RANCANGAN OBAT

PENDAHULUAN
 TOPIK BAHASAN
1. Pendahuluan Rancangan Obat
2. Sifat-sifat Molekuler Obat
3. Sifat-sifat Molekuler Protein
4. Pengembangan Obat
5. Rancangan Obat & Metode Optimalisasi
6. Modifikasi Molekul
7. Rancangan Pra-Obat
8. Rancangan Obat Rasional – H2 Antagonis
9. Docking dan Scoring
10. Rancangan N-Benzoil--Lactam Antibiotic.
 PUSTAKA
1. Broglia RA, Serrano L & Tiana G (Eds), 2007, Protein Folding and Drug Design.
2. Foye, WO., 2007, Principles of Medisinal Chemistry, 6th ed., Philadelphia, London
: Lea & Febiger.
3. Gringauz, A., 1997, Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act and
Why, New York: Wiley-VCH.
4. Nogrady, T., and Weaver, DF., 2005, Medicinal Chemistry, A Molecular and
Biochemical Approach, 3th ed., Oxford: Oxford University Press.
5. Patrick GL., 2009, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford: Oxford
University Press, 4th Ed.
6. Rekka EA & Kourounakis PN, 2008, Chemistry and Molecular Aspects of Drug
Design and Action.
7. Siswandono dan Soekardjo B, Eds. 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat,
Surabaya: Airlangga University Press.
8. Smith HJ (Ed), 2006, Introduction to the Principles of Drug Design and Action, 4th
Ed.
9. Young DC, 2009, Computational Drug Design.
 RANCANGAN OBAT
Obat
• senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit, bahan
diagnostik,
• senyawa kimia yang dapat mempengaruhi/menimbulkan efek pada
sistem biologis, termasuk : insektisida, fungisida, herbisida,
flavoran, odoran, penarik dan pengusir serangga.
• senyawa yang digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.

Usaha penemuan obat baru pada awalnya bersifat coba-coba 

biaya pengembangan obat baru sangat mahal ± Rp. 7,5 trilyun, dan
memakan waktu ± 10 tahun.
Dari 5.000 senyawa baru yang disintesis atau dari sumber alam,
setelah melalui berbagai uji, hanya satu senyawa yang secara
klinik dapat digunakan sebagai obat.
 Pencarian Senyawa Aktif

RANCANGAN OBAT
Uji Toksisitas Akut
Penapisan Farmakologis

Uji Stabilitas Uji Toksisitas Subakut

Uji Farmakologis Lanjut

Studi Farmakokinetik pada Uji Teratogenisitas dan

Calon Obat Baru
Hewan Mutagenisitas

Uji Klinik Fasa I

(keamanan)

Pengembangan dan Uji Uji Klinik Fasa II

Stabilitas (efikasi) Studi Toksisitas Klinik
Bentuk Sediaan

Uji Klinik Fasa III

(efikasi multi-center)
Studi Farmakokinetik pada
Manusia

Aplikasi Obat Baru

Pemasaran Obat

Uji Klinik Fasa IV

(Setelah Obat Beredar)
 Pengenalan Masalah

Pertimbangan Pelaksanaan Riset

Pencarian Literatur

Rancangan Kimia Rancangan Biologis

Penggabungan Program Riset

Mencari Senyawa Aktif Baru dari Sumber Alam dan Sintesis

RANCANGAN OBAT

Pengembangan Metode Sintesis Pengembangan Teknik Uji

Sintesis Senyawa Analog Penapisan Awal

Perlindungan Paten
Pengenalan Masalah
• dilakukan studi riset dasar yaitu tentang proses penyakit,
penyakit yang disebabkan oleh mikroorganisme, fungsi sistem
normal tubuh dan perubahan sistem akibat penyakit, dan studi
dasar-dasar kimia dan biokimia.

Mencari Senyawa Aktif Baru

• dengan cara isolasi atau ekstraksi dari bahan alam yang
secara empiris digunakan sebagai obat tradisional, atau
penapisan produk sintesis senyawa organik. Cara ini bersifat
coba-coba (trial and error) dan membutuhkan biaya besar.
• pendekatan dengan melalui rancangan obat yang rasional.
Rancangan obat :
• usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah
diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas
dasar penalaran yang sistematik dan rasional, serta
mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.
• proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih
lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat
baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi
atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui
manipulasi molekul.

