping yang ditumbulkan oleh senyawa yang ada
Pada struktur suatu obat terdapat berbagai gugus fungsi memungkinkan terjadi ikatan inter-
molekuler yang dapat membentuk interaksi obat-target, sehingga penting untuk diketahui
bagaimana interaksi ikatan potensial obat yang mungkin dengan binding site target.
Jika memungkinkan target ikatan obat sebaiknya dikristalisasi, dimana struktur kristal kompleks
ini harus diselesaikan dengan kristalografi sinar X, kemudian mempelajari software model
molekul untuk mengidentifikasi interaksi ikatan yang penting. Jika tidak mungkin, dilakukan cara
biasa dengan mensintesis sejumlah senyawa tertentu yang sedikit berbeda dari struktur aslinya,
kemudian mempelajari efek dari aktivitas biologis.
Dengan menyintesis senyawa di mana satu gugus fungsi tertentu dari struktur molekul obat
digantikan dan diubah serta dipindah, yang memungkinkan untuk menentukan gugus fungsi mana
yang penting dan mana yang tidak. Ini melibatkan percobaan analogi biologi untuk
membandingkan aktivitas biologinya dengan senyawa asli. Jika senyawa turunannya
menunjukkan aktivitas signifikan yang rendah, maka gugus yang diubah tersebut berperan penting.
Jika aktivitasnya sama, maka gugus fungsi tersebut tidak berperan penting.

10. IDENTIFIKASI FARMAKOFOR

Farmakofor adalah pola struktural yang bertanggung jawaab terhadap aktivitas
farmakologi. Farmakofor merupakan deskripsi abstrak dari fitur molekuler yang diperlukan
untuk pengenalan molekuler ligan oleh makromolekul biologis.
Fungsi Farmakofor adalah :
➢ Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor
➢ Untuk mengetahui konformasi aktif antara ligan dengan targetnya
➢ Diperlukan untuk mendesain obat
➢ Penting untuk menmukan obat baru

Struktur dan bagian farmakofor Glipine

11. OPTIMASI STRUKTUR

Bertujuan meningkatkan interaksi obat dengan target (optimasi target interaksi–
docking), optimasi yang berhubungan dengan farmakokinetika, optimasi untuk meningkatkan
aktivitas atau untuk mengurangi toksisitas, optimasi farmaseutik, supaya dapat diperoleh
senyawa obat yang bersifat :
➢ mudah disintesis
➢ stabil

13
➢ mempunyai aktivitas yang baik terhadap target
➢ mempunyai efek samping minimum
➢ parameter farmakokinetik yang baik
➢ tidak toksik / beracun
➢ mempunyai selektivitas yang baik terhadap target
Strategi yang dapat dilakukan dalam optimasi struktur meningkatkan interaksi obat dengan
target antara lain :

Optimasi yang berhubungan dengan sifat farmakokinetika, bahwa parameter farmakokinetika

harus memenuhi aturan diantaranya adalah Lipinski’s Rule of Five yaitu:
➢ Log P < 5
➢ Berat Molekul < 500 Da
➢ Ikatan hydrogen akseptor < 10
➢ Ikatan hydrogen donor < 5

14
Segera setelah struktur penuntun diidentifikasi, langkah selanjutnya adalah mengoptimalkannya.
Di sini, ahli kimia erat bekerja sama dengan ahli farmakologi untuk mempelajari hubungan
struktur aktivitas dan akan mensintesis turunan lainnya, sehingga mendapatkan senyawa dengan
aktivitas terbaik yang diinginkan. Berbagai pendekatan lain untuk optimasi penuntun adalah
Desain Obat Berbasis Struktur (SBDD), Hubungan Kuantitatif Struktur -Aktivitas (QSAR) dan
Desain Obat Berbantuan Komputer (CADD). Semua pendekatan tersebut menghasilkan sejumlah
besar data, sehingga membantu ahli kimia dalam mengoptimalkan senyawa penuntun (lead) ke
struktur terbaik, dengan aktivitas terbaik yang diinginkan (Joseph-McCarthy, 1999 & Ooms,
2000).
Gambar berikut menunjukkan siklus desain untuk optimasi senyawa penuntun dan pengembangan
obat.

