Nama :nurul Adel Faulya

NIM : F202101200

Kelas : F4 Farmasi

Tugas : Kimia Medisinal

Dosen : apt. Citra Dewi, S.Farm., M.Farm

1. Jelaskan dengan singkat langkah-langkah dalam pendekatan (approach) mencari/menemukan

senyawa penuntun (lead compound) dan berikan contoh masing-masing!

jawab

Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound, parent
compound) antara lain:

1. Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan secara masal dari bahan
alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan
sistem uji biologis dengan metode yang sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan
senyawa penuntun.

2. Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara Tidak Sengaja atau Kebetulan. Beberapa obat kadang-
kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium atau klink oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau
peneliti lain.

Contoh :

Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen untuk
pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid, yang ternyata mempunyai efek
antipiretik.

3. Uji Metabolit Obat yg Mungkin Memberikan Aktivitas

Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme (pra-
obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan
senyawa penuntun.

Contoh :

Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.

4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia, merupakan
lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan
senyawa penuntun.
 Berkembangnya Pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer
membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN,
transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom
memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap
penting proses biosintesis protein tersebut.

Contoh :

a. Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN
melalui reaksi alkilasi

b. Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi
ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada dobel heliks ADN.

5. Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn
aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia
dan manusia. Dalam hal inistudi perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat membantu
untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.

7. Efek Samping Obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.

Contoh ;

Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan
lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti klorpromazin.

8. Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat Senyawa antar (intermediate) adalah senyawa lain disamping
produk yang terjadi pada reaksi sintesis.

A + B C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan
mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai senyawa
penuntun.

2. Jelaskan pendapat anda tentang Rational Drug Design!

jawab

Rational drug design (Rancangan obat rasional)adalah suatu rancangan untuk menemukan obat
baru secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.
Dimulai daritarget biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obatyang secara optimal
berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologisyang diinginkan.
Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu antagonishistamin untuk
mencegah sekresi asam lambung.

Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan diuji.N-guanyl-

histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.

Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik. Senyawa kemudian
disintesis dan diuji. Selanjutnya molekul dirancang kembali, disintesis & diuji.
Persyaratan spesifik diperoleh dari dua sumber, yaitu:
1.Struktur 3 Dimensi target biologis (receptor-based drug design)
a. Receptor-based Drug Design
 Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-
ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan
molekulkecil (ligan) aktif.
 Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara
proteintarget dan obat.
 Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang
samaterhadap targetbiologis.

. Keuntungan: Visualisasi memungkinkanrancangan langsung molekul.

b. Typical Receptor-based Project

  Struktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks dengan
ligan inhibitor non selektif telah diketahui. Ini merupakan langkah awal
untukmerancang inhibitor yang lebih selektif.
 Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih optimal
terhadap protein target dibanding inhibitor asli.

2.Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based drug design)

a. Pharmacophore-based Drug Design

 Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2 kecil
yang aktif.
 •Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan
untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas
biologis.
 •Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan
profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active groups).

Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis.

b. Typical Pharmacophore-based Project

• Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah
diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas
biologis yang lebih tinggi.
• Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai
gugus “pharmacophophore”.
 • Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai / mimic pharmacophore.

