Thalidomide dan Vioxx

Dalam tugas ini saya akan membahas mengenai Thalidomide dan Vioxx. Pertama,
mengenai Thalidomide. Apa yang membuat Thalidomide menjadi perbincangan banyak orang?
Atau kasus apa yang berkaitan dengan hal tersebut? Thalidomide adalah turunan asam glutamate,
memiliki nama IUPAC 2-phthalimidoglutarimide; 2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1h-isoindole-
1,3(2h)-dione; 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione dan juga rumus molekul
C13H10N2O4. Thalidomide memiliki karakteristik berwarna putih, berbentuk kristal, memiliki
kelarutan dalam yang rendah dalam air , etanol, methanol, dan asam asetat glasial.
Thalidomide merupakan obat yang dikembangkan oleh sebuah perusahaan Jerman yang
bernama Chemie Grunënthal di Stolberg dekat Aachen. Pada awalnya, obat tersebut
dikembangkan di Jerman pada tahun 1944, 10 tahun sebelum perusahaan tersebut mendapatkan
hak paten. Sumber lain mengatakan bahwa Thalidomide pertama kali disintesis oleh ilmuwan asal
Inggris di University of Nothingham pada tahun 1949. Thalidomide sebagai turunan asam
glutamat, dijelaskan pertama kali oleh Ciba yang merupakan perusahaan Swiss pada tahun 1953.
Namun, penelitian mereka gagal dalam menemukan efek farmakologis.
Seseorang bernama Kunz pada awal tahun 1954 memanaskan bahan kimia yaitu
Phthaloylisoglutamine sehingga mengubah struktur molekulnya. Ia dan Muckter memberi nama
Thalidomide, lalu mencari kondisi yang bisa disembuhkan oleh obat itu. Obat tersebut telah diuji
terhadap hewan seperti tikus dan menghasilkan efek yang rendah, bahkan tidak berfungsi sebagai
penenang. Setelah diteliti lebih lanjut, ternyata obat tersebut tidaklah beracun, bahkan pada dosis
yang sangat tinggi tidak dapat membunuh tikus. Hal inilah yang membuat Muckter memberi kuasa
pada farmakolog perusahaan itu untuk mencoba Thalidomide digunakan sebagai obat penenang
bagi manusia. Alih – alih melakukan berbagai percobaan yang layak dan terkontrol, perusahaan
tersebut mendistribusikan Thalidomide dengan cara memberikan sampel gratis melalui para dokter
dan memberikan pil –pil kepada karyawan mereka. Menurut seorang pengamat mengatakan bahwa
“Thalidomide diperkenalkan melalui metode rolet Rusia. Praktis tidak ada yang diketahui
mengenai obat ini pada saat pemasarannya.”
Thalidomide awalnya digunakan sebagai obat untuk mengatasi insomnia yang dikenal juga
sebagai ‘obat ajaib’. Thalidomide diluncurkan sekitar 1 Oktober 1957 yang diberi nama paten
Contergan. Kemudian pada tahun 1961, Thalidomide menjadi obat penenang paling laris di Jerman
karena penjualannya meliputi separuh dari pendapatan perusahaan. Pada bulan Juli 1957,
perusahaan Distillers atau yang lebih dikenal sebagai produsen minuman beralkohol, mendapatkan
hak untuk memasarkan obat tersebut di seluruh Inggris dengan nama dagang Distaval. Lalu pada
bulan April 1958, Thalidomide mulai dipasarkan ke 46 negara didunia dengan berbagai macam
nama dagang (sedikitnya ada 37 nama). Obat ini meraih sukses dan menjadi popular seperti
aspirin.
Tetapi, Thalidomide dikenal sebagai kisah tergelap pada sejarah penelitian farmasi.
Mengapa hal itu bisa terjadi? Ibu hamil yang mengonsumsi Thalidomide untuk mengatasi morning
sickness syndrome pada saat kehamilan, melahirkan anak dengan kondisi cacat. Bahkan hanya

