Tahapan penemuan obat

&screening obat
 Proses penemuan obat baru merupakan langkah yang
sangat panjang dan melibatkan berbagai disiplin ilmu.
Secara garis besar, penelitian dan pengembangan
suatu obat dibagi menjadi beberapa tahapan sbb:
1. Sintesis dan screening molekul
2. Studi pada hewan percobaan
Uji farmnakologi
Uji ketoksikan akut&subkronis
Uji teratogenik
3. Studi pada manusia yang sehat (healthy volunteers)
4. Studi pada manusia yang sakit (pasien)
5. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi diperbesar
6. Studi lanjutan (post marketing surveillance)
 Sintesis danscreeningmolekul, merupakan tahap awal
dari rangkaian penemuan suatu obat.
Di tahap ini berbagai molekul atau senyawa yang
berpotensi sebagai obat disintesis, dimodifikasi atau
bahkan direkayasa untuk mendapatkan senyawa atau
molekul obat yang diinginkan.
penelitian obat biasanya ditargetkan untuk suatu
daerah tertapetik yang khas, potensi relatif pada produk
saingan dan bentuk sediaan untuk manusia bisa
diketahui.
Serupa dengan hal tersebut, ahli kimia medisinal
mungkin mendalami kelemahan molekul tersebut
sebagai hasil usaha untuk mensintesis senyawa tersebut.
 Dua paradigma teknologi baru yang berpengaruh
radikal terhadap industri farmasi yaitu
teknologi informasi dan komunikasi (information and
communication technologies/ICT)
bioteknologi.
Dalam hal R&D, ICTmemungkinkan mekanisasi dan
automatisasi penemuan obat dan proses
pengembangannya. DenganCombinatorial
Chemistrydapat dilakuakn sintesis molekul yang lebih
masal yang dikontrol oleh robot komputer.
Dengan menggunakan teknologi ini permutasi dan
kombinasibuilding blockkimia dapat dilakukan secra
cepat, mencapai ratusan ribu senyawa tiap minggu.
Dengan metode yang lama hanya
mengasilkan beberapa ratus senyawa
kimiaKombinasi dariCombinatorial
ChemsitrydanHigh Throuhput
Screening(HTS) dapat
meningkatakan 7 kali lipat dalam
pengujian (test) senyawa kimia untuk
dikembankan lebih lanjut sebagai
obat penemuan baru.
Saat ini juga telah dikembangkan program
komputer yang dapat menunjukkan (display)
tiga dimensiimages of moleculeketika
dirotasi dan juga memberikan representasi
dinamik dari potensi reaksi antara obat
dengan enzim tertent
Komputer juga dapat menunjukkan manipulasi
darisites of biochemical actiondan prediksi
tentang toksisitas dan khasiat (efficacy) dari
struktur kimia termaskud serta efek
biologisnya (baca: Bionformatika Docking).
 penelusuran literatur juga harus dilakukan untuk memberikan
pengertian tentang mekanisme pelapukan yang mungkin terjadi
dan kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan peruraian obat.
Informasi ini dapat menyarankan suatu cara stabilisasi, kunci uji
stabilitas atau senyawa acuan stabilitas.
Informasi tentang cara atau metode yang diusulkan dari
pemberian obat, seperti juga melihat kembali literatur tentang
formulasi, bioavaibilitas, dan farmakokinetika dari obat-obat
yang serupa, seringkali berguna bila menentukan bagaimana
mengoptimumkan bioavaibilitas suatu kandidat obat baru.
Jika suatu senyawa atau molekul aktif telah dibuktikan secara
farmakologis, maka senyawa tersebut selanjutnya memasuki
tahap pengembangan dalam bentuk molekul optimumnya
 Setelah disintesis, suatu senyawa melalui proses
screening, yang melibatkan pengujian awal obat pada
sejumlah kecil hewan dari jenis yang berbeda
(biasanya 3 jenis hewan) ditambah uji mikrobiologi
untuk menemukan adanya efek senyawa kimia yang
menguntungkan. Meskipun ada
faktorlucky(kebetulan) dalam upaya ini, umumnya
pendekatannya cukup terkontrol berdasarkan struktur
senyawa yang telah diketahui. Pada tahap ini sering
kali dilakukan pengujian yang melibatkan
teratogenitas, mutagenesis dan karsinogenitas, di
samping pemeriksaan LD50, toksisitas akut dan
kronik.
 Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk calon
obat. Dari uji ini diperoleh informasi tentang:
efikasi (efek farmakologi),
profil farmakokinetik dan
toksisitas calon obat.
Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah
pengujian ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel
terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu
menguji pada hewan utuh. Hewan yang baku digunakan
adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot,
hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata.
Dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah
obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau
tidak.
Penelitian toksistas merupakan cara
potesial untuk mengevaluasi:
a. Toksisitas yang berhubungan dengan
pemberian obat akut atau kronis
b. Kerusakan genetik (genotoksisitas atau
mutagensis)
c. Pertumbuhan tumor (onkogenesis atau
karsinogenesis)
d. Kejadian cacat waktu lahir (teratogenik)
 Di samping uji pada hewan untuk mengurangi
penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula
berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat
contohnya:
uji aktivitas enzim,
uji antikanker menggunakan cell line,
uji antimikroba pada pembenihan mikroba,
uji antioksidan dengan DPPH,
uji antiinflamasi, dll untuk menggantikan uji khasiat pada
hewan.
Belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. Uji toksistas
sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan,
belum ada metode lain yang menjamin hasil yang dapat
menggambarkan toksisitas pada manusia.
 Uji pada hewan percobaan ini juga dirancang
dengan perhatian khusus pada kemungkinan
pengujian obat itu lebih lanjut pada manusia
atau uji klinis. Oleh karenanya, pada uji pra-
klnis ini dirancang dengan pertimbangan:
a. Lamanya pemberian obat itu menurut dugaan
lepada manusia
b. Kelompok umur dan kondisi fisik manusia yang
dituju dengan pertimbangan khusus untuk anak-
anak, wanita hamil atau orang usia lanjut.
c. Efek obat menurut dugaan pada manusia.
 Setelah melewati uji pra klinis, maka senyawa
atau molekul kandidat calon obat tersebut
menjadi IND (Investigasional New Drug) atau
obat baru dalam penelitian. Setelah calon
obat dinaytakan mempunyai kemanfaatan
dan aman pada hewan percobaan maka
selanjutnya diji pada manusia (uji klinik). Uji
pada manusia Uji klinis pada manusia harus
diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik
mengikuti Deklarasi Helsinki.
 Uji klinik

Fase I, calon obat diuji pada

sukarelawan sehat untuk mengetahui
apakah sifat yang diamati pada
hewan percobaan juga terlihat pada
manusia. Pada fase ini ditentukan
hubungan dosis dengan efek yang
ditimbulkannya dan profil
farmakokinetik obat pada manusia.
 Fase II, calon obat diuji pada pasien
tertentu diamati efikasi pada
penyakit yang diobati. Yang
diharapkan dari obat adalah
mempunyai efek yang potensial
dengan efek samping rendah atau
tidak toksik. Pada fase ini mulai
dilakukan pengembangan dan uji
stabilitas bentuk sediaan obat.
 Fase III, melibatkan kelompok besar pasien. Di sini obat baru
dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat
pembanding yang sudah diketahui. Semula uji klinik banyak
senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan.
Akhirnya obat baru hanya lolos satu atau lebih kurang 10.000
seyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari
manfaatnya atau kemanfaatnnya lebih kecil dari obat yang
sudah ada. Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan
oleh badan pengatur nasional di Indonesia oleh BPOM (Badan
Pengawas Obat dan Makanan), di AS adalah FDA (Food and
Drug Administration), di Kanada oleh Health Canada, di Inggris
oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory
Agency), di negara Eropa lain oleh EMEA (European Agency for
the Evaluation of Medicinal Product) dan di Australia oleh TGA
(Therapeutics Good Administration).
 Untuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri
pengusul harus menyerahkan data dokumen uji
praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi
yang diajukan, efikasi dan keamanannya harus
sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet,
kapsul, dll) yang telah memenuhi persyaratan
produk melalui kontrol kualitas. Pengembangan
obat tidak terbatas pada pembuatan produk
dengan zat baru, tetapi dapat juga dengan
memodifikasi bentuk sediaan yang sudah ada
atau meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari
indikasi yang suda ada.
 Baik bentuk sediaan baru maupun tambahan indikasi atau
perubahan dosis dalam sediaan harus didaftarkan ke Badan
POM dan dinilai oleh Komisi Nasional Penilai Obat Jadi.
Pengembangan ilmu teknologi farmai dan biofarmasi melahirkan
new drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti
tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik,mikro-
enkapsulasi, dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi DNA,
kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam
produksi bahan baku obat seperti produksi insulin dll. (Baca
lebih lengkap : Perkembangan Produk Bioteknologi di Dunia)
Setelah calon dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya
sama dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan
bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk diproduksi oleh
industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama
dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter.
 Fase IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca
pemasaran (post marketing surveillance) yang diamati pada
pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras. Studi ini
dilakukan dalam jangka panjang untuk melihat terapetik dan
pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. Setelah
hasil studi IV dievaluasi masih memungkinkan obat ditarik dari
perdagangan jika membahayakan. Sebagai contoh cerivastatin
(suatu antihiperkolesterolemia yag dapat merusak ginjal), entero-
vioform (kliokuinol suatu anti-disentri amuba yang pada orang
Jepang bisa menyebabkan kelumpuhan pada otot mata/SMON
disesase), fenil pranol amin/PPA yang sering terdapat pada obat
flu harus diturunkan dosisnya dari 25 mg menjadi tidak lebih dari
15 mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan kontraksi
jantung, triglitazon (antidiabetes yang bisa merusak hati), dan
Viox (rofecoxib) yang bisa merusak jantung.
summary
Target selection & Discovery Development
validation

Target Drug Candidate

Studies of -receptor; -ion channel; -transporter; safety testing
-enzyme; - signalling molecule
Disease Mechanisms

The Drug Discovery Process

Lead Search
-Develop assays (use of automation) Human Studies
-Chemical diversity Phases I,II, III
Molecular Studies -Highly iterative process

Animal Studies
- relevant species Drug Approval
- t mice Lead optimization
-selectivity and Registration
-efficacy in animal models
-
-tolerability: AEs
agonists/antagonists mechanism-
- antibodies based or structure-based?
- antisense -pharmacokinetics
- RNAi -highly iterative process
Development
Pre-Clinical
Process R&D
Pharmacology Chem Eng. R&D
Safety Assessment Manufacturing
Toxicology
Drug Metabolism
(ADME)

Pharmaceutical R&D
Formulation Bio Process R&D

Clinical Investigator
& patient
Regulatory Affairs
Clinical Pharmacology Project Planning & Management
Clinical Research Marketing

Statistics & Epidemiology

Data Coordination
Research Information Systems
Information Services
Clinical
 Phase I
Investigational
20 - 100 healthy volunteers take
New Drug drug for about one month
application Information Learned

IND 1. Absorption and metabolism

2. Effects on organs and tissue
3. Side effects as dosage is increased

Remote data entry

Clinical Phase II
Trials Several hundred health-impaired patients Information Learned
1. Effectiveness in treating disease
Treatment Group Control Group
2. Short-term side effects in health -impaired patients
3. Dose range

Phase III Information Learned

Hundreds or thousands of health- 1. Benefit/risk relationship of drug

2. Less common and longer term side effects
impaired patients
3. Labeling information

Compassionate Use
 Clinical Advisory
Committee Regulatory
Trials Review Team

Continued
APPROVAL
Reviews,
PROCESS comments, and
(Ex. FDA)
discussions
Submit to
Regulatory Agencies
Drug Co./Regulatory
liaison activities
New Drug
Application
(NDA)
APPROVAL

Worldwide Marketing Authorization (WMA) in other countries

 Drug DiscoveryConvergence of Disciplines
Synthetic
Combinatorial Patent Law
Chemistry
Chemistry
Modelling
Novel
Intellectual Property
Molecule Physiology
Information Design Structural Biochemistry
Technology Activity

Physiology
Pharmaco- Physiology
Metabolism Safety
dynamics Pharmacology
Safety
Assessment Immunology
In Vivo activity Pharmacokinetic
Properties

Pharmacology Behavior
Pathology Enzymology
Physiology Physical Physiology
Chemistry
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Acetyldigoxin Cardiotonic Digitalis lanata
Adoniside Cardiotonic Adonis vernalis
Aescin Anti-inflammatory Aesculus hippocastanum
Aesculetin Anti-dysentery Frazinus rhychophylla
Agrimophol Anthelmintic Agrimonia supatoria
Ajmalicine Circulatory Disorders Rauvolfia sepentina
Allantoin Vulnerary Several plants
Allyl isothiocyanate Rubefacient Brassica nigra
Anabesine Skeletal muscle relaxant Anabasis sphylla
Andrographolide Baccillary dysentery Andrographis paniculata
Anisodamine Anticholinergic Anisodus tanguticus
Dept. of Pharmaceutics 26
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Anisodine Anticholinergic Anisodus tanguticus
Arecoline Anthelmintic Areca catechu
Asiaticoside Vulnerary Centella asiatica
Atropine Anticholinergic Atropa belladonna
Benzyl benzoate Scabicide Several plants
Berberine Bacillary dysentery Berberis vulgaris
Bergenin Antitussive Ardisia japonica
Betulinic acid Anticancerous Betula alba
Borneol Antipyretic, analgesic, Several plants
antiinflammatory
Bromelain Anti-inflammatory, Ananas comosus
proteolytic
Caffeine
09/07/2007 CNS stimulant
Dept. of Pharmaceutics Camellia
27 sinensis
 Plant Based Drugs and Medicines
Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source
Camphor Rubefacient Cinnamomum camphora
Camptothecin Anticancerous Camptotheca acuminat
a
(+)-Catechin Haemostatic Potentilla fragarioides
Chymopapain Proteolytic, mucolytic Carica papaya
Cissampeline Skeletal muscle relaxant Cissampelos pareira
Cocaine Local anaesthetic Erythroxylum coca
Codeine Analgesic, antitussive Papaver somniferum
Colchiceine amide Antitumor agent Colchicum autumnale
Colchicine Antitumor agent, anti- Colchicum autumnale
gout
Convallatoxin Cardiotonic Convallaria majalis
Curcumin
09/07/2007 Choleretic
Dept. of Pharmaceutics Curcuma
28 longa
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Cynarin Choleretic Cynara scolymus
Danthron Laxative Cassia species
Demecolcine Antitumor agent Colchicum autumnale
Deserpidine Antihypertensive, Rauvolfia canescens
tranquillizer
Deslanoside Cardiotonic Digitalis lanata
L-Dopa Anti-parkinsonism Mucuna sp
Digitalin Cardiotonic Digitalis purpurea
Digitoxin Cardiotonic Digitalis purpurea
Digoxin Cardiotonic Digitalis purpurea
Emetine Amoebicide, emetic Cephaelis ipecacuanha
Ephedrine
09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 29
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Etoposide Antitumor agent Podophyllum peltatum
Galanthamine Cholinesterase inhibitor Lycoris squamigera
Gitalin Cardiotonic Digitalis purpurea
Glaucarubin Amoebicide Simarouba glauca
Glaucine Antitussive Glaucium flavum
Glasiovine Antidepressant Octea glaziovii
Glycyrrhizin Sweetener, Addison's Glycyrrhiza glabra
disease
Gossypol Male contraceptive Gossypium species
Hemsleyadin Bacillary dysentery Hemsleya amabilis
Hesperidin Capillary fragility Citrus species
09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 30
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Hyoscyamine Anticholinergic Hyoscyamus niger
Irinotecan Anticancer, antitumor Camptotheca acuminat
agent a
Kaibic acud Ascaricide Digenea simplex
Kawain Tranquillizer Piper methysticum
Kheltin Bronchodilator Ammi visaga
Lanatosides A, B, C Cardiotonic Digitalis lanata
Lapachol Anticancer, antitumor Tabebuia sp.
a-Lobeline Smoking deterrant, Lobelia inflata
respiratory stimulant
Menthol Rubