Nama : Putu Ayu Putri Fajaryani

NIM : 2108551011
Mata Kuliah : Rancangan Obat
RESUME
Hubungan Struktur Sifat Fisika dan Kimia dengan Proses ADME dan Aktivitas Biologis
Struktur, Sifat fisikokimia suatu obat akan sangat berpengaruh pada parameter
farmakokinetika dan farmakodinamika. Parameter farmakokinetika pada umumnya membahas
laju absorpsi suatu obat dari tempat paparan yang meliputi laju absorpsi, laju distribusi, laju
metabolisme, dan laju eliminasi suatu obat. Dari parameter farmakokinetik akan kita ketahui
berapa banyak obat mencapai reseptornya dan berapa kecepatan tereliminasinya suatu obat.
Parameter aktivitas biologi pada umumnya menggambarkan efek biologi yang diamati/respon
yang merupakan ekspresi dari hubungan xenobiotika dengan reseptor yang tergambar dalam
aktivitas farmakologi/respon yang kita amati.
Bagaimanakah obat diciptakan?
Drug Discovery-Thought To Pharmacy Self (Penemuan Obat-Pemikiran Untuk Farmasi
Sendiri)
Penemuan suatu senyawa kimia yang memiliki efek yang diinginkan sangat penting
karena hal ini dapat menggerakkan aktivitas farmakologi (pengobatan secara menyeluruh)
tetapi dibalik itu juga akan menggerakkan aktivitas ekonomi secara lebih besar.
Pentingnya penemuan suatu senyawa kimia :
a. Penemuan Entitas Kimia Baru memunculkan respons biologis yang diinginkan
b. Untuk mendapat obat baru maupun obat yang lebih baik, seperti :
 Cancer, AIDS, infeksi virus, gangguan CVS tertentu—hingga tanpa
pengobatan yang tepat
 Mengatasi efek samping tertentu dari obat yang ada. Contohnya adalah
NSAIDs menyebabkan iritasi saluran pencernaan (GI); Antagonis
reseptor H1 menyebabkan efek sedasi dan antikolinergik.
Terdapat 2 cara pengembangan obat yaitu sebagai berikut :
Tradisional Approach
Analogue Approach
❖ Natural source
❖ Plant, animal, microorganism, marine
❖ Based on serendipity and intuition
 ❖ Based on chemical structure of lead
❖ Random screening of large number of compounds
❖ Unusual chemistry
Informasi alam atau empiris untuk mengembangkan suatu obat, bisa bersumber pada tanaman,
binatang atau mikroorganisme lain. Contoh : Opium. Pada jaman dulu, opium disebut sebagai
obat dewa karena mampu menyembuhkan segala macam penyakit. Lalu pada abad ke 19 kita
mengisolasi opium, dari opium diisolasi morfin. Ternyata yang memiliki khasiat adalah morfin
yang memiliki efek berupa analgesic dan halusinasi. Informasi alam/ empiris ini penting untuk
mengetahui suatu obat. Selain itu, contoh penemuan obat dari mikroorganisme yaitu karena
kelalaian terhadap kebersihan di suatu laboratorium mikrobiologi, kita dapat menemukan yang
namanya Penicilin. Hal – hal tersebut memerlukan langkah yang panjang dan bersifat tiba tiba
(unpredictable).
SAR
❖ Homolog approach
❖ Molecular Fragmentation
❖ Molecular Addition
❖ Isoteric replacement
Sehingga pendekatan melalui homolog approach, suatu senyawa dengan deret homolog
bisa diprediksi dari golongan homolognya untuk menghasilkan sesuatu atau efek yang lain atau
sintesa molekular dengan menambahkan suatu gugus molekul tertentu sehingga menghasilkan
senyawa lain. Misalnya heroin pertama kali di sintesa dengan menambahkan asam asetat pada
morfin sehingga disebut diasetil morfin sehingga disebut dengan heroin. Pertama kali heroin
dilaporkan memiliki efek sebagai obat batuk yang mampu menekan antitusif. Namun, setelah
diketahui batuk itu sembuh bukan karena antitusif melainkan karena sedasi dan halusinasi yang
terlalu kuat dari heroin. Oleh sebab itu, terjadi masalah besar dari kasus pengembangan heroin
oleh Bayer sekitar 1915. Masalah lain yg berpengaruh adalah Isoteric replacement, atau
pergantian struktur struktur isoteric secara kimia di sintesa. Proses ini memerlukan waktu yang
panjang.
Rational Approach
Mechanism based drug design : suatu mekanisme desain obat yang ditargetkan pada
penyakit tertentu ke tempat reseptor yang ingin diraih. Sehingga dapat dibayangkan struktur
kimia apa yang akan kita kembangkan dan efek farmakologi apa yang kita inginkan. Sehingga
kita mampu menentukan screening apa yang akan dilakukan untuk mencari mother drug nya
dari bahan alam atau merencakan sintesa.
 Dengan sifat fisiko kimia kita dapat menghitung energi ikatan hidrogen, energi negativitas,
potensial energi dan energi lain yang terlibat dalam molekular obat itu sendiri. Akhirnya
pendekatan rasio berujung pada focusing dari molekul obat itu sendiri dan reseptor yang
menjadi target. Disini lebih banyak pendekatan yang bersifat Drug Design. Sehingga banyak
muncul riset mengembangkan bagaimana obat itu dikembangkan. Banyak komputasi yang
sekarang dikenal dalam Drug Design, seperti molecular docking, yang hanya berbasis pada
komputer sebelum disintesa di laboratorium. Berdasarkan data tersebut dipelajari mekanisme
sintesa dan mekanisme yang mungkin terjadi di dalam tubuh manusia.
Perkembangan ini berbasis pada rasional data – data yang ada menjadi faktor memprediksi
efek biologi pada tubuh manusia. Pendekatan ini lebih rasional dan aman.
PATH OF DRUG DISCOVERY (Langkah Pengembangan Obat Tradisional)

Dimulai dari target identifikasi melalui data base. Data base menjadi suatu keharusan
di dunia teknologi di jaman sekarang. Data base dapat menyimpan data-data dengan jumlah
yang sangat besar dan mudah untuk diakses. Melalui model matematika dapat dicari lead
compound, kemudian diidentifikasi, dan dicari lead generasi database berdasarkan dari data
komputer dengan sistem model software yang ada dapat memodifikasi dan mengoptimalisasi
dari lead compound tersebut sehingga menggunakan berbagai macam software yang
dikenalkan dengan QSAR yang mengacu pada molekular lead. Akhirnya didapatkan suatu obat
yang mungkin bermanfaat yang selanjutnya dapat dilakukan uji preklinik pada hewan, clinical
trials pada fase 1-4, serta menjadi sebuah obat yang mampu menekan biaya produksi obat. Oleh
karena itu diperlukan pemahaman fisiko kimia, rumus model matematika, pengembangan
berbagai macam software yang ada dengan pendekatan melalui mekanisme di dalam tubuh.
Pengembangan QSAR
QSAR didasarkan pada establish kuantitatif relationship antara deskriptor dan biological
properties dari molekul. Reseptor sebagai makromolekul akan dimasukkan obat sebagai
antigen akan melakukan perubahan makromolekul pada ikatan-ikatan van der wall, ikatan
kelarutan, dipol-dipol, dan sebagainya. Mampu melakukan modifikasi dengan reseptor target
yang dituju sehingga dimanfaatkan dan diterima sebagai sinyal untuk melakukan respon
perubahan dari sistem saraf/hormonal untuk memberikan efek farmakologi yang diamati.