12. UJI TOKSISITAS DAN KEAMANAN DENGAN MODEL HEWAN COBA

Tapi setiap spesies mempunyai sistem metabolisme yang berbeda, obat mungkin toksik
terhadap satu spesies tapi tidak terhadap spesies yang lain. Dilengkapi uji teratogenik.
Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menjamin obat tersebut aman untuk pasien.

13. PENENTUAN PROFIL FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK OBAT

SECARA IN VIVO DAN IN VITRO

14. PATENKAN OBAT

15. STUDI METABOLISME OBAT LANJUTAN

16. UJI TOKSISITAS LANJUTAN

17. PRODUKSI SKALA BESAR

15
18. UJI KLINIK PADA MANUSIA
Tahap selanjutnya setelah studi praklinis adalah studi klinis, yaitu pengujian molekul yang
sebenarnya pada sukarelawan manusia. Fase ini memungkinkan untuk menilai keamanan dan
kemanjuran (efikasi) molekul baru. Fase ini juga memungkinkan untuk mengumpulkan informasi
tentang efek toksikologi dalam tubuh manusia, karena toksisitas yang jarang ditunjukkan oleh
hewan, tidak dapat selalu berkorelasi langsung dengan manusia. Sebelum memulai tahap ini,
inovator harus mengajukan aplikasi, yaitu, “Investigational New Drug (IND)”, sebagaimana
disetujui FDA berdasarkan data praklinis, inovator dapat melanjutkan studi klinis. Tahap ini terdiri
dari tiga fase, yaitu fase 1, fase 2, fase 3 dan studi fase 4 dilakukan setelah obat diluncurkan ke
pasaran.
Studi Fase 1 adalah paparan pertama dari obat baru pada manusia yang biasanya dilakukan pada
sukarelawan manusia yang sehat dan pada sekelompok kecil orang. Fase ini mengevaluasi
keamanan, tolerabilitas, dosis, durasi kerja dan informasi awal lainnya dari aspek farmakokinetik
dan farmakodinamik daripada kemanjuran dari molekul baru.
Studi Fase 2 umumnya dilakukan pada populasi kecil dengan penyakit target. Pada fase ini,
efikasi dan keamanan obat, metabolisme dan farmakokinetik dievaluasi dalam tubuh manusia
yang sakit.
Studi Fase 3 (diuji dengan menggunakan obat pembanding) adalah studi ekstensif dan banyak
lokasi. Fase ini, mencakup sekelompok besar individu dengan penyakit target. Fase ini pada
dasarnya adalah fase konfirmasi terapeutik, karena semua parameter yang dipelajari dalam fase 2
dari penelitian dikonfirmasi dalam fase ini. Fase ini mungkin memakan waktu sekitar 3-6 tahun
untuk diselesaikan. Setelah fase ini berhasil diselesaikan, perusahaan mengajukan "NEW DRUG
APPLICATION (NDA)" ke FDA. Setelah FDA mengeluarkan persetujuan kepada perusahaan,
berdasarkan data mereka yang dikumpulkan dari uji klinis, obat tersebut dapat diluncurkan di
pasar.
Studi Fase 4 (Ketahanan Pasca Pemasaran) dilakukan, setelah obat diluncurkan ke pasar.
Perusahaan terus memantau obat tersebut. Alasan di balik fase ini adalah untuk memeriksa setiap
reaksi merugikan atau serius baru yang tidak terdeteksi pada fase sebelumnya dan dapat diamati
pada fase ini. Jika demikian terjadi bahwa beberapa reaksi merugikan yang serius diamati,
perusahaan dapat menarik obat dari pasar. (Singh, dkk., 2011).

19. PEMASARAN OBAT

16
 PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN

Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan
sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan:
❖ pengembangan substitusi rantai samping untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,
spesifik, aman, dan efek samping minimal.
Contoh:
➢ Pengembangan amfetamin menjadi metamfetamin yang berkhasiat perangsang saraf pusat
tiga kali lebih poten.

