RANCANGAN OBAT

Pendahuluan

Oleh:
Siswandono
Departemen Kimia Farmasi FF Unair
 Topik Bahasan
1. Pendahuluan Rancangan Obat
2. Sifat-sifat Molekul Obat
3. Sifat-sifat Molekuler Protein
4. Pengembangan Obat
5. Rancangan Obat & Metode Optimalisasi
6. Modifikasi Molekul
7. Rancangan Pra-Obat
8. Rancangan Obat Rasional – H2 Antagonis
9. Docking dan Scoring
10. Rancangan N-Benzoil--Lactam Antibiotic.
 Pustaka
1. Siswandono, 2016, Kimia Medisinal I, Edisi kedua, Surabaya: Airlangga
University Press.
2. Foye, WO, 2013, Principles of Medisinal Chemistry, 7th ed., Philadelphia,
London: Lea & Febiger.
3. Merz KM, Ringe D, Reynolds CH, 2010, Drug Design, Structure- and
Ligand-Based Approaches, New York: Cambridge University Press.
4. Patrick GL, 2013, An Introduction to Medicinal Chemistry, 5th Ed., Oxford:
Oxford University Press.
5. Ghosh AK & Gemma S, 2014, Structure-based Design of Drugs and Other
Bioactive Molecules, Tools and Strategies, Weinheim: Wiley-VCH Verlag
GmbH & Co.
6. Young DC, 2009, Computational Drug Design, A Guide for Computational
and Medicinal Chemists. Hoboken: John Wiley & Sons, Inc.
7. Rekka EA & Kourounakis PN, 2008, Chemistry and Molecular Aspects of
Drug Design and Action, Boca Raton: CRC Press.
8. Smith HJ, 2006, Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug
Design and Action, 4th ed, Boca Raton: Taylor & Francis Group.
 Rancangan Obat
Obat
senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit, bahan
diagnostik,
senyawa kimia yang dapat mempengaruhi/menimbulkan
efek pada sistem biologis, termasuk : insektisida, fungisida,
herbisida, flavoran, odoran, penarik dan pengusir serangga.
senyawa yang digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.

Usaha penemuan obat baru pada awalnya bersifat coba-

coba  biaya pengembangan obat baru sangat mahal ± Rp.
7,5 trilyun, dan memakan waktu ± 10 tahun.
Dari 5.000 senyawa baru yang disintesis atau dari sumber
alam, setelah melalui berbagai uji, hanya satu senyawa
yang secara klinik dapat digunakan sebagai obat.
 Pencarian Senyawa Aktif

RANCANGAN OBAT
Uji Toksisitas Akut
Penapisan Farmakologis

Uji Stabilitas Uji Toksisitas Subakut

Uji Farmakologis Lanjut

Studi Farmakokinetik pada Uji Teratogenisitas dan

Hewan Calon Obat Baru
Mutagenisitas

Uji Klinik Fasa I

(keamanan)

Pengembangan dan Uji Uji Klinik Fasa II

Stabilitas (efikasi) Studi Toksisitas Klinik
Bentuk Sediaan

Uji Klinik Fasa III

(efikasi multi-center)
Studi Farmakokinetik pada
Manusia

Aplikasi Obat Baru

Pemasaran Obat

Uji Klinik Fasa IV

(Setelah Obat Beredar)
 Pengenalan Masalah

Pertimbangan Pelaksanaan Riset

Pencarian Literatur

Rancangan Kimia Rancangan Biologis

Penggabungan Program Riset

Mencari Senyawa Aktif Baru dari Sumber Alam dan Sintesis

RANCANGAN OBAT

Pengembangan Metode Sintesis Pengembangan Teknik Uji

Sintesis Senyawa Analog Penapisan Awal

Perlindungan Paten
Pengenalan Masalah
dilakukan studi riset dasar yaitu tentang proses penyakit,
penyakit yang disebabkan oleh mikroorganisme, fungsi
sistem normal tubuh dan perubahan sistem akibat
penyakit, dan studi dasar-dasar kimia dan biokimia.