Tujuan :
1. mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik
dengan biaya yang layak secara ekonomi,
2. mendapatkan obat dengan efek samping minimal (aman
digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja lebih lama, dan
meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.
Langkah-langkah dalam merancang obat :
• Mencari senyawa penuntun (lead compound) untuk pangkal tolak
modifikasi molekul.
Senyawa penuntun : senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis,
seperti aksi terapetik, aksi toksik, regulasi fisiologik, hormon, dan feromon,
serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan
patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.
Senyawa yang dikembangkan mempunyai sifat kurang mengun-tungkan,
seperti : aktivitas yang lemah, kurang spesifik, efek samping besar, kurang
stabil, masa kerja singkat, atau mempunyai bau dan rasa yang kurang
menyenangkan.
Simulasi interaksi obat-reseptor menggunakan program komputer untuk
mencari turunan senyawa yang diharapkan mempunyai aktivitas yang lebih
baik.
• Manipulasi molekul (modifikasi struktur) : mensintesis sejumlah turunan
senyawa penuntun, melakukan identifikasi struktur dan menguji aktivitas
biologisnya.
Gugus atau substituen yang disubstitusikan dapat dipilih dengan
menggunakan : metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode
rangkaian optimisasi simpleks atau analisis klaster.
• Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas
biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik
analisis regresi. Pada tahap ini digunakan model LFER Hansch atau model de
novo Free-Wilson.
Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch :
1. parameter lipofilik, seperti log P, , f dan Rm,
2. parameter elektronik, seperti pKa, , i, *, F, dan R,
3. parameter sterik, seperti MR, [P], Es, L, dan B1-B5 .
Parameter dapat ditentukan melalui percobaan atau perhitungan teoritis  misal:
perhitungan nilai log P dengan menggunakan tetapan  Hanch-Fujita, tetapan
fragmentasi f Hansch-Leo dan f Rekker-Mannhold, atau menggunakan program
komputer tertentu.
• Hasil analisis regresi dievaluasi dan merancang senyawa sejenis untuk
mengembangkan dan menyempurnakan HKSA.
Peneliti harus yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan
“terbaik” secara hipotesis.
• Dari proses di atas didapatkan senyawa-senyawa terpilih untuk calon obat, dan
selanjutnya dipatenkan.
• Senyawa terpilih  diuji farmakologi lebih lanjut pada
beberapa spesies hewan, seperti tikus, anjing dan primata,
yaitu uji toksisitas subakut, studi teratogenik dan mutagenik,
selain itu juga dilakukan studi farmakokinetik pada hewan
dan uji dosis yang menimbulkan gejala toksisitas dan
kematian.
• Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.
• Merancang aturan dosis yang sesuai.
• Evaluasi klinik (Fasa I sampai IV).

Langkah di atas melibatkan bidang disiplin ilmu lain, seperti

farmasetika, farmakologi, toksikologi dan kedokteran klinik.
 Dalam pengembangan obat harus didasarkan pada target dan
prioritas tertentu, yaitu:
• Target Terapetik :
Menentukan jenis penyakit yang akan dijadikan obyek penelitian
pengembangan obat, seperti : diabetes, osteoporosis, AIDS, osteoarthritis,
penyakit Alzheimer, penyakit kardiovaskular, dan penyakit kanker.
Di Indonesia prioritas penelitian ditujukan untuk penanggulangan penyakit
malaria, paru dan penyakit yang berhubungan dengan ketuaan.

• Target Jaringan :
Menentukan tujuan obat spesifik pada jaringan atau organ yang sakit.
Teknik-teknik formulasi, rekayasa molekul dan aspek farmakokinetik
sangat berperan untuk pencapaian obat pada jaringan/sel target.
Contoh : pemberian obat aerosol yang dapat mencapai target jaringan
cabang bronchial  Tx asma.
• Target Sel :
Biologi molekular merupakan alat yang sangat penting
dalam penemuan obat yaitu mempercepat identifikasi
komponen sel baru (protein : transpor reseptor, enzim, atau
gen) yang terlibat dalam proses timbulnya penyakit, dan hal
ini sangat berguna dalam rancangan obat. Biologi molekular
menghasilkan sumber target molekul baru yang tak pernah
ada habisnya.
• Proses Kimia :
Selektivitas kimia ditunjukkan dengan :
1. Teknik sintesis dengan prosedur dan kimia kombina-torial
2. Skrining high-throughput dari perpustakaan kimia yang
sangat luas
3. Rancangan rasional menggunakan model molekul.
Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi :
1. Obat alami : obat yang berasal dari alam  tanaman : morfin dan atropin,
hewan : minyak ikan dan hormon, mineral : belerang (S) dan KBr.
2. Obat semisintetik : obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan
obat alami, contoh : morfin  kodein, dan diosgenin  progesteron.
3. Obat sintetik murni : obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah
disintesis diperoleh senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu, contoh :
analgetik‑antipiretika, antihistamina dan diuretika.

• Obat alami sudah banyak yang dibuat secara sintetik, contoh : metilsalisilat,
kamfer, mentol dan asam-asam amino.

• Obat alami yang diproduksi dengan mengisolasi dari sumber alam karena tidak
dapat dibuat secara sintetik atau biaya produksi secara sintesis terlalu mahal,
contoh : morfin, glikosida jantung (digoksin, digitoksin), kuinidin, atropin dan
insulin.
RANCANGAN OBAT RASIONAL
• Rancangan obat rasional adalah suatu rancangan untuk menemukan obat baru
secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.
• Dengan berkembangnya teknologi komputer  rancangan obat rasional
mempunyai prospek cerah dalam pencarian obat baru.
• Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang :
1. mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan tingkat elektronik,
2. hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis,
3. reseptor obat dan topografi tiga dimensi,
4. model interaksi obat‑reseptor (docking),
5. efek farmakologis dari gugus spesifik (farmakofor),
6. hubungan parameter sifat kimia fisika dengan aktivitas biologis,
7. mekanisme reaksi kimia dan biokimia,
8. biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup,
9. perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit.
• Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah
Rancangan Obat dengan Bantuan Komputer (Computer Assisted Drug
Design = CADD)  berhubungan dengan parameter kimia fisika yang
terlibat dalam aktivitas obat, hubungan kuantitatif struktur‑aktivitas dan
model kimia kuantum atau perhitungan orbital molekul.