3. Masing-masing mahasiswa mencari sejarah obat-obat yang dirancang secara

rasional! Kemudian menjelaskan hubungan struktur-aktivitasnya.
Jawab:
 Sejarah obat-oba yang dirancang secara rasional
Dalam wawasan retrospektif kimia medisinal mempelajari sifat dan perilaku biodinamik
senyawa dan hubungan struktur dengan aktivitas biologik dari senyawa obat yang sudah
digunakan. Perilaku biodinamik meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme,
interaksi dengan reseptor dan proses ekskresi. Perilaku tersebut dihubungkan dengan
perubahan struktur molekul senyawa induk. dengan senyawa hasil modifikasi yang telah
digunakan dalam klinik dan pengobatan. Perubahan struktur molekul memberikan
perubahan sifat fisika kimia, dan akan mempengaruhi aktivitas (Korolkovas, 1988).
Pada beberapa abad lalu pencarian bahan untuk pengobatan terutama dari penelitian
tanaman yang sudah digunakan. Pada abad sembilan belas kemampuan analisis dan
sintesis kimia memungkinkan pemurnian alkaloida dari bahan alam dan sintesis molekul
yang kecil dapat dilakukan, seperti sintesis asam asetil salisilat.
Ilmu kimia medisinal baru berkembang setelah diketemukannya sulfonamida sebagai
antibakteri sekitar tahun 1930. Dan sekarang sejumlah besar penyakit telah dapat
diatasi atau dikontrol dengan obat. Penyakit infeksi oleh bakteri dan jamur, penyakit
mental, paru, kardiovaskular, gastrointestinal, peradangan, beberapa jenis kanker dan
leukemia tertentu telah dapat diobati dengan kemoterapetika. Penemuan senyawa baru
masih terus diusahakan untuk penyakit-penyakit yang belum dapat diatasi, di samping
pengembangan senyawa yang sudah digunakan dengan tujuan memberikan kualitas
hidup yang lebih baik (Meyer, 2001).
Integrasi analisis kimia dengan skrining biologik merupakan pendekatan baru dalam
penemuan obat. Hal ini untuk mempercepat penelitian suatu senyawa bioaktif hasil dari
proses interaksi enzim dan subtrat yang dapat langsung diperiksa dengan HPLC dan
spektrometer Massa seperti yang terlihat pada gambar 2 (Heydenet al, 2002).

Pendekatan sistem biologik untuk penemuan dan pengembangan obat dilakukan pada
komposisi metabolit dalam cairan biologik dengan kromatografi cair yang dilengkapi
dengan detektor yang berbeda seperti spektroskopi massa, detektor fluoresensi atau
elektrokimia yang meliputi karakteristik sifat fisiko-kimia yang luas, seperti yang terlihat
pada gambar 3 (Heyden et al, 2002).

Penggunaan obat dikatakan rasional menurut WHO apabila pasien menerima obat yang
tepat untuk kebutuhan klinis, dalam dosis yang memenuhi kebutuhan untuk jangka
waktu yang cukup, dan dengan biaya yang terjangkau baik untuk individu maupun
masyarakat.Konsep tersebut berlaku sejak pertama pasien datang kepada tenaga
 kesehatan, yang meliputi ketepatan penilaian kondisi pasien, tepat diagnosis, tepat
indikasi, tepat jenis obat, tepat dosis, tepat cara dan lama pemberian, tepat informasi,
dengan memperhatikan keterjangkauan harga, kepatuhan pasien, dan waspada efek
samping. Pasien berhak mempertanyakan hal-hal itu kepada tenaga kesehatan.
Oleh karena itu, penggunaan obat rasional meliputi dua aspek pelayanan yaitu
pelayanan medik oleh dokter dan pelayanan farmasi klinik oleh apoteker. Untuk itu
perlu sekali adanya kolaborasi yang sinergis antara dokter dan apoteker untuk
menjamin keselamatan pasien melalui penggunaan obat rasional.
Penggunaan obat rasional menurut kriteria WHO, yaitu:
1) Sesuai dengan indikasi penyakit
2) Tersedia setiap saat dengan harga terjangkau
3) Diberikan dengan dosis yang tepat
4) Cara pemberiannya dengan interval waktu yang tepat
5) Lama pemberian waktu yang tepat
6) Obat harus efektif, mutu yang terjamindqn aman.