Mencari Senyawa Aktif Baru

dengan cara isolasi atau ekstraksi dari bahan alam
yang secara empiris digunakan sebagai obat tradisional,
atau penapisan produk sintesis senyawa organik. Cara
ini bersifat coba-coba (trial and error) dan membutuhkan
biaya besar.
pendekatan dengan melalui rancangan obat yang
rasional.
Rancangan obat :
usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada,
yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas
biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan
rasional, serta mengurangi faktor coba-coba seminimal
mungkin.
proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan
lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan
mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang
diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek
samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

Tujuan :
1. mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik
dengan biaya yang layak secara ekonomi,
2. mendapatkan obat dengan efek samping minimal (aman
digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja lebih lama,
dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.
Langkah-langkah dalam merancang obat :
Mencari senyawa penuntun (lead compound) untuk pangkal tolak
modifikasi molekul.
Senyawa penuntun : senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas
biologis, seperti aksi terapetik, aksi toksik, regulasi fisiologik,
hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau
berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan
atau tumbuh-tumbuhan.
Senyawa yang dikembangkan mempunyai sifat kurang mengun-
tungkan, seperti : aktivitas yang lemah, kurang spesifik, efek
samping besar, kurang stabil, masa kerja singkat, atau mempunyai
bau dan rasa yang kurang menyenangkan.
Manipulasi molekul (modifikasi struktur) : mensintesis sejumlah
turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi struktur dan
menguji aktivitas biologisnya.
Gugus atau substituen yang disubstitusikan dapat dipilih dengan
menggunakan : metode Topliss, metode pencarian Fibonacci,
metode rangkaian optimisasi simpleks atau analisis klaster. Jumlah
senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.
Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-
aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan
menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini digunakan
model LFER Hansch atau model de novo Free-Wilson.
Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch :
1. parameter lipofilik, seperti log P, ClogP, , f dan Rm,
2. parameter elektronik, seperti pKa, , i, *, F, dan R, Moldock
3. parameter sterik, seperti MR, CMR, [P], Es, L, dan B1-B5 .
Parameter dapat ditentukan melalui percobaan atau perhitungan
teoritis  misal: perhitungan nilai log P dengan menggunakan
tetapan  Hanch-Fujita, tetapan fragmentasi f Hansch-Leo dan f
Rekker-Mannhold, atau menggunakan program komputer tertentu.
Hasil analisis regresi dievaluasi dan merancang senyawa sejenis
untuk mengembangkan dan menyempurnakan HKSA.
Peneliti harus yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis
merupakan pilihan “terbaik” secara hipotesis.
Dari proses di atas didapatkan senyawa-senyawa terpilih untuk
calon obat, dan selanjutnya dipatenkan.
Senyawa terpilih  diuji farmakologi lebih lanjut pada
beberapa spesies hewan, seperti tikus, anjing dan
primata, yaitu uji toksisitas subakut, studi teratogenik
dan mutagenik, selain itu juga dilakukan studi
farmakokinetik pada hewan dan uji dosis yang
menimbulkan gejala toksisitas dan kematian.
Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang
sesuai.
Merancang aturan dosis yang sesuai.
Evaluasi klinik (Fasa I sampai IV).

Langkah di atas melibatkan bidang disiplin ilmu lain,

seperti farmasetika, farmakologi, farmakokinetik-
biofarmasi, toksikologi dan kedokteran klinik.
 Dalam pengembangan obat harus didasarkan pada
target dan prioritas tertentu, yaitu:
Target Terapetik
Menentukan jenis penyakit yang akan dijadikan obyek penelitian
pengembangan obat, seperti: diabetes, osteoporosis, AIDS,
osteoarthritis, penyakit Alzheimer, penyakit kardiovaskular, dan
penyakit kanker.
Di Indonesia prioritas penelitian ditujukan untuk penanggulangan
penyakit malaria, paru dan penyakit yang berhubungan dengan
ketuaan.
Target Jaringan
Menentukan tujuan obat spesifik pada jaringan atau organ yang
sakit.
Teknik-teknik formulasi, rekayasa molekul dan aspek farmakokinetik
sangat berperan untuk pencapaian obat pada jaringan/sel target.
Contoh : pemberian obat aerosol yang dapat mencapai target
jaringan cabang bronchial  Tx asma.
 Target Sel
Biologi molekular merupakan alat yang sangat penting
dalam penemuan obat yaitu mempercepat identifikasi
komponen sel baru (protein : transpor reseptor, enzim,
atau gen) yang terlibat dalam proses timbulnya
penyakit, dan hal ini sangat berguna dalam rancangan
obat. Biologi molekular menghasilkan sumber target
molekul baru yang tak pernah ada habisnya.
Proses Kimia
Selektivitas kimia ditunjukkan dengan:
1. Teknik sintesis dengan prosedur dan kimia kombina-
torial
2. Skrining high-throughput dari perpustakaan kimia yang
sangat luas
3. Rancangan rasional menggunakan model molekul.
Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi:
1. Obat alami: obat yang berasal dari alam  tanaman: morfin dan
atropin, hewan: minyak ikan dan hormon, mineral: belerang (S)
dan KBr.
2. Obat semisintetik: obat hasil sintesis yang bahan dasarnya
berasal dari bahan obat alami, contoh: morfin  kodein, dan
diosgenin  progesteron.
3. Obat sintetik murni: obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat,
setelah disintesis diperoleh senyawa dengan khasiat farmakologis
tertentu, contoh: analgetik‑antipiretika, antihistamina dan diuretika.