Saat ini secara tidak langsung dapat melihat reseptor dan struktur suatu obat melalui
simulasi menggunakan komputer untuk mengetahui struktur, polaritas, ikatan, dan halangan
sterik yang terjadi dengan mudah, serta mengetahui efek apa yang akan dihasilkan.
RATIONAL APPROACH (Pendekatan rasional sangat diperlukan dalam pengembangan
obat) oleh karena itu diperlukan pertanyaan “why QSAR?”
Berikut jawaban dari pertanyaaan tersebut :
- Prediction of the biological activity (dapat memprediksi efek biologi yang terjadi)
- Classification of compounds (mengklasifikasikan senyawa mana yang dapat berikatan
dengan reseptor target)
- Optimisation of biological activity (mengoptimasikan dengan melakukan sintesa secara
in silico untuk melihat peningkatan efek biologi/ peningkatan farmakokinetik yang
tidak berpengaruh terhadap aktivitas farmakodinamiknya).
- Lead search
Bisa saja kita punya ‘parent’ yang dapat membantu
- Pengurangan penggunaan binatang
Dapat meminimalisir penggunaan binatang yang diperlukan dalam banyak tahap uji,
seperti praklinis, terlebih lagi apabila gagal. Dengan QSAR, kita dapat mengira-ngira
efektivitas dan kegunaan senyawa yang kita teliti.
- Meminimalisir sintesis random
 Dari perencanaan yang telah dilakukan dengan QSAR, sintesis senyawa random yang
tidak digunakan dapat diminimalisir saat sintesis target.
- Biaya yang diperlukan dalam pengembangan obat baru dapat diminimalisir, terutama
dalam dunia teknologi sekarang.
Metode-metode dari QSAR:
- Free energy model
a. Hansch Model - LFER (linear free-energy relationships)
b. Martin & Kubynie Model - non LFER
- Free Wilson Mathematical model
- Model statistical lainnya:
a. Analisis diskriminan
b. Principal component analysis
c. Factor analysis
d. Cluster analysis
e. Combined Multivariate Analysis
Semua model ini murni matematis.
- Rekognisi pola (pattern recognition)
Hal ini sangat mudah dikembangkan terutama dalam dunia industri 4.0. Farmasi
tidak berdiri sendiri lagi sekarang, melainkan akan berinteraksi dengan bidang-bidang
lainnya dalam rangka memformulasikan suatu obat yang baru. Ketika sudah
mengetahui lead compound-nya, maka kita akan perlu bidang kimia. Sebelum
formulasi, maka kita akan perlu ahli statistik matematis dengan perhitungan komputer
ataupun in silico model tanpa error.
- Topological method
- Quantum mechanical methods
Syarat QSAR:
- Data aktivitas biologis
a. Aktivitas yang telah diobservasi secara luas melalui literatur atau bank data
(minimal 5)
b. Cara kerja yang identik. Misal saat mau menciptakan senyawa antihistamin dari
tanaman, kita bisa tau lead compound senyawa yang memiliki efek antihistamin
juga dan dapat dipelajari. Dalam tanaman, ada yang namanya kemotaksonomi
juga, dimana umumnya tanaman yang satu genus akan memiliki zat aktif yang
 mirip dan memiliki kedekatan. Selain itu, lingkungan dan genetik juga akan
berpengaruh.
c. Konsentrasi senyawa dalam unit molar yang dapat diprediksi dan yang memiliki
efek sesuai dengan data yang tersedia (g/kg tidak cocok)
d. Akan mendapatkan ED50, I 50, IC50, LD50, MIC, MBC
e. Dapat mempelajari bagaimana ikatan protei dan metabolism dari ikatan tersebut
yang sudah tersimpan, apakah obat yang nantinya dikembangkan akan berubah
prodrug atau nanti yang langsung berikatan dengan reseptornya, bagaimana
ikatan protein dari obat tersebut
f. Semua dapat dihitung data-datanya dan semua dapat terkumpul
Berdasarkan data-data tersebut, kita harus tahu terlebih dahulu mengetahui sifat fisika dan
kimia dari obat dan struktur kimia obat tersebut.

 Large range of parameter used apa saja parameter yang digunakan dalam
menggambarkan sifat fisika kimia
 No significant intercorrelation between descriptors senyawa apa saja yang
parameternya mungkin bersifat sebagai interkorelasi antar descriptor
 About five derivates per parameter
 Homogenous distribution in the parameters used
 Electronic parameters konstanta teori molecular kuantum
PHYSICOCHEMICAL PARAMETERS

LIPOPHILIC PARAMETERS (KELARUTAN)