Pemantauan Terapi Obat (PTO) adalah suatu proses yang mencakup kegiatan untuk
memastikan terapi obat yang aman, efektif dah rasional bagi pasien.Kegiatan tersebut
mencakup pengkajian pilihan obat, dosis, cara pemberian obat, respons terapi, reaksi
obatyang tidak dikehendaki (ROTD), dan rekomendasi perubahan atau alternatif terapi.
PTO harus dilakukan secara berkesinambungan dan dievaluasi secara teratur pada
periode tertentu agar keberhasilan ataupun kegagalan terapi dapat diketahui. Seleksi
pasien yang mendapatkan terapi obat adalah yang memiliki resep polifarmasi,
kompleksitas penyakit dan penggunaan obat serta respons pasien yang sangat individual
meningkatkan munculnya masalah terkait obat. Evaluasipelaksanaan kegiatan perlu
dilakukan untuk menjamin mutu dan pengendalian mutu pelayanan kefarmasian di
rumah sakit. Kegiatan tersebut harus didukung oleh sumber daya manusia, sarana dan
peralatan serta mempertimbangkan faktor risiko yang akan terjadi.

Merancang obat secara rasional berhubungan dengan di masa mendatang, yait

pengetahuan tentang mekanisme kerja dan tempat kerja obat pada sandi genomik,
proteom' tingkat molekul dan tingkat elektronik, hubungan kualitatif dan data 'tersebut
digunakan kuantitatifstruktur kimia dan aktivitas biologis, reseptor obat dantopografi
tiga dimensi, model interaksi obat-reseptor, efekfarmakologis dari gugus spesifik,
hubungan parameter sifat kimia dan fisika dengan aktivitas biologis, mekanisme reaksi
kimia dan biokimia, biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup,
dan perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit (Ganellin, 2001).