Obat alami sudah banyak yang dibuat secara sintetik, contoh:

metilsalisilat, kamfer, mentol dan asam-asam amino.

Obat alami yang diproduksi dengan mengisolasi dari sumber alam

karena tidak dapat dibuat secara sintetik atau biaya produksi
secara sintesis terlalu mahal, contoh: morfin, glikosida jantung
(digoksin, digitoksin), kuinidin, atropin dan insulin.
 Rancangan Obat Rasional
Rancangan obat rasional adalah suatu rancangan untuk menemukan
obat baru secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.
Dengan berkembangnya teknologi komputer  rancangan obat
rasional mempunyai prospek cerah dalam pencarian obat baru.
Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan
tentang :
1. mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan tingkat
elektronik,
2. hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas
biologis,
3. reseptor obat dan topografi tiga dimensi,
4. model interaksi obat‑reseptor,
5. efek farmakologis dari gugus spesifik,
6. hubungan parameter sifat kimia fisika dengan aktivitas biologis,
7. mekanisme reaksi kimia dan biokimia,
8. biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup,
9. perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit.
Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional
antara lain adalah Rancangan Obat dengan Bantuan
Komputer (Computer Assisted Drug Design = CADD) 
berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat
dalam aktivitas obat, hubungan kuantitatif struktur ‑aktivitas
dan model kimia kuantum atau perhitungan orbital molekul.

Contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional

dengan mempelajari patofisiologi dan interaksi obat-reseptor
dalam sistem renin-angiostensin  Kaptopril: ACE inhibitor,
dan Losartan: antagonis reseptor angiostensin-1, sebagai
antihipertensi.
 FREE MOLECULAR MODELLING
PROGRAM FOR WINDOWS
Accelrys DS (Discovery Studio) Visualizer 2.0.1 (191 MB) = 2007
AGM (Agile Molecul)Build 1.0.3 (54,3 MB) = 2007
AGM (Agile Molecul)View 1.0.3 (50,4 MB) = 2007
ArgusLab 4.0.1 (19,79 MB) = 2004
BALLView 1.2 (101 MB) = 20 Agustus 2007
Bioclipse (47,3 MB) = 2008
ChemAxon JChem 5.0.7 (125 MB) = 2008
ChemAxon Marvin Beans 5.0.07 (40,45 MB) = 2008
Gabedit 2.1.10 (16,42 MB) = 2007
Hex 5.1 (11,34 MB) = 2008 = Protein Docking Using Spherical Polar Fourier Correlations
JMol ver 11.4.6 = 2008
Modeller 9v4 (59,64MB)= 9 Mei 2008
MolWorks Ver2.0 (45,85 MB) = 19 Januari 2004
Molegro Viewer Docker (35,88 MB) = 2008
Pymol (5,62 MB)= 5 Januari 2001
Raswin (1,79 MB) = Maret 2008
SwissPDBViewer 4.10 (45,8 MB) = 2008
TINKER and FFE (125 MB) = Force Field Explorer = Juni 2004
UCSF Chimera 1.2540 (312,0 MB)= 7 Juni 2008
VMD 1.8.6 (39,7 MB) = Visual Molecular Dynamic = 7 April 2007
Yasara 8.9.1 (76,4 MB) = 2008 = Yet Another Scientific Artificial Reality Application
17
ZMM (19,3 MB) = Molecular Visualization Modelling (MVM) = Juli 2006
2D  3D Software:
CORINA, OMEGA, CONCORD, MM2/3, CHEMOFFICE ULTRA,
HYPERCHEM, CHEMSKETCH