➢ Pengembangan meperidin (petidin) menjadi trimeperidin dan fentanil yang berkhasiat

analgesik narkotik lebih poten

➢ Pengembangan asam asetilsalisilat (analgesik) yang mempunyai efek samping iritasi

lambung, menjadi turunan yang tidak mengiritasi lambung, seperti diflunisal dan
karbetilsalisilat.

❖ pengubahan spektrum aktivitas

➢ mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik, yaitu antagonis spesifik dari produk
alami seperti senyawa anti-metabolit, antivitamin, antihormon dan senyawa pengemblok
adrenergik.
Contoh: senyawa antagonis pirimidin (urasil, timin), seperti 5-fluorourasil, tegafur,
floksuridin dan sitarabin, merupakan senyawa antimetabolit yang digunakan sebagai
antikanker.

17
 ➢ memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam molekul yang berbeda
sehingga didapatkan senyawa dengan spektrum yang baru.
➢ Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda, dimana diantaranya agar obat tertahan lama
pada reseptor sehingga aktivitas obat menjadi lebih baik.
➢ Memperluas spektrum aktivitas, contohnya diantaranya obat yang semula hanya aktif
terhadap bakteri gram positif menjadi aktif terhadap bakteri gram-positif dan gram-negatif.
➢ Memperkecil efek samping. Modifikasi ditujukan untuk menghasilkan senyawa dengan
spektrum aktivitas baru yang lebih spesifik dan mempunyai indeks terapi besar atau efek
samping minimal.

❖ modulasi farmakokinetika
Modulasi farmakokinetik adalah mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa
bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.
a. Modulasi hubungan dosis-efek, yaitu mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar
dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat.
Contoh: pengembangan obat antibiotik turunan benzilpenisilin sehingga tahan terhadap
asam lambung dan dapat diberikan per oral, seperti ampisilin, penisilin V dan penisilin K,
melalui pemasukan atom yang bersifat elektronegatif seperti atom O dan N pada posisi C
alfa cincin benzen membuat senyawa lebih tahan terhadap asam lambung.

b. Modulasi hubungan waktu-kadar, yaitu dengan membuat sediaan depo atau sediaan lepas
lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama, atau dibuat sediaan intravena bila
diinginkan efek obat yang cepat.
c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Misal obat dibuat hidrofilik kuat
sehingga tidak dapat menembus membran biologis tertentu dan efektif pada kompartemen
tertentu.

18
LITERATUR :
Hari purnomo, 2019, Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas, Percetakan Andi Offset, ISBN
: 978-602-53471-6-0
Muchtaridi, Arry Yanuar, Sandra Megantara, Hari Purnomo, 2018, Kimia Medisinal – Dasar-
Dasar dalam Perancangan Obat, Prenadamedia Group, ISBN : 978-602-422-131-7
Richard B. Silverman and Mark W. Holladay (Auth.), 2015, The Organic Chemistry of Drug
Design and Drug Action-Academic Press.
Siswandono, 2016, Kimia Medisinal, Edisi Kedua

TUGAS MANDIRI

KERJAKAN SALAH SATU

1. Jelaskan dan beri contoh salah satu beberapa bioassay di bawah ini:
a. High-Througput Screening (HTS)
b. Skrining dengan NMR
c. Skrining Afinitas
❖ Surface Plasmon Resonance (SPR)
❖ Scintillation Proximity Assay (SPA)

2. Jelaskan dan beri contoh salah satu strategi dalam optimasi struktur untuk
meningkatkan interaksi obat terhadap targetnya pada gambar yang ada dalam materi

3. Beri contoh salah satu tujuan pengembangan senyawa penuntun di bawah ini:
a. pengembangan substitusi rantai samping untuk mendapatkan senyawa yang lebih
poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal.
b. pengubahan spektrum aktivitas
c. modulasi farmakokinetika

19