Partition Coefficient
Koefisien partisi digambarkan dalam oktanol air. kenapa koefisien partisi dari oktanol
air? karena koefisien tersebut menyerupai koefisien partisi yang terjadi di dalam transport
transmembrane dari lipid double layer antara internal dan eksternal value dari tubuh kita sendiri
ketika obat akan terdistribusi ke dalam jaringan tubuh, tentu dia harus mengalami transport
transmembran , dimana kecepatan transport transmembrane dipengaruhi oleh koefisien partisi,
laju koefisien partisi yang digambarkan oleh hukum ficks.
Pi- Substituent coeficient
Ketika terdapat ikatan rangkap akan mempengaruhi sifat lipofilisitas. Ketika kita tidak
memiliki data-data tersebut, kita bisa melihat parameter pemisahan atau parameter
kromatografi. Disini harus kita lihat fase diam dan gerak. Umumnya fase diamnya reversed
phase , artinya bila dia tertambat p ada kolom reversed phase maka senyawa tersebut lipofilik.
Sebaiknya bila tidak tertambat di reversed phase maka sifatnya hidrofilik. Rasio dari tambatan
pada kolom akan menggambarkan sifat lipofilisitas dari obat tersebut, sehingga muncul waktu
elusi senyawa atau ketika mengetahui kelarutan, faktor lain yang digambarkan yakni koefisian
atau densitas dari suatu senyawa, keelektronegatifan senyawa.
Stearic parameters
Parameter lainnya yakni sterik, kalangan sterik sangat berpengaruh kepada sifat fisikokimia.
Kalangan sterik dapat diketahui dengan konstanta Sterik Taft, atau dimensi Vanderwaal,
Konektivitas molekuler, Parachor, Charton’s steric constant, Minimal Steric Difference,
Sterimol parameter.
Sifat Kimia Fisika Berpengaruh Pada Aktivitas
a. Ionisasi
Berpengaruh pada kemampuan distribusi/transport transmembran suatu molekul.
Kenapa berpengaruh : senyawa tubuh kita di saluran pencernaan memiliki pH yang berbeda-
beda. Seperti lambung yang memiliki pH 3,3. Ketika senyawa-senyawa dengan konstanta yang
berbeda berada di lambung, senyawa yang bersifat asam akan berada pada molekul bebasnya
dan mempermudah melewati transpor transmembran, sebaliknya senyawa basa akan berada
pada molekul ionnya dan akan tertahan lama didalam lambung. Kemudian masuk pada usus
halus dengan pH 6-8. Sehingga ionisasi ini akan berpengaruh pada tempat absorpsi dari suatu
senyawa. Ketika senyawa sudah melewati dinding absorpsi, senyawa tersebut juga dapat
dipengaruhi oleh ionisasi dari darah itu sendiri. Dibeberapa tubuh variasinya dari 6,8 - 7,8 (akan
mempengaruhi laju transmembran). Faktor lainnya dapat menimbulkan aktivitas dalam bentuk
ion atau anion karena kemampuan ionisasi pada kemampuan berikatan dengan reseptor.
Berpengaruh pada keelektronegatifan senyawa (ikatan intrinsik pada reseptor).
b. Pembentukan Khelat dan Aktivitas Biologi
Kelat sangat banyak terjadi pada proses dalam tubuh dan akan digunakan untuk
menggambarkan aktivitas ikatan antara makromolekul dengan xenobiotika. Dulunya, sering
dikatakan dengan ikatan antara kunci dan anak kunci. Kelat penginduksinya adalah logam.
Contoh kelat adalah hemoglobin. Perubahan hem yang ada logam Fe dari ion Ferri ke Ferro
akan menginisiasi perbedaan kemampuan dalam mengikat oksigen. Perubahan ini akan
berpengaruh pada metabolisme obat di sitokrom endoplasmik. Oksigen masuk kemudian
diubah menjadi monooksigenase, kemudian masuk hydrogen sehingga keluar menambahkan
satu atom H pada O.
Penggunaan logam dalam bidang farmakologis yakni:
 Membunuh mikroorganisme parasit
 Menghilangkan logam yang tidak diinginkan
 Studi logam dalam metaloenzim pada media biologis
c. Potensial redoks dan aktivitas biologi
Ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron.
Reaksi pada organisme hidup terjadi dengan potensiometri optimal, dengan kisaran tertentu
yang bervariasi, sehingga diperkirakan potensial redoks senyawa tertentu berhubungan dengan
aktivitas biologis. Potensial redoks di dalam tubuh, umumnya belajar potensiometrik, belajar
senyawa logam yang memiliki potensiometrik. Namun, umumnya senyawa-senyawa organik
yang memiliki kemampuan elektrofilitas biasanya memiliki kemampuan oksidasi dan reduksi
di dalam tubuh. Kemampuan ini akan berpengaruh pada kemampuan varisasi ionisasi dan
ikatan dengan reseptor.
d. Aktivitas permukaan dan aktivitas biologis
Fenomena biasa disebut dengan saponifikasi atau penyabunan. Senyawa berpengaruh
pada tegangan permukaan (surfaktan) akan berpengaruh pada tegangan permukaan membran,
sehingga berpengaruh pada permeabilitas membran. Perubahan aktivitas ini akan berperan
secara langsung atau tidak langsung pada aktivitas biologis. Aktivitas permukaan atau
surfaktan akan berpengaruh pada transport senyawa yang dapat dilihat pada toksikologi
mengenai transpor senyawa yang sangat lipofil seperti vitamin A yang akan tersaponifikasi
oleh bilirubin kemudian menuju ke dalam tubuh. Namun, dibutuhkan sangat kecil
Data Generation and Analysis
Bagaimana data analisis dimanfaatkan untuk memprediksi aktivitas biologi obat
● QSAR Software
Biological activity and physicochemical parameter value (data base of practical).
Berdasarkan software ini bisa didapat korelasi dan analisis regresi
● Regression analysis (simple and multiple)
 Multiple correlation coefficient – r,q
 F-test
 Standard error of estimate - s → estimasi kesalahan standar
● Equation (persamaan untuk prediksi dan meregenerasi sifat)
 Coefficient of parameters → parameter koefisien
 Standard error
 T-test
 Inter correlation between parameter
● Pharmacocinetics in Drug discovery
Aktivitas in vitro tidak selalu berbarengan langsung in vivo sehingga perlu
menggambarkan hubungan molekular obat terhadap sifat farmakokinetik obat. Dapat
dilakukan melalui software QSAR digambarkan sifat fisikokimia untuk
menggambarkan distribusi obat dalam jaringan, ataupun kompartemen sentral. Laju
ADME obat Sehingga dapat digambarkan efek toksikologi
Structural Modification and Pharmacocinetics (modifikasi struktur terhadap
farmakokinetik)
 Farmakokinetik memiliki konsekuen terhadap struktur modifikasi dari suatu obat.
Ketika kita melakukan modifikasi struktur dari suatu obat tentunya akan mempengaruhi
parameter farmakokinetik seperti :
- Absorption rate = tingkat laju penyerapan
- Volume of distribution = volume ditribusi
- Metabolism rate = tingkat laju metabolisme
- Affinity constant for binding to serum proteins = afinitas ikatan dari suatu senyawa
terhadap protein dan serum
- Rate and type of elimination = laju dan jenis tipe eliminasi
Untuk memperkirakan atau mengestimasi pengaruh atau perubahan struktural kecil
pada farmakokinetik suatu obat dapat dikorelasikan dengan perubahan parameter fisikokimia
dari suatu obat. Seorang farmasi harus menyadari bagaimana perubahan struktur tersebut.
Parameter farmakokinetik
- Absorption rate constant (Ka) = konstanta laju penyerapan
- Rate constant of metabolism (Km) = nilai konstanta metabolisme
- Rate constant of elimination (Kel) = nilai konstanta eliminasi
- Volume of distribution (Vd) = volume distribusi
- Degree of binding to plasma protein = tingkat pengikatan protein plasma
Contohnya morfin dan kodein. Struktur kimia kodein identik dengan struktur kimia
morfin, hanya atom hidrogen pada radikal hidroksil fenolik diganti dengan radikal metil. Oleh
karena itu, kodein disebut metil morfin. Kemampuan berikatan pada reseptor akan berubah
sehingga efek farmakologi yang diberikan berubah pula. Morfin efeknya sebagai analgesik tapi
kodein efek analgesiknya menghilang dan akan berubah menjadi antitusif yang begitu kuat.
Salah satu referensi yang sudah mengembangkan struktur aktivitas:
QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) adalah metode yang digunakan untuk
memprediksi aktivitas biologis suatu molekul berdasarkan struktur kimianya. Metode ini dapat
digunakan untuk memperkirakan aktivitas obat, toksisitas, dan sifat-sifat lain dari molekul.
Beberapa teknik yang digunakan dalam QSAR antara lain:
- Hologram QSAR (HQSAR) = metode QSAR yang menggunakan hologram sebagai
deskriptor molekul. Metode ini dapat digunakan untuk memprediksi aktivitas biologis
suatu molekul berdasarkan struktur kimianya
- Molecular docking = metode yang digunakan untuk memprediksi interaksi antara dua
molekul, seperti protein dan ligand. Metode ini dapat digunakan untuk memperkirakan
aktivitas obat dan mengevaluasi efek molekul pada protein target
- Molecular dynamics (MD) simulation = metode yang digunakan untuk memodelkan
pergerakan atom dalam suatu sistem. Metode ini dapat digunakan untuk memperkirakan
sifat-sifat fisik dan kimia dari molekul, seperti stabilitas, konformasi, dan interaksi dengan
lingkungan
- ADMET profiling = metode yang digunakan untuk memperkirakan sifat-sifat
farmakokinetik suatu molekul, seperti absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan
toksisitas. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi kemungkinan efek samping
dari suatu obat.
Bagaimana sifat fisikokimia berpengaruh pada aktivitas biologi:
HYPNOTIC
Ada perubahan dari struktur, ada r nya “O” dan “S” (2 senyawa yg akan memiliki aktivitas yg
berbeda)
Ketika “O” dimasukkan dia akan bersifat short-acting (memberikan efek yg sngat singkat cnth:
pentobarbitone sodium; apabila “S” maka akan ultra-shortacting cnth: thiopental sodium.
HYPOGLYCEMIC
R diganti ch3+R’ diganti dgn C4H9 (bernama tolbutamide) → shot-acting

R dignti Cl, R” dignity dgn C3H7 (bernama chloropropamid) → long-acting

Inti akan berpengaruh dgn ikatan reseptornya; kedua variasi senyawa akan berpengaruh pada
ADME; sehingga senyawa akan berada pada dlm reseptor.
Ketika senyawa minor dipengaruhi dia tdk akan berpengaruh pada satu ikatan reseptor.
Senyawa akan tinggal di reseptor; kemampuan intrinsik obat dan akan lebih kuat trhsp

reseptornya shingga dia bersifat long-acting (hal yg sama jga dapat dilihat pada

acetylcholine dan charbamylcholine → CHOLINERGIC)

Pengaruh substitusi akan berpengaruh pada aktivitas suatu senyawa efek cholinergic nya.
Bioaktivitas suatu zat obat terhadap sifat hidrofobisitas dan hidrofilisitasnya
Sifat kelarutan akan berpengaruh pada aktivitas biologinya. Cnth: Thymol, Valeramide-OM,
dan 2-Nitroanilline (dpt dilihat parameter fisiko-kimianya).
Bagaimana pengaruh resonansi dari suatu senyawa yang terkait pada struktur konfigurasi
elektron. Apa yg menentukan? R akan menentukan pada resonansi nya yg akan berbeda-beda
yg akan ditentukan oleh miliu/polaritas/derajat dari lingkungannya/ Ini akan berpengaruh pada
resonansi dari molekul trsbut. Kemampuan pada posisi; hal ini akan berpengaruh pada molekul
pada reseptor.
PENGARUH SUBSTUENT AROMATIS PADA SIFAT FISIKOKIMIA DAN
AKTIVITAS BIOLOGI OBAT

digambarkan toplist skema Ho aromatic substituent, apakah dia LB atau IM atau parameta dari
reseptor H nya.

gambar bagaimana pengaruh dari aktivitas biologi yang diamati ketika X ini diganti - ganti
apabila dia hanya H apabila diganti dengan Cl akan berpengaruh pada aktivitas biologinya.
Aktivitas biologi ini juga dapat berpengaruh pada pada sifat fisiko kimia atau parameter fisiko
dari obat itu sendiri.
PENGARUH PKA XENOBIOTIKA PADA SULUBILITAS TOTAL DAN AFINITAS
PADA RESEPTOR :
Pengaruh pKa (konstanta asam-basa) suatu xenobiotik (zat asing) dapat memiliki dampak
signifikan pada sulubilitas total dan afinitasnya terhadap reseptor. Berikut adalah beberapa poin
penting :
1. Solubilitas: Nilai pKa mengindikasikan seberapa baik suatu senyawa dapat berperilaku
sebagai asam atau basa dalam larutan. Senyawa dengan pKa rendah cenderung lebih
 mudah larut dalam larutan asam, sedangkan senyawa dengan pKa tinggi lebih mudah larut
dalam larutan basa. Oleh karena itu, pKa dapat mempengaruhi sifat fisik dan kimia dari
xenobiotik dalam berbagai kondisi lingkungan, termasuk dalam tubuh manusia.
2. Absorpsi: Dalam proses absorpsi obat melalui saluran pencernaan, pKa dapat
mempengaruhi kemampuan obat untuk melewati membran sel. Senyawa dengan pKa yang
mendekati pH lingkungan saluran pencernaan dapat berada dalam bentuk ionis atau non-
ionis, yang dapat mempengaruhi tingkat absorpsi. Bentuk non-ionis lebih mudah melewati
membran sel daripada bentuk ionis. Oleh karena itu, pemahaman tentang pKa suatu
xenobiotik dapat membantu dalam perancangan obat yang lebih baik.
3. Afinitas terhadap Reseptor: Nilai pKa juga dapat memengaruhi interaksi xenobiotik
dengan reseptor dalam tubuh. Senyawa yang ada dalam bentuk ionis atau non-ionis dalam
kondisi fisiologis akan memiliki afinitas yang berbeda terhadap reseptor atau protein
target. Perubahan bentuk ionisasi dapat mempengaruhi sejauh mana senyawa berinteraksi
dengan reseptor dan seberapa efektif reaksi biologis yang diinginkan terjadi.
4. Distribusi: pKa juga memainkan peran penting dalam distribusi xenobiotik dalam
berbagai jaringan dan organ dalam tubuh. Senyawa yang bersifat ionis akan lebih terbatas
dalam distribusi ke jaringan tertentu dibandingkan dengan senyawa yang non-ionis.
Pengaruh Isosterism dan Bio-Isosterism
Isosterism : adalah pengaruh dari struktural molekul yang dipengaruhi dalam isotermik atau
stereo isomer dari suatu senyawa yang bisa dilihat pada gambar berikut :

Dari contoh pada gambar diatas dijelaskan bahwa dapat memberikan efek farmakologi yang
berbeda dari pengaruh perbedaan ikatan.
Enantiomer :
Enantiomer adalah dua molekul yang memiliki struktur yang sama persis, tetapi berbeda dalam
orientasi spasial atau "tangan" mereka. Mereka adalah salinan cermin satu sama lain dan
memiliki aktivitas optik yang berlawanan, yang berarti mereka dapat memutar cahaya
polarisasi ke arah yang berlawanan. Dalam kimia, enantiomer sering dijelaskan sebagai
"tangan kanan" dan "tangan kiri" dari molekul. Meskipun mereka serupa secara fisik dan kimia,
enantiomer dapat memiliki interaksi yang berbeda dalam sistem biologis dan farmasi.
Diastereoisomers :
Diastereoisomers adalah dua atau lebih molekul yang merupakan isomer satu sama lain tetapi
bukan enantiomer. Mereka berbeda dalam struktur spasial atau tata letak atom-atom mereka,
tetapi tidak memiliki sifat optik yang berlawanan. Dalam konteks kimia organik,
diastereoisomers memiliki sifat fisik dan kimia yang berbeda, dan mereka dapat memiliki
aktivitas biologis yang berbeda pula. Perbedaan struktural dalam diastereoisomers sering
terjadi pada satu atau lebih atom atau gugus yang berikatan dengan karbon asimetrik, sementara
atom atau gugus lainnya tetap sama.
PROTEIN-LIGAND BINDING (DOCKING)
Protein-ligand docking digunakan untuk memprediksi bagaimana molekul ligand akan
berikatan atau berinteraksi dengan protein target secara spasial dan kimia. Tujuan dari docking
ini adalah untuk memahami bagaimana molekul ligand berinteraksi dengan protein target
secara molekuler, termasuk lokasi tempat ikatan terjadi, jenis interaksi kimia yang terlibat, dan
kekuatan ikatan antara protein dan ligand.

Ada 3 jenis ligan yang tidak mungkin bergabung, namun pada gambar ada 1 ligan yang dapat
masuk namun tidak terikat. Oleh karena itu diperlukan perubahan ligand.
FARMAKOKINETIK OBAT
Suatu kerja obat toksik dari suatu senobiotika pada umumnya merupakan hasil dari sederetan
proses fisika, biokimia, dan biologik yang sangat rumit dan komplek. Proses ini umumnya
dikelompokkan dalam tiga fase, yaitu :
● Fase Eksposisi : fase kontak obat dgn organisme
● Fase Toksokinetik : bagaimana obat masuk obat masuk ke dlm tubuh ke seleuruh tubuh
sehingga tereksresi
● FaseToksodinamik : bagaimana dinamika bhubungan senobiotika/ obat dgn reseptor
hingga menimbulkan efek
FASE EKSPOSISI
Fase eksposisi merupakan fase dimana terjadi kontak xenobiotika dengan organisme, (kecuali
radioaktif), untuk menimbulkan efek toksik/farmakologi.Terjadi kontak (pejanan/paparan)
organisme oleh toksikan, dapat melalui: kulit, saluran pernafasan (inhalasi), saluran cerna
(oral), injeksi (penyampaian xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme). Fase eksposisi
disebut juga fase farmaseutika. Fase farmaseutika: Hancurnya bentuk sediaan obat kemudian
zat aktif melarut dan terdispersi molekular di tempat kontaknya kemudian zat aktif siap
terabsorpsi menuju sistem sistemik.
Fase Kerja Eksposisi:
Toksikan masuk atau kontak akan dihalangi oleh lapisan barrier absorpsi. Lapisan barrier
absorpsi dapat berupa sel kulit, sel dinding saluran pencernaan, dan sel epitel alveoli paru-paru.
Ketersediaan farmaseutika adalah toksikan siap diabsorpsi menuju sistem peredaran darah
Kemampuan terabsorpsi ditentukan oleh:
- Sifat fisikokimia toksikan
- Bentuk fisik sediaan farmaseutik dan formulasi (padatan, semi solid larutan, gas)
- Tempat pejanan (sifat membran dan aliran darah)
- Sifat dinding/barrier absorpsi
Diagram sistematis membran biologi
 - Dinding sel terdiri dari protein integral, protein periferal, lapisan lemak bimolekul
double layer
- Konsep ini pertama kali dikeluarkan oleh Shargel dan Nicholson pada tahun 1972
- Bulatan pada gambar menggambarkan kelompok kepala lipid (fosfatidilkolin), dan
baris zig-zag menunjukkan bagian ekornya yang bersifat lipid
- Bulatan hitam, putih, dan berbintil menunjukkan jenis lipid yang berbeda
- Benda-benda besar menggambarkan protein yang sebagian besar terletak di permukaan
dan sebagian lainnya di dalam membran, dan sebagian lainnya terletak menembus
membran
Pejanan Melalui Kulit

- Anatomi kulit terdiri atas lapisan tanduk, epidermis, jaringan subkutan, dermis,
pembuluh darah di bawah epidermis, dan folikel rambut
- Ketika kita memasukkan xenobiotika atau toksikan memapar lewat kulit, dia akan
dibatasi oleh lapisan tanduk yang bersifat sangat lipo soluble → dia harus melewati
lapisan tanduk → kemudian melewati lapisan epidermis → baru mungkin akan terserap
ke kapiler pembuluh darah di bawah kulit untuk diedarkan ke seluruh tubuh
Pejanan Melalui Saluran Pernapasan
 - Ketika sebagian kecil paru-paru dipotong, akan terlihat seperti anggur yang disebut
alveolus → di dalam alveolus dibungkus oleh pembuluh darah kapiler, arteri dan vena
- Ketika bola-bola alveolus dibuka, luasnya hampir menutupi satu lapangan bola →
kapasitas paru-paru sangat luas untuk mengambil kontak senyawa-senyawa berupa gas
- Pemejanan xenobiotika yang berada di udara dapat terjadi melalui penghirupan
xenobiotika
- Tokson yang terdapat di udara berada dalam bentuk gas, uap, butiran cair, dan partikel
padat dengan ukuran yang berbeda-beda masuk ke dalam alveolus akan diantarkan
menuju kapiler darah
- proses alami saluran pernapasan telah terjadi seleksi xenobiotika
Pejanan melalui Saluran Pencernaan

Makan melalui mulut menuju lambung dan seterusnya akan keluar menjadi feses. Di dalam
lambung akan ada ileum, dibawah ileum ada kapiler pembuluh darah yang menyerap semua
energi protein dan zat-zat xenobiotika yang masuk melalui sel.
Penyampaian dapat juga diberikan melalui sistem injeksi hingga masuk kedalam.

Fase Toksokinetik
- Proses pada fase ini dapat dibagi menjadi 2, yaitu
● Invasi yang terdiri dari aborpsi, transpor, dan distribusi
● Evesi juga dikenal dengan eliminasi
- Absorpsi didefinisikan sebagai pengambilan xenobiotika dari permukaan tubuh (termasuk
juga mukosa saluran cerna) atau dari tempat-tempat tertentu dalam organ dalaman ke aliran
darah atau sistem pembuluh limfe.
- Transpor dan distribusi
● Konveksi (transpor xenobiotika bersama peredaran darah)
● Difusi (difusi xenobiotika di dalam sel atau jaringan)
- Eliminasi adalah semua proses yang dapat menyebabkan penurunan kadar xenobiotika
dalam sistem biologi atau tubuh organisme, proses tersebut berupa reaksi biotransformasi
(yang sering disebut dengan metabolisme) dan ekskresi melalui ginjal.
- Secara umum taksokinetik menelaah
● Laju abosrpsi xenobiotika dari tempat paparan ke sistem peredaran darah
● Distribusi dalam tubuh
● Bagaimana enzim tubuh memetabolismenya
● Darimana dan bagaimana tokson atau metabolitnya dieliminasi dari dalam tubuh
- Absorpsi
● Ditandai oleh masuknya xenobiotika/tokson dari tempat kontak (paparan) menuju
sirkulasi sistemik tubuh atau pembuluh limfe.
● Didefinisikan sebagai jumlah xenobiotika yang mencapai sistem sirkululasi sistemik
dalam bentuk tidak berubah.
● Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpa suatu transpor melalui membran
sel, demikian halnya juga pada distribusi dan ekskresi.
● Absorpsi suatu xenobiotika tidak akan terjadi tanpa suatu transpor melalui membran
sel, demikian halnya juga pada distribusi dan ekskresi.
● Oleh sebab itu membran sel (membran biologi) dalam absorpsi merupakan sawar atau
barier yaitu batas pemisah antara lingkungan dalam dan luar.

Membran dengan postulat yang diberikan, Kemudian menjadi penetrasi xenobiotika

dengan hukum difusi fasif terjadi juga filtrasi melalui pori-pori membra yang disebut dengan
“poren”. Transport dapat terjadi dengan perantara molekul menggunakan pengemban atau
“carrier”. Transport juga dapat terjadi dengan pencaplokan oleh sel yang disebut “pinositosis”.
Difusi Pasif yaitu proses transport transmembrane melalui perbedaan konsentrasi xenobiotika
antara sisimembra dan daya larutnya di dalam lipid sebagai daya dorongnya. Dan bisa
dipostulakan dengan persamaan hukum difusi fick.

ΔC ) ΔC = Perbdaan konsentrasi
A = Luas permukaan membrane
K = Koefensien distribusi (parfisi) xenpbiotika
D = Koefisien difusinya
H = tebal membran

Artinya laju absobsi akan berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi antara dua
membran. Ditentukan oleh ruas membran koefisien distribusi parsifi dari suatu xenobiotika
koefisien difusi dan tebal membran.

Semua parameter konstantan ini biasanya digabungkan dengan koefisien partisi dari
suatu xenobiotika. Sangat penting kofisien partisi dari suatu xenobitika untuk menggambarkan
laju difusi partisi dari suatu xenobiotika itu sendiri.

Gambar Difusi Pasif

Hubungan aktivitas Staphylacoccus aureus dan Bacilus typhosus aktivitas dari alcohol
homolog terhadap kedua bakteri tersebut, pada awalnya aktivitas meningkat namun pada rantai
karbon tertentu sehingga puncak kemudian menurun seketika.

Pertanyaan:

Kira-kira apa yang akan terjadi ketika ada lipid diouble layer?

Dimana ketika terlalu polar suatu senyawa maka akan sulit untuk menembus lapisan-lapisan
dari kepala lipid, ketika masuk perangkap di dalam lapisan ekor dari lipid tersebut.

Fosfo kepala lipid itu bersifat polar, karena ia senyawa molekul rantai karbon diperpanjang
semakin Panjang deret homolog rantai karbon dari suatu alcohol semakin non-polar sifatnya.
Sehingga difusi fick dibatasi oleh polar ritas.

Senyawa yang sangat non polar bagaimana absobsinya?

Karena akan banyak xenobiotika atau racun atau obat-obatan yang bersifat non polar seperti
vitamin A, yang umunya larut di dalam lemak.

Fase toksokinetik : Absorpsi - transpor xenobiotika lewat membran sel : difusi pasif
Pengaruh konstanta disosiasi (pKa)
Merupakan kemampuan dari suatu senyawa untuk terdisosiasi membentuk bentuk bebas
dan bentuk terionkan, hal tersebut menjadi faktor penentu karena hanya senyawa yang
berbentuk bebas yang dapat melewati membran biologis, senyawa yang terioankan akan sulit
terlewati karena bersifat sangat polar dan sangat larut didalam kepala fosfo sehingga tidak
mampu menembus lipid yang ada 2 lapisan lipid dari ekor fosfo itu sendiri.
a. Asam lemah
 b. Basa lemah

Digunakan hukum Henderson-Hasselbalch untuk menentukan rasio jumlah senyawa yang

tak terionkan dari asam dan juga senyawa yang tak terionkan dari basa. Sangat penting dilihat
bahwa perbedaan pH didalam kompartemen tubuh akan berpengaruh pada kemampuan
absorpsi dari suatu senyawa xenobiotika yang ditentukan oleh konstanta disosiasi.
a. Asam (HA)

b. Basa
 Contohnya, warfarin (pKa = 4,8) pada pH cairan biologis = pKa → 50% warfarin

akan berada dalam bentuk ionnya. Jika pH lingkungan meningkat → 5,8 maka hanya

sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentuk non ionnya.
Filtrasi lewat pori-pori membran ‘’POREN’’
Membran sel umumnya memiliki lubang dengan ukuran yang bervariasi tergantung pada
sifat dari membran selnya.
● Umumnya 4 A dilewati oleh tokson yang relatif larut air dengan BM <200 Da.
● Pori membran kapiler dan glomerulus ginjal sekitar 70 A dilewati oleh molekul-
molekul dengan ukuran lebih kecil dari albumin (sekitar 50.000 Da).
Faktor-faktor yang dapat berpengaruh pada laju absorpsi peroral:
● Faktor farmaseutika
● pH yang extrim
● Enzim-enzim hidrolosis
● Mikroflora usus
● Metabolisme di dinding usus seperti reaksi biokimia oleh enzim katalis sebelum
mencapai venahepatika
● Metabolisme di hati yang sering disebut first pass effect
● Makanan yang terdapat di lumen saluran cerna
● P-Glykoprotein atau protein pompa pendorong bagi beberapa xenobiotika untuk
memasuki sistem sistemik
Absorpsi xenobiotika melalui saluran nafas (inhalasi)
● Udara dihirup akan masuk ke nasal dipompa oleh paru-paru: udara dihirup oleh hidung
kemudian menuju nasal, udara dipanaskan menuju faring, ketika difaring esofagus akan
menutup, sehingga udara akan menuju ke paru-paru
● Paru-paru akan tersambung oleh trakea. Diparu-paru akan terjadi pemompaan udara,
ketika dihirup O2 dan dikeluarkan CO2
● Alveolus terdapat bronkia, alveolar sacs, disini akan terjadi transport antara xenobiotika
yang diekskresikan diabsorpsi
● Tempat utama bagi absorpsi : alveoli paru-paru bagi :
- Gas seperti CO, Oksida nitrogen, dan belerang oksida)
- Uap cairan seperti benzen dan karbon tetraklorida
● Kapasitas absorpsi yang tinggi (berikatan dengan luasnya permukaan alveoli, laju aliran
darah yang cepat, dan dekatnya darah dengan udara alveoli)
● Tidak terdapat reaksi first pass effect

● Absorpsi terjadi bila xenobiotika dapat melintasi membran epidermis dan dermis
diserap melalui folikel, sel-sel keringat, dan kelenjar sebasea.
● Tahap absorpsi
- Fase I : Difusi tokson lewat epidermis melalui sawar (barrier) lapisan tanduk (stratum
corneum)
- Fase II : Difusi tokson lewat dermis yang mengandung medium difusi yang berpori,
non selektif, dan cair.
● Xenobiotika masuk melalui kulit yaitu ketika xenobiotika ditempelkan pada permukaan
kulit akan masuk melalui epidermis dan ketika itu akan terjadi transport, maka
terseraplah xenobiotika menuju lapisan-lapisan pada masing-masing fase kemudian
akan beredar melalui kapiler pembuluh darah dan terbawalah kedalam sistem distribusi.
● Distribusi
● Setelah xenobiotika mencapai sistem peredaran darah, ia bersama darah akan diedarkan
atau didistribusikan ke seluruh tubuh, melalui proses tranpor:
- Konveksi (Transpor xenobiotika bersama aliran darah)
- Transmembran (Transpor xenobiotika melewati membran biologis)
● Faktor-Faktor yang berpengaruh pada proses distribusi suatu xenobiotika
➢ Faktor biologis
- Laju aliran darah di organ dan jaringan
- Sifat membran biologis
- Perbedaan pH antara plasma dan jaringan
➢ Faktor sifat molekul xenobiotika
- Ukuran molekul
- Ikatan antara protein plasma dan protein jaringan
- Kelarutan
- Sifat kimia

● Sifat membran biologis

➢ Struktur membran basal dapat dibedakan menjadi:
- Kapiler yang sangat tertutup (Contoh: barier sawar darah otak)
 - Kapiler yang berjendela, pada jendela ini terjadi pertukaran cairan yang sangat
intensif, jarak jendela dalam kapiler ini adalah tidak beraturan (Contoh: tubulus
ginjal)
- Kapiler yang terbuka, tidak terdapat hubungan antar sel-sel endotel, sehingga pada
kapiler ini terdapat lubang-lubang yang besar, yang dapat dilewati oleh plasma darah
(Contoh: hati).
Berikut merupakan contoh sifat membran biologis
Permeabilitas beberapa membran biologis (H Nau, 1994)

Perbedaan pH Antar Plasma dan Jaringan

Yang dapat berpengaruh pada kemampuan absorpsi. Kita bisa bayangkan bahwa
lambung itu pHnya sangat asam tetapi kapiler darah pHnya 7. Nah ini berpengaruh ionisasi
suatu konstanta disosiasi suatu senyawa di dalam lambung, terdapat senyawa-senyawa yang
tidak terionkan sehingga umumnya senyawa asam yang mudah terserap dilambung. Ketika
lewat didalam usus, pH usus umumnya bersifat basa, senyawa-senyawa asam akan terionkan
sedangkan senyawa basa akan banyak tidak terionkan sehingga senyawa basa akan mudah
terserap pada usus.
IKATAN PROTEIN
● Ikatan xenobiotika pada protein bersifat relatif tidak khas dan merupakan ikatan bolak-
balik “reversibel”
● Albumin adalah protein plasma yang paling banyak terlibat pada pembentukan ikatan
pada protein plasma
● Ikatan protein membantu distribusi suatu xenobiotika
● Ikatan protein berpengaruh juga pada intensitas kerja, lama kerja toksik, dan eliminasi
xenobiotika dari dalam tubuh
Dalam animasi bisa kita ketahui bahwa ikatan protein dapat membantu mempercepat ketika
dia terikat dengan protein, ukurannya akan menjadi besar, akan dihambat masuk ke dalam
melewati dinding sel, dinding membran sel sehingga dia akan juga lama berada di dalam darah,
karena lama di dalam, sehingga lama juga kerja toksik akan semakin lama.
ELIMINASI
Proses eliminasi adalah proses hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme
● Biotransformasi (metabolisme)
● Ekskresi melalui:
➔ Ginjal bersama urin
➔ Saluran pencernaan bersama feses
➔ Paru-paru
➔ Kelenjar keringat
➔ Kelenjar mamai
BIOTRANSFORMASI
Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan xenobiotika menjadi turunan
yang lebih polar bertujuan agar xenobiotika lebih mudah dieliminasi atau mudah larut dari
dalam tubuh organisme.
FASE TOKSOKINETIK : ELIMINASI
EKSRESI
Ekskresi terjadi melalui ginjal bersama urin:
Gambar Struktur Organ Ginjal
● Ginjal sangat memegang peranan penting dalam mensekresi baik senyawa eksogen
(xenobiotika) maupun senyawa endogen, yang umumnya tidak diperlukan lagi oleh
tubuh.
● Proses utama ekskresi renal:
- Filtrasi glomerula
- Sekresi aktif di tubular
- Resopsi pasif di tubular
Ekskresi terjadi melalui ginjal paru-paru:

Gambar Struktur Organ Paru-Paru

● Zat yang pada suhu badan berbentuk gas terutama diekskresikan lewat paru-paru.
● Cairan yang mudah menguap juga mudah keluar lewat udara ekspirasi.
KONSENTRASI PLASMA
Gambar Kurva Konsentrasi Toksikan dalam Plasma Setelah Terpapar Melalui Oral
Sebagai seorang farmasis mekanisme farmakokinetik dapat digambarkan melalui kurva
konsentrasi obat di dalam darah.
Jalur Metabolisme dan Kerja Obat
Dalam merancang obat kita perlu tau bagaimana pengaruh dari suatu metabolisme terhadap
kerja obat.
Pengertian Biotransformasi
Reaksi biokimia yang terlibat dalam proses perubahan xenobitoika menjadi turunan yang lebih
polar dengan tujuan xenobiotika lebih mudah dieliminasi dari dalam tubuh organisme.
Proses Biotransformasi :

Pada awalnya xenobiotika akan mengalami detoksifikasi, namun ternyata xenobiotika

tidak hanya mengalami detoksifikasi atau efek dari suatu obat berakhir akan tetapi banyak
ditemukan bahwa obat - obatan bersifat prodrug (setelah mengalami reaksi metabolisme, obat
tersebut malah menjadi obat dengan efek yang lebih kuat dari paradrugnya (?). Hasil reaksinya
dikenal sebagai metabolit.
Tahapan Reaksi Biotransformasi dari Sebuah Xenobiotika
Secara umum reaksi biotransformasi di dalam tubuh terjadi dengan 2 fase :
1. Reaksi Fase I
Pada reaksi ini terjadi penambahan gugus fungsi yang dikenal dengan reaksi
opsionalisasi (Penataan ulang meliputi Oksidasi, Reduksi dan Hidrolisis). Pada reaksi
ini, gugus fungsi yang ditambahkan bersifat polar, hasil dari reaksi ini dikenal dengan
metabolit fase I
2. Reaksi Fase II
Pada reaksi fase 2 ini, umumnya adalah menambahkan konjugasi dari senyawa -
senyawa eksternal yaitu (asam glukoronat, sulfat, asetat dan glutation). Hasil
metabolisme ini dikenal dengan metbaolit fase II.
Tempat dan Sistem Enzim Biotransformasi
- Sistem Enzim
❖ Sistem enzim yang terlibat umumnya bersifat non spesifik yang artinya tidak
memiliki bentuk yang khusus ataupun berikatan khusus (contoh :
Monooksigenase, glukuronidase, esterase, amidase, sulfoterase).
❖ Enzim ini terikat pada membran dari retikulum endoplasmik(enzim fase I) dan
sitosol (Enzim fase II)
- Tempat terjadinya
Biotransformasi umumnya berlangsung di hati dan sebagian kecil di organ - organ lain
(ginjal, paru - paru, saluran pencernaan, kelenjar susu, otot, kulit atau di darah).
Biotransformasi pada hati :
 Dapat kita lihat peran dari hati melakukan biotransformasi pada gambar yang burem
tersebut. Bahwa ketika makan, di saluran cerna pasti lewat hati. Obat akan masuk ke dalam
RE. Pada RE terdapat enzim yang disebut sitokrom yang berperan penting terhadap
biotransformasi.
Subbab: Site of Biotransformation Enzyme
● Enzim CYP (Sitokrom P450) merupakan tempat terjadinya metabolisme yang tersebar
di jaringan hati dan seluruh organ.
● CYP sangat spesifik sebagai biomodulator dan memiliki kemampuan yang tinggi untuk
mengoksidasi senyawa kimia yang sangat kuat.
● CYP sebagai endogenous mediated, yaitu senyawa endogen yang berperan sebagai
enzim dalam proses metabolisme.
Subbab: Drug Biotransformation Systems, Origins and Aims
● Senyawa endogenous, seperti CYP sangat berpengaruh terhadap proses
metabolisme dalam tubuh. Misalnya endogenous steroid synthesis, endogenous
steroid clearance, biomodulasi, toxin clearance, dan drug clearance.
● Tujuan biotransformasi: untuk merakit molekul endogen dan kemudian
membersihkan molekul-molekul serta bahan kimia terkait dari suatu organisme.
Sistem metabolisme juga mengembangkan mekanisme untuk mengontrol
keseimbangan antara sintesis hormon dan memberikan keseimbangan dinamis
bagi organisme untuk mengontrol dengan baik efek hormon seksual steroid yang
ada dalam tubuh.
● Tugas biotransformasi: Fungsi utama enzim biotransformasi seperti CYP, yaitu
'memindahkan' atau mengubah obat, toksin, atau hormon. Selain itu, CYP juga
dapat membuat molekul yang sangat larut dalam minyak menjadi sangat larut
dalam air.
● Pengaruh biotransformasi pada keberhasilan terapi:
- Harus mengenal terlebih dahulu jendela terapi.
- Ketika obat diberikan tanpa ada pengaruh toksik, maka obat akan selalu
ada pada windows terapi sehingga obat dikatakan tepat.
- Namun, ketika terjadi hambatan oleh enzim CYP, maka terjadi hambatan
pula dalam eliminasi obat yang menyebabkan peningkatkan konsentrasi
obat (toksisitas yang lebih tinggi). Sebaliknya, jika terjadi induksi enzim
metabolisme, maka akan menyebabkan peningkatan laju eliminasi
sehinggga terjadi penurunan konsentrasi obat dalam tubuh (obat tidak
memiliki efek).
Ketika diabsorbsi semua terjadi di Gastrointestinal, sistem peredaran darah sistemik akan
menuju vena hepatika sehingga akan mengalami metabolisme di hati sehingga akan disebut
first fast effect.
Consequences of Drug Interaction (Metabolic Change)
Konsekuensi Reaksi Metabolisme dan Interaksi Obat yang Diakibatkan dalam Proses
Metabolisme