POPULAR DOCKING PROGRAM

LINUX:
 DOCK, FLEXX, FRED, GOLD, GLIDE, SURFLEX, QXP
 CDOCKER, SDOCKER, GEMDOCK, MCDOCK

WINDOWS:
 AUTODOCK
 ARGUSLAB
 MOLECULAR OPERATING ENVIRONMENT (MOE)
 DISCOVERY STUDIO (ACCELRYS)
 MAESTRO (SCHRODINGER)
 SYBYL
 MOLEGRO VIRTUAL DOCKER
18
 MEKANISME AKSI ACE INHIBITOR
Bradikininogen
(Kaladin) Prorenin Renin Angiotensinogen

Ralikrein

Bradikinin Angiotensin I
Senyawa Penghambat ACE
(Kaptopril) ACE
Enzim

Turunan Sartan Angiotensin II

Fragmen tidak aktif (Losartan)

Pelepasan prostaglandin
Reseptor Subtipe AT 1 Subtipe AT 2, AT 3, AT 4

Respons ?
Vasokontriksi Sekresi aldosteron
Vasodilatasi

Retensi Na+
Volume air meningkat
Penurunan tekanan darah

Kenaikan tekanan darah

INTERAKSI ACE RESEPTOR DAN KAPTOPRIL/LISINOPRIL

Enzim pengubah Angiotensin (ACE)

++
Zn H

-
H H O O
- Kaptopril
S C C C C O

H CH3

- H -
O H H O O
O C C N C C C O Lisinopril

(CH2)2 (CH2)4
NH2
ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME RECEPTOR
(2X91)

Dari Protein Data Bank

Cavity in ACE Receptor (2X91)
Cavity 1
Lisinopril in Cavity 1
Lisinopril in Cavity 1
H Bonding Interaction Lisinopril-2X91
Lisinopril in Backbone Receptor
Contoh Pengembangan Obat yang rasional :

1. Pengembangan Turunan Penisilin

Mekanisme aksi:
Turunan penisilin mempunyai bagian struktur
yang mirip dengan gugus ujung D-alanil-D-
alanin dari bagian pentapeptida unit peptido-
glikan  dapat mengikat enzim transpeptidase
(katalis penggabungan peptidoglikan) melalui
ikatan kovalen  dinding sel menjadi lemah,
karena tekanan turgor dari dalam  dinding sel
pecah/lisis  bakteri mengalami kematian.
Mechanism of action -lactam antibiotics

D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala

..NH2 Transpeptidase NH
+ D-Ala

D-Ala D-Ala D-Ala

..NH2 ..NH2 peptidoglycan

Transpeptidase to catalysis a biosynthesis of peptidoglycan cell membrane

S CH3 S CH3
R CONH R CONH
CH3 CH3
+ C N O C N
-O COOH
H COOH
Covalent Bond
O O

Transpeptidase Receptor Transpeptidase

Nucleofil attack from OH/NH2 amino acid enzyme to C carbonyl group -lactam ring
 O H
CH3
S
R C N
CH3
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Tidak tahan asam lambung (i.v.)

OCH2 Penisilin V
+ gugus penarik elektron (O,N)
pada posisi cincin aromatis
OCH2 CH2 Penisilin K

Tahan thd asam lambung

CH Ampisilin
 p.o. (+)
NH2
 O H
CH3
S
R C N
CH3
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Hanya aktif thd Gram

(+)

R' CH R' = H : Ampisilin

= OH : Amoksisilin + gugus polar, mudah terionkan
NH2
(NH2, COOH, SO3H)
CH Karbenisilin
COOH

Aktif thd Gram (+) dan Gram (-)

CH Sulbenilsilin
SO3H
 R

Tidak tahan
CH2 Benzilpenisilin
enzim -laktamase
OCH3
Metisilin

+ gugus ‘bulky”
OCH3
pada cincin

Nafsilin

Tahan terhadap
OCH2CH3
R' enzim -laktamase
Oksasilin (R' = H)

HN
Kloksasilin (R' = 6-Cl) O2
O CH3 S CH3
Dikloksasilin (R' = 2-Cl,6-Cl)
CH3
N
Flukloksasilin (R' = 2-Cl,6-F) O COOH
Sulbaktam
 H O H
CH3
S
R' C C N
CH3
NH2 N
O
COOR

R R'

H H Ampisilin Absorpsi rendah

H OH Amoksisilin
+ OH  meningkatkan
permeabilitas membran
O
sel bakteri
CH2 O C C(CH3)3 H Pivampisilin
O Dibuat bentuk ester
CH O C OCH2CH3 H Bakampisilin  pra-obat
CH3
O
O
Absorpsi lebih besar
H Talampisilin
 R2
NH

H H
N
R1 S

O
N
O

OH
O
R1 R2

H H Ampicillin
Inactive against P. aeruginosa
OH H Amoxycillin
O O

O
H N Piperacillin
-NHCO-  acidity 
N CH3
C
H2
O O

H R' Azlocillin (R' = H)

N N Mezlocillin (R' = SO2CH3)

O OH Active against P. aeruginosa

N
OH Timoxicillin

N
O

OH N-Benzoylampicillin
R' derivatives
 ChemBioDraw Ultra O

NH2

H
N
H 2D HO
O
S

NH
OH

S
HO
H
O O
N N
H
O
NH2
OH
Amoxycillin O
Amoxycillin metabolite form
(2S,5R,6R)-6-(2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-
3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-
carboxylic acid
ChemBio3D Ultra

3D
Energy minimize

MM2 / MMFF 94

Amoxycillin metabolite form save in SYBIL2 (mol2)

STREPTOMYCES R61 DD-TRANSPEPTIDASE
HYDROLASE-TRANSPEPTIDASE 12-JAN-95 1CEG
Receptor
Cephalothin complexed with R61 DD-PEPTIDASE From: Protein Data Bank
HYDROLASE-TRANSPEPTIDASE 12-JAN-95 1CEF
Cefotaxime complexed with the Streptomyces R61 DD-PEPTIDASE
HYDROLASE 08-JAN-01 1HVB
Crystal structure of Streptomyces R61 DD-PEPTIDASE complexed with a novel cephalosporin analog of
cell wall peptidoglycan
HYDROLASE 30-JUN-03 1PW1
Non-covalent complex of Streptomyces R61 DD-PEPTIDASE with a highly specific penicillin
HYDROLASE 01-JUL-03 1PW8
Covalent acyl enzyme complex of the R61 DD-PEPTIDASE with a highly specific cephalosporin
 HYDROLASE 01-JUL-03 1PWC
Penicilloyl acyl enzyme complex of the Streptomyces R61 DD-PEPTIDASE with penicillin G

HYDROLASE 01-JUL-03 1PWD

Covalent acyl enzyme complex of the Streptomyces R61 DD- PEPTIDASE with cephalosporin C

HYDROLASE 01-JUL-03 1PWG

Covalent penicilloyl acyl enzyme complex of the Streptomyces R61 DD-PEPTIDASE With a highly specific
penicillin
HYDROLASE 02-FEB-05 1YQS
Inhibition of the R61 DD-PEPTIDASE by N-benzoyl--sultam
Streptomyces R61 DD-transpeptidase (1PWC)

From Protein Data Bank

 Cavity in Streptomyces R61 DD-transpeptidase

Cavity 2

Cavity 1

by Molegro Virtual Docker Program

Hydrophobicity Ligand-Receptor

Amoxycillin N-(Benzoyl)amoxycillin

by Molegro Virtual Docker Program

Docking: H Bonding of Ligand-Receptor

Amoxycillin N-(Benzoyl)amoxycillin
by Molegro Virtual Docker Program
H Bonding in Interaction Ligand-Receptor
Compounds Ser62 Thr301 Lys65 Asn161 Asp114 Water
Amoxycillin + + + + + +5

N-Benzoylamoxycillin + + + + + +5

N-(2-Chlorobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(3-Chlorobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Chlorobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(2,4-Dichlorobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(3,4-Dichlorobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Bromobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Fluorobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Trifluoromethylbenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Methoxybenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Methylbenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-t-Butylbenzoyl)amoxycillin + + + + + +5

N-(4-Nitrobenzoyl)amoxycillin + + + + + +5
 OH

DOCKING PARAMETERS OF
N-(BENZOYL)AMOXYCILLIN O
H
H
S
N

DERIVATIVES R
N
H
N
O
OH
O
O

R MolDock Score Rerank Score RMSD HBond

Amoxycillin -116.594 -84.2577 6.93745 -18.5556

H -143.120 -103.614 7.40264 -13.5718
2-Chloro -151.423 -113.004 6.07156 -9.45019
3-Chloro -149.798 -111.623 6.11031 -10.6730
4-Chloro -146.847 -100.383 5.89824 -8.7965
2,4-Dichloro -145.433 -108.637 4.70920 -15.5764
3,4-Dichloro -152.725 -112.645 5.67351 -7.24908
4-Bromo -142.502 -101.877 5.76963 -9.40786
4-Fluoro -147.519 -104.581 5.98649 -13.5921
4-Trifluoromethyl -137.635 -98.5598 5.01675 -7.15814
4-Methoxy -138.373 -113.402 6.36391 -2.61139
4-Methyl -143.823 -105.751 8.56992 -8.36789
4-t-Butyl -150.133 -99.4514 7.78625 -8.31587
4-Nitro -137.156 -92.4202 5.84947 -5.53603
Calculated by Molegro Virtual Docker Program
 2. Pengembangan turunan
benzoilurea sebagai penekan SSP
Ureida siklik
Ureida asiklik
O
Farmakofor
CH3 O O
NH
CH H Farmakofor
H3C C N NH2
H
O N O
Br H

Bromisoval Phenobarbital

O O
CH3 O O
Farmakofor
CH N NH2
H
H3C C N NH2 R
H2 H Farmakofor

Isovalerylurea Benzoylurea
 Nilai parameter lipofilik, elektronik, sterik dan aktivitas turunan benzoilurea
O
2

QSAR
C
3 NH
1
R
4 6
C
5
H N O
H

No. Gugus R ED50 Log 1/ED50  f Log P ( f) p mp Fp Fmp Es B1m B1p
(mg/kg) (mg/kg)

1. 2-H, 3-H, 4-H 196,172 -2,293 0 0,612 0,957 0 0 0 0 1,24 1 1

2. 2-H, 3-H, 4-Cl - - 0,71 1,331 1,685 0,23 0,23 0,41 0,41 0,27 1 1,8

3. 2-H, 3-Cl, 4-Cl 67,858 -1,832 1,42 2,05 2,413 0,23 0,6 0,41 0,82 0,54 1,8 1,8

4. 2-Cl, 3-H, 4-Cl 123,458 -2,092 1,42 2,05 2,413 0,23 0,23 0,41 0,41 0,54 1 1,8

5. 2-H, 3-H, 4-Br 71,778 -1,856 0,86 1,542 1,886 0,23 0,23 0,44 0,44 0,08 1 1,95

6. 2-H, 3-H, 4-F 213,805 -2,33 0,14 0,852 1,196 0,06 0,06 0,43 0,43 0,78 1 1,35

7. 2-H, 3-CF3, 4-H 30,789 -1,488 0,88 1,631 1,975 0 0,43 0 0,38 -1,16 1,98 1

8. 2-H, 3-H, 4- 790,134 -2,898 -0,02 0,682 1,028 -0,27 -0,27 0,26 0,26 0,69 1 1,35
OCH3

9. 2-H, 3-H, 4-CH3 - - 0,56 1,132 1,476 -0,17 -0,17 -0,04 -0,04 0 1 1,52

10. 2-H, 3-H, 4-t- 18,225 -1,261 1,98 2,69 3,034 -0,2 -0,2 -0,07 -0,07 -1,54 1 2,6
C4H9

11. 2-H, 3-H, 4-n- 71,841 -1,856 2,13 2,689 3.033 -0,16 -0,16 -0,06 -0,06 -0,39 1 1,52
C4H9

12.   67,464 -1,829     0,734              

 Data hasil uji aktivitas penekan SSP
turunan benzoilurea dengan metode rotarod
O
2
C
3 NH
1
R
4 6
C
5
H N O
H
No. Dosis Bromi- H 4-Cl 3,4-Cl2 2,4-Cl2 4-Br 4-F 3-CF3 4- 4-CH3 4-t- 4-n-
soval OCH3 C4H9 C4H9
(mg/kgbb)