• Contoh program komputer untuk rancangan obat rasional :

BIOCES, untuk model protein, dan rekayasa protein.
MMMS, untuk model molekul, rancangan obat dan perhitungan kimia
kuantum.
Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan
aktivitas biologis antara lain adalah SPSS, dan QSAR  untuk analisis
statistik, regresi dan de novo.
• Contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional dengan
mempelajari patofisiologi dan interaksi obat-reseptor dalam sistem renin-
angiostensin  Kaptopril : ACE inhibitor, dan Losartan : antagonis
reseptor angiostensin-1, sebagai antihipertensi.
CONTOH PENGEMBANGAN OBAT YANG
RASIONAL :
1. Pengembangan Turunan Penisilin

Mekanisme aksi:

Turunan penisilin mempunyai bagian struktur yang

mirip dengan gugus ujung D-alanil-D-alanin dari
bagian pentapeptida unit peptido-glikan  dapat
mengikat enzim transpeptidase (katalis
penggabungan peptidoglikan) melalui ikatan kovalen
 dinding sel menjadi lemah, karena tekanan turgor
dari dalam  dinding sel pecah/lisis  bakteri
mengalami kematian.
Penghambatan enzim transpeptidase
oleh turunan Penisilin

D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala

..NH2 Transpeptidase NH
+ D-Ala

D-Ala D-Ala D-Ala

..NH2 ..NH2

S CH3 S CH3
R CONH R CONH
CH3 CH3
+ C N O C N
-O COOH H COOH

O O

Enzim Transpeptidase Enzim Transpeptidase

 O H
CH3
S
R C N
CH3
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Tidak tahan asam lambung (i.v.)

OCH2 Penisilin V
+ gugus penarik elektron (O,N)
pada posisi Ccincin aromatis
OCH2 CH2 Penisilin K

Tahan thd asam lambung

CH Ampisilin
 p.o. (+)
NH2
 O H
CH3
S
R C N
CH3
N
O
COOH

CH2 Benzilpenisilin (Penisilin G) Hanya aktif thd Gram

(+)

R' CH R' = H : Ampisilin

= OH : Amoksisilin + gugus polar, mudah terionkan
NH2
(NH2, COOH, SO3H)
CH Karbenisilin
COOH

Aktif thd Gram (+) dan Gram (-)

CH Sulbenilsilin
SO3H
 R

Tidak tahan
CH2 Benzilpenisilin
enzim -laktamase
OCH3
Metisilin

+ gugus ‘bulky”
OCH3
pada cincin

Nafsilin

Tahan terhadap
OCH2CH3
R' enzim -laktamase
Oksasilin (R' = H)

HN
Kloksasilin (R' = 6-Cl) O2
O CH3 S CH3
Dikloksasilin (R' = 2-Cl,6-Cl)
CH3
N
Flukloksasilin (R' = 2-Cl,6-F) O COOH
Sulbaktam
 H O H
CH3
S
R' C C N
CH3
NH2 N
O
COOR

R R'

H H Ampisilin Absorpsi rendah

H OH Amoksisilin
+ OH  ionisasi <
O

CH2 O C C(CH3)3 H Pivampisilin Dibuat bentuk

O ester
 pra-obat
CH O C OCH2CH3 H Bakampisilin
CH3
O
O
Absorpsi lebih besar
H Talampisilin
 H O H
CH3
S
C C N
CH3
NH N
O
COOH
R

H Ampisilin Tidak aktif thd Pseudomonas

aeruginosa
C=O

N O
Piperapisilin Asilasi  N menjadi lebih asam
N O

C2H5

C=O

N O Aktif thd Pseudomonas aeruginosa

Azlosilin
NH

C=O

R N-Benzoilampisilin
 Sifat klinik turunan penisilin
    Aktivitas Antibakteri Stabilitas
No Nama
Turunan Gram Gram P. aeru- Asam pH 3 Enzim -
(+) (-) ginosa laktamase
1 Penisilin G + - - - -

2 Penisilin V + - - + -
3 Kloksasilin + - - + +
4 Dikloksasilin + - - + +
5 Flukloksasilin + - - + +
6 Ampisilin + ± - + -
7 Amoksisilin + ± - + -
8 Bakampisilin + ± - + -
9 Talampisilin + ± - + -
10 Pivampisilin + ± - + -
11 Karbenisilin + ± + - -
12 Sulbenisilin + ± + - -
13 Piperasilin + ± + + -
14 Sultamisilin + ± - + +