Pada metabolisme hepatic akan terjadi penyimpangan dari suatu interaksi karena
perubahan distribusi, perubahan farmakodinamik atau perubahan sistem ekskresi serta dapat
juga berpengaruh pada toksisitas.
Clearance total terdiri dari clearance hepatic, renalis, dan paru-paru.
Jika obat sebagian besar di clearance hepatic tentunya kemampuan metabolisme sangat
berpengaruh pada eliminasi dari suatu obat.
Mungkin ketika obat mengalami metabolisme di hati maka dia hanya akan diekskresikan
melalui renal. Fungsi renal sangat berpengaruh terhadap eliminasi dari suatu obat.
1. Clearance Hepatis (Intrinsic Clearance)

➔
➔ Konsentrasi tersebut dipengaruhi oleh laju aliran dan ekstraksi rationya.

Jika obat lebih besar dari 0,7 clearance hepatic nya bahwa obat sangat mudah
dimetabolisme di dalam tubuh.
Jika kurang dari 0,3 maka obat dikatakan sangat lambat dieliminasi melalui hati
sehingga jalur/laju sangat menentukan aliran darah menuju ke hati.
Consequences of Drug Concentration Changes

Perubahan ini akan mengakibatkan mungkin terjadi kegagalan dalam absorpsi, terjadi interaksi
obat yang diakibatkan induksi dan inhibisi di dalam proses absorpsi di dalam hati serta dapat
berakibat pada toksisitas obat (ambroxol).
Drug and Xenobiotic Metabolism
Therapeutic view : secara pandangan atau bisa melihat bahwa peran metabolisme sangat
esensial untuk melakukan maintenance (menjaga konsentrasi obat). Yang dipengaruhi oleh
metabolisme sangat dramatis karena akan berpengaruh pada konsentrasi dari suatu obat, artinya
laju metabolisme akan berpengaruh terhadap konsentrasi obat atau laju metabolisme
berpengaruh pada laju eliminasi obat secara menyeluruh.
● Metabolisme juga berpengaruh terhadap bagaimana obat atau senyawa kimia
dikeluarkan secara efektif dari dalam tubuh.
● Bagaimana efek sakit, genetik atau lingkungan yang berpengaruh terhadap proses
metabolisme
● Bagaimana proses metabolisme dapat mengakibatkan suatu toksisitas ? Metabolisme
akan dapat mengakibatkan high toxicity atau sebaliknya mengurangi toksisitas atau
mengakhiri efek dari suatu obat. Metabolisme adalah proses biokimia yang tujuannya
untuk merubah senyawa kimia agar menjadi lebih polar sehingga mudah terlarut dalam
air
● Bagaimana secara proses original di desain dalam endogenous
Phase I-III Of Biotransformation
1. Phase I : Reaksi Fungsionalisasi
2. Phase II : Reaksi Konjugasi
3. Phase III : Suatu sistem efflux yang dimana molekul yang sudah dieliminasi balik lagi
diabsorbsi dan memberikan efek, hal tersebut sering terjadi apabila molekul obat
diekskresikan melalui feses kemudian diserap kembali oleh mikro floral usus sehingga
diserap kembali dan terjadi perpanjangan konsentrasi obat di dalam tubuh dan
menyebabkan efek obat lebih panjang.
Bagaimana kerja metabolisme dalam phase I ?
Setelah obat terabsorpsi maka obat akan didistribusikan oleh sistem distribusi yakni dimana
obat atau xenobiotika didistribusikan ke hati kemudian dari hati akan dibawa ke hepatosit
selanjutnya obat atau xenobiotika akan terbawa oleh sub selular hepatosit, masuk ke dalam
smooth endoplasmic reticulum (SER) dan rough endoplasmic reticulum (RER). Smooth
endoplasmic reticulum (SER) memiliki struktur seperti tabung dengan dinding sangat lipofilik
sedangkan rough endoplasmic reticulum memiliki struktur seperti tabung dengan dinding yang
kasar karena adanya ribosom yang melekat pada permukaannya. Karena SER memiliki dinding
yang lipofilik menyebabkan obat atau xenobiotika yang non polar akan terperangkap pada
dinding SER dan terjadi reaksi pada jalur Cyp-monooksigenase yaitu perubahan dari
metabolisme obat.
Gambar diatas merupakan gambaran secara histologi bagaimana retikulum endoplasmic dan
letak dari cytochrome P450.

Gambar cincin cytochrome P450 dengan cincin M, yang dimana nantinya akan berikatan
dengan inti dari penta ordinat form yakni inti dari besi.
Gambaran bagaimana metabolisme NADPH cytochrome P450.

Reaksi Oksidasi
(Sistem monopksigenase yang terkandung CYP450)
TAHAP 1-4
Kemudian terlepan menjadi reaksi pada gambar dibawah ini:

Ini merupakan proses metabolisme di dalam retikulum endoplasma yang diawali dengan
substrate binding yang diakhiri dengan adanya release of product
SUDUT PANDANG KLINIS MENGENAI GAMBARAN PENTING DARI INDUKSI
ENZIM
● Induksi enzim umumnya sangat lambat, namun kita dapat mengetahui bahwa jika kita
memberikan suatu senyawa yang sama secara terus menerus itu akan bersifat enzim
induktor, namun apabila dilakukan perhentian itu tidak akan memiliki pengaruh
● Secara potensial akan mengakibatkan perubahan konsentrasi obat apabila menginduksi
enzim, jadi jumlah enzim akan meningkat laju dari metabolisme akan lebih cepat
sehingga konsentrasi obat akan menurun dan dapat disadari proses ini berlangsung
lambat
● Induksi tidak reversible tidak bolak balik jadi berlangsung lambat, ini terkait akan
kerusakan enzim ketika sudah terjadi inducer enzim. Maka dapat diketahui bahwa
 inducer enzim dapat mempengaruhi sistem metabolisme dan end nya pada efek obat
yang diberikan oleh tubuh
● Terkadang pasien yang mengalami induced enzim pada dosis tertentu dilakukan suatu
reaksi break-up yakni treatment dihentikan dan digantikan dengan obat lain sehingga
induksi enzim tidak bekelanjutan
Terjadi interaksi obat akibat dari induksi enzim yang dapat mengakibatkan percepatan
metabolisme pada suatu senyawa obat lainnya akibat dari interaksi obat tersebut
Pertanyaan Diskusi :
1. Apa yang membedakan drug design, drug discovery dan drug development?
Jawab :
Drug discovery : cenderung mencari obat yang baru
Drug Development : mengembangkan obat yang sudah ada
Drug design : merancang suatu obat