KIMIA FARMASI / Hanny Supriaty - 161431014

meminum sebuah pil bisa menyebabkan cacat pada janin. Hal ini pertama kali diketahui pada hari
natal tahun 1956, seorang korban yang merupakan anak perempuan dari karyawan perusahaan
Grunënthal lahir dengan kondisi tanpa telinga. Dokter kandungan yang berasal dari Australia,
William McBride dan dokter anak Jerman, Widukind Lenz mencurigai adanya hubungan antara
Thalidomide dengan bayi cacat. Karena pada saat itu, rumah sakit dipenuhi dengan pasien bayi
yang memiliki kecacatan dalam jumlah yang tidak wajar.
Menurut WHO atau Badan Kesehatan Dunia menyatakan bahwa lebih dari 10 ribu kasus
kelahiran cacat di 46 negara di dunia. Hal ini mengakibatkan anak – anak lahir tanpa atau dengan
kaki, lengan, dan tangan cacat. Juga terjadi kecacatan pada tulang belakang, bibir sumbing.
Mencakup juga kelainan jantung, ginjal, alat kelamin serta sistem pencernaan. Diketahui juga
bahwa 5000 – 7000 anak lahir dengan kondisi phocomelia yaitu kondisi dimana tangan dan kaki
normal tetapi tidak memiliki lengan atau kaki. Tetapi hanya sekitar 40% yang berhasil untuk
bertahan hidup.
Penyebab dari kecacatan ini telah diteliti oleh para ilmuwan. Dalam jurnal penelitian
science mengungkapkan bahwa Thalidomide mengikat dan menonaktifkan cereblon protein
(CRBN), hal ini berperan penting dalam pembentukan anggota tubuh. Hasil temuan ini juga
membantu pengembangan Thalidomide agar menjadi obat yang lebih aman. Baru pada tahun 1962,
Kongres Amerika Serikat memberlakukan peraturan agar Thalidomide tidak di konsumsi oleh ibu
hamil dan dilarang dijual atau diresepkan selama beberapa dekade. Dibuat juga peraturan yang
mengharuskan pengujian keamanan terhadap obat yang digunakan selama kehamilan.
50 tahun berlalu, perusahaan Jerman tersebut baru meminta maaf secara terbuka. CEO
Grunënthal yaitu Harald Stock, Jumat (31/8/12) menyatakan permintaan maaf. Salah satu korban,
yang diketahui bernama Monica McGhie yang lahir tanpa tangan dan kaki menyatakan bahwa
ganti rugi tidak dapat menggantikan kesulitan yang telah ia hadapi selama ini. Perusahaan tersebut
juga telah membayar sekitar 500 juta euro pada korban Thalidomide di tahun 2010 lalu. Di negara
Australia dan Selandia Baru mendapatkan ganti rugi sekitar US$81 juta dollar. Sebagai peringatan
terhadap tragedi tersebut, didirikan sebuah patung perunggu yang melambangkan anak lahir tanpa
anggota badan akibat Thalidomide. Patung tersebut didirikan di kota Stolberg, Jerman.
Disamping sejarah kelam masa lalu,Thalidomide kini masih tetap digunakan sebagai obat.
Yaitu penyakit kanker (multiple myeloma) dan juga dapat bekerja pada penyakit Hansen (dikenal
sebagai kusta) yang dapat mengurangi pembengkakan dan inflamasi juga mengurangi
pembentukan pembuluh darah yang dapat memicu timbulnya tumor.

Selanjutnya adalah Vioxx. Vioxx atau yang dikenal dengan rofecoxib sebagai nama dagang
merupakan suatu senyawa anti inflamasi non steroid yang memiliki efek anti iflamasi, analgetik
dan antipiretik. Mekanisme kerja obat tersebut yaitu dengan menghambat sintesis prostalgladin
melalui penghambatan cyclooxygenase-2 (COX-2). Pada kadar terapetik pada manusia, rofecoxib
tidak menghambat isoenzim cyclooxygenase-1 (COX-1). Obat ini diproduksi oleh perusahaan
farmasi yang berasal dari Amerika Serikat bernama Merck dan telah disetujui oleh FDA pada
tahun 1999. Sejak tahun 1999, Vioxx telah dipasarkan lebih dari 80 negara di dunia.

KIMIA FARMASI / Hanny Supriaty - 161431014

 Selain sebagai obat anti inflamasi, Vioxx dapat menghilangkan gejala – gejala
osteoarthritis, pengobatan gejalan menstruasi, dan kemudian disetujui untuk menghilangkan tanda
dan gejala rheumatoid arthritis pada anak dan dewasa.
Namun penggunaan obat ini ternyata tidaklah aman. Menurut studi pasien di Kanada,
Vioxx menjadi obat penawar yang kontroversial karena dapat menyebabkan penyakit serangan
jantung tidak lebih dari 2 minggu sejak pengobatan berlangsung. Sehingga hal ini menimbulkan
banyak tuntutan kepada perusahaan Merck tersebut. Sekitar 20 juta orang di dunia pernah
mengonsumsi obat ini.
Pada tahun 2004, Vioxx ditarik penjualannya setelah terjadi pengujian secara klinis bahwa
mengonsumsi obat Vioxx dalam jangka waktu 18 bulan akan memberikan resiko yang lebih tinggi
untuk terkena serangan jantung dan stroke. Studi lain juga mengatakan bahwa Vioxx dapat
menyebabkan gangguan pada bagian cardiovascular.
Mengapa refocoxib membawa risiko peredaran darah? Berikut ini penjelasan mekanisme
molekulernya. Diawali tentang ditemukannya 2 isoform Cox yaitu Cox-1 dan cox-2. Enzim Cox-
1 bersifat konstitutif, artinya keberadaanya selalu tetap dan tidak diperngaruhi oleh adanya
stimulus. Enzim ini mengkatalisis sintesis prostaglandin yang dibutuhkan oleh tubuh normal,
termasuk untuk proteksi mukosa lambung. Sedangkan Cox-2 bersifat indusibel, artinya
keberadaannya tergantung adanya induksi dari stimulus. Enzim ini meningkat ekspresinya saat
kondisi inflamasi dan kanker, demikian enzim COX-2 yang terlibat dalam patofisiologi inflamasi.
NSAID yang tidak selektif dapat menghambat sintesis prostaglandin yang dibutuhkan tubuh untuk
proteksi mukosa lambung, karena itu efek samping utama obat-obat NSAID adalah tukak
lambung. Dari fakta ini, maka dikembangkan obat antiinflamasi yang lebih selektif sebagai
penghambat Cox-2, sehingga memiliki efek samping minimal pada lambung.