 Hubungan struktur dan aktivitasnya

Setelah suatu senyawa induk ditentukan untuk dikembangkan sesuai dengan
kebutuhan, malta dilakukan eksplorasi pendahuluan hubungan struktur dengan
aktivitas. Eksplorasi dengan variasi seri homolog alkiI, feniI atau benzil menghasilkan
nilai optimal sifatlipofilitas yang memberikan aktivitas tertinggi, sedang sifat sterik pada
variasi fenil dan benzil sering tidak memberikan prediksi aktivitas (Wermuth, 2001).
Variasi isosterik dan bioisosterik molekuler dilakukan dengan penggantian atom atau
gugus yang univalen. (misal-N02, CHa-802-'CHa-CO-), atom atau gugus divalen (misal-O-,
-NH-, -CH2-, -8-), atom atau gugus trivalen (misal -CH=,-N=), penggantian pada cincin
aromatik (misal-CH= dengan -N= atau -CH=CH- dengan -8-), penggantian gugus yang
mempunyai efek polar yang sesuOO (misal R-CO-NH-OH, R-CO-NH-CN, R-CO-NH-802-Rl),
dan pemindahan antar gugus dalam molekul (Korolkovas, 1988). HasH variasi isosterik
dan bioisosterik kemudian dievaluasi perubahan sifat sterik, elektronik dan lipofiliknya.
Perubahan sifat sterik dapat meningkatkan aktivitas apabila perubahan itu sesuai
dengan karakteristik reseptor, bila tidak sesuai hanya akan mengubah sifat lipofilik atau
elektronik. Perubahan sifat elektronik mempengaruhi kemampuan senyawa dalam
mengikat reseptor, pembentukan kelat, mengubah nilai pKa, dan reaktivitas kimia.
Perubahan sifat lipofilik mempengaruhi kemampuan proses absorpsi, distribusi dan
ekskresi senyawa.
Apabila senyawa aktif mengandung struktur cincin, dapat dilakukan modifikasi dengan
membuka cincin, tetapi dapat pula struktur terbuka dijadikan tertutup sebagai cincin.
Modifikasi molekul dapat pula dilakukan dengan pendekatan cara Topliss. Dasar
modifikasi ini adalah penggantian atom H dari cincin benzena dengan atom atau gugus
yang diukur dari sifat lipofilik dan sifat elektronik. Setiap penggantian gugus akan
dihasilkan senyawa yang kemungkinan aktivitasnya lebih rendah, sama atau lebih aktif.
Untuk rantai samping gugus alkil, modifikasi dapat dengan memperpanjang rantai yang
didasari atas sifat lipofilik, elektronik dan sterik. Modifikasi untuk menghasilkan senyawa
dengan gugus yang paling baik dapat juga dilakukan dengan metode Fibonacci, cara
rangkaian optimasi simp leks atau dengan analisis kluster (Susilowati dan Siswandono,
1999).
Hubungan kuantitatif struktur, sifat kimia fisika dengan aktivitas (HKSA) menurut Hansch
dapat dinyatakan melalui persamaan statistik regresi linier. Persamaan dapat pula
bersifat kuadratik 'apabila ada nilai optimal dari sifat lipofilik, elektronik atau steriknya.
Persamaan hubungan struktur dengan aktivitas dapat dicari menggunakan komputer
dengan berbagai program.
Hasil persamaan HKSA digunakan untuk memilih beberapa senyawa yang mempunyai
aktivitas optimal sesuai dengan tujuannya. Senyawa ini perlu diproduksi dalam jumlah
yang cukup besar untuk penelitian selanjutnya, meliputi penelitian proses
farmakokinetik, farmasetik dan uji klinik (Siswandono dan Susilowati,2000).
Dari hasil studi HKSA (Hubungan Kuantitatif StrukturAktivitas) diketahui bahwa
pemasukan gugus yang bersifat lipofil serta mempunyai efek elektronik dan sterik yang
besar pada posisi meta gugus benzoil akan meningkatkan aktivitas terhadap bakteri
Gram-positif. Pemasukan gugus elektronegatifpada posisi meta dan adanya gugus
dengan efek sterik besar pada posisi para akan meningkatkan aktivitas terhadap bakteri
Gram-negatif (Soekardjo dkk,1999).
Penelitian turunan penisilin lebih lanjut yang didanai oleh Menristek meialui Riset
Unggulan Terpadu VI adalah modifikasi struktur turunan benzoil-N-amoksisilin. HasH
penelitian menunjukkan bahwa sebelas senyawa baru hasil sintesis juga memberikan
aktivitas yang lebih besar dibanding amoksisilin, baik terhadap bakteri Gram-positif
maupun Gram-negatif.
Hasil studi HKSA menunjukkan bahwa tidak ada hubungan kuantitatifyang bermakna
antara perubahan struktur, sifat kimia fisika dari turunan benzoil-N-amoksisilin dengan
aktivitas antibakterinya (Soekardjo dkk, 2000).

Selanjutnya adalah penelitian pengembangan· turunan sefalosporin yang juga didanai

oleh Menristek melalui Riset Unggulan Terpadu VIII yaitu modifikasi struktur turunan
benzoilN-sefaleksin. HasH penelitian menunjukkan bahwa sepuluh senyawa baru hasil
sintesis juga memberikan aktivitas yang lebih besar terhadap Pseudomonas aeruginosa
ATCC 9027 dibanding sefaleksin.
Studi HKSA menunjukkan bahwa ada hubungan linier yang bermakna antara
perubahan struktur, sifat elektronik dari turunan benzoil-N-sefaleksin dengan aktivitas
antibakteri terhadap Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 (Hardjono dkk, 2002).
Penelitian pengembangan turunan sefalosporin lebih lanjut yang didanai oleh DP3M,
Depdiknas melalui Penelitian Hibah Bersaing X adalah modifikasi struktur turunan
benzoil-N-sefradin. HasH penelitian menunjukkan bahwa hanya tiga dari delapan
senyawa baru hasil sintesis memberikan aktivitas yang lebih besar terhadap bakteri
Gram-positif dibanding sefradin, dan hanya satu senyawa yang menunjukkan aktivitas
terhadap Gram-negatif (Siswandono dkk, 2003).