1. 6,25       0       0        
2. 12,5 0     2 0 0   2     0 0
3. 25 2 0 0 4 2 2   5     3 2
4. 50 5 1 1 6 4 3 0 8     8 3
5. 100 7 3 2 7 5 7 2 10 0 0 10 7
6. 150   5       10     1     10
7. 200 10 7 2 9 6   5   2 2    
8. 300   8     10   7   4      
9. 400   10 2 10     10   4 2    
10. 600     2           4 2    
11. 1200     4           6 4    
12. 2400     4           10 4    
ED50 (mg/kgbb) 67,464 196,172 - 67,858 123,458 71,778 213,805 30,789 790,134 - 18,225 71,841
 Matriks korelasi antar variabel HKSA
turunan benzoilurea
Log  f LogP p mp Fp Fmp Es B1m B1p
1/ED50

1                    
0,73* 1                  
0,76* 1,00* 1                
0,76* 1,00* 1,00* 1              
0,13 0,01 0 0,01 1            
0,33 0.07 0,08 0,08 0,82* 1          
-0,4 -0,3 -0,3 -0,29 0,69* 0,43 1        
-0,09 -0,16 -0,15 -0,14 0,73* 0,82* 0,80* 1      
-0,82* -0,64 -0,69 -0,68 0,34 0,05 0,56 0,31 1    
0,4 0,1 0,12 0,13 0,26 0,77* -0,04 0,55 -0,29 1  
0,49 0,65 0,66 0,66 0,05 -0,12 0,09 -0,05 -0,44 -0,26 1
Hasil perhitungan HKSA turunan benzoilurea
No. Persamaan Regresi r s F
  A. Satu Parameter      

  a.       Linier      

1. Log 1/ED50 = 0,456 Log P – 2,899 0,756 0,34 9,311

2. Log 1/ED50 = 0,432  - 2,412 0,731 0,354 8,015

3. Log 1/ED50 = 0,459 f - 2,744 0,758 0,339 9,439

4. Log 1/ED50 = 0,338 p – 1,994 0,135 0,514 0,129

5. Log 1/ED50 = 0,537 mp – 2,044 0,327 0,491 0,837

6. Log 1/ED50 = -0,852 Fp - 1,817 0,403 0,475 1,36

7. Log 1/ED50 = -0,154 Fmp – 1,945 0,093 0,517 0,061

8. Log 1/ED50 = 0,472 B1m – 2,743 0,492 0,452 2,239

9. Log 1/ED50 = 0,495 B1p – 2,582 0,402 0,475 1,353

10. Log 1/ED50 = -0,425 Es – 1,953 0,82 0,297 14,406 @

  B. Dua Parameter      
  a. Linier      
11 Log 1/ED50 = 0,458 Log P - 0,024 Fm – 2,909 0,756 0,367 3,999

12 Log 1/ED50 = 0,421 Log P - 0,423 Fp – 2,743 0,779 0,351 4,642

13 Log 1/ED50 = 0,456 Log P + 0,328 p – 2,903 0,767 0,36 4,279
14 Log 1/ED50 = 0,443 Log P + 0,439 mp – 2,918 0,801 0,336 5,372
15 Log 1/ED50 = 0,433 Log P – 0,384 B1m – 3,312 0,817 0,324 6,008
16 Log 1/ED50 = 0,463 Log P – 0,015 B1p – 2,888 0,756 0,367 3.993
17 Log 1/ED50 = 0,221 Log P – 0,296 Es – 2,404 0,863 0,284 8,731
18 Log 1/ED50 = 0,431  + 0,323 p – 2,416 0,742 0,376 3,672
20 Log 1/ED50 = 0,421  + 0,458 mp – 2,448 0,782 0,35 4,714
21 Log 1/ED50 = 0,412  + 0,410 B1m - 2,885 0,803 0,335 5,428
22 Log 1/ED50 = 0,204  – 0,294 Es - 2,162 0,862 0,284 8,66
23 Log 1/ED50 = 0,459 f + 0,340 p – 2,749 0,77 0,358 4,361
24 Log 1/ED50 = 0,446 f + 0,445 mp – 2,769 0,804 0,333 5,502
25 Log 1/ED50 = 0,436 f + 0,386 B1m - 3,168 0,819 0,322 6,126
26 Log 1/ED50 = 0,222 f – 0,294 Es – 2,329 0,862 0,284 8,711