Namun demikian, perkembangan penelitian tentang obat golongan coxib ditemukan fakta
baru, walaupun aman bagi lambung, obat-obat coxib meningkatkan risiko trombosis pada pasien-
pasien dengan gangguan kardiovaskuler. Diketahui bahwa tromboksan A2 merupakan eikosanoid
yang menyebabkan agregasi platelet dan vasokonstriksi. Tromboksan A2 dihasilkan di platelet
dengan katalisis oleh Cox-1. Platelet sendiri hanya mengekspresikan Cox-1, sehingga adanya obat
golongan coxib tidak menghambat pembentukan tromboksan A2. Di sisi lain, prostasiklin (PGI2)
merupakan vasodilator dan inhibitor agregasi platelet, yang pembentukannya dikatalisis utamanya
oleh Cox-2. Dengan penggunaan obat golongan coxib, akan terjadi ketidakseimbangan di mana
sintesis prostasiklin berkurang, sementara tromboksan A2 yang membantu agregasi platelet tetap
terbentuk. Hal inilah yang kemudian dapat meningkatkan risiko penjedalan darah (trombosis) pada
pasien-pasien yang sudah memiliki riwayat gangguan kardiovaskuler.

Dalam hal ini, Perusahaan Merck harus menghadapi gugatan konsumen. Contohnya yaitu
seorang janda yang berasal dari Texas memenangkan ganti rugi sejumlah 253 juta dollar lebih
setelah seorang juri menyatakan bahwa suaminya meninggal karena mengkonsumsi obat tersebut.
Selain itu juga masih ada sekitar 4.200 kasus lainnya yang berhubungan dengan Vioxx. Namun
pada kasus ini, pihak Merck membantah bahwa tidak ada bukti yang cukup kuat juga mengatakan
bahwa kematian Robert Ernst disebabkan oleh masalah kesehatan, bukan karena Vioxx. Dalam
hal ini juga pemerintah Amerika melakukan sebuah penelitian yang menyatakan bahwa sekitar

KIMIA FARMASI / Hanny Supriaty - 161431014

27.785 kasus serangan jantung atau kematian yang terjadi antara masa di sahkannya pemakaian
obat ini sampai penarikan, kemungkinan dipicu oleh obat ini.
Pada akhirnya, Merck sepakat untuk membayar ganti rugi hampir US$1 miliar (sekitar Rp9
trilun) untuk menyelesaikan gugatan kriminal dan gugatan sipil yang diterimanya akibat
pemasaran salah satu obat buatannya.
Di negara Indonesia sendiri, pada tahun 2001 Vioxx mendapatkan persetujuan izin edar
setelah melalui proses evaluasi efikasi, keamaanan dan mutu oleh Komisi Nasional Penilai Obat
Jadi atau KOMNAS POJ. Dosis yang disetujui untuk mengobati gejala osteoarthritis hanya 12,5 –
25 mg per hari sedangkan untuk tidak nyeri akut sekitar 25 – 50 mg per hari. Hal yang serupa juga
dilakukan di negara Inggris dan Amerika.
Baru pada tanggal 1 Oktober 2004, Badan POM mengeluarkan surat Pembekuan Izin Edar
dan Penarikan Obat dari Peredaran. Hal ini dilakukan sebagai upaya pemantauan keamanan produk
dan dalam rangka melindungi masyarakat.

Daftar Pustaka
Winerip, Robert. 2013. The Death and Afterlife of Thalidomide. http://nytimes.com
Anonim. 2012. Tragedi Thalidomide : Produsen Obat Jerman Minta Maaf. http://pikiran-
rakyat.com
Arumning Ardhi Gusti, Spica. 2011. Tragedi Medis Terbesar Abad 20 : Thalidomide.
http://pharmaspica.blogspot.co.id
Anonim. 2013. Ganti Rugi Untuk Korban Thalidomide. http://bbc.com
Elfrida, Evi. 2014. Thalidomide. http://evielfridasinaga.blogspot.co.id
Anonim. 2013. Teratologi Pada Manusia. http://bioedulima.blogspot.co.id
Pearson, Helen. 2006. Vioxx May Trigger Heart Attacks Within Days. http://nature.com
Flapan, Deborah. 2004. Vioxx Pulled From Global Market. http://medscape.com
Sampurno, H. 2004. Pembekuan Izin Edar dan Penarikan Vioxx (Rofecoxib) dari Peredaran.
http://pom.go.id
Anonim. 2005. Merck Hadapi Gugatan Ribuan Konsumen. http://bbc.co.uk
Anonim. 2008. COX-2 Selective Inhibitor : Rofecoxib dan Celecoxib.
http://moko31.wordpress.com

KIMIA FARMASI / Hanny Supriaty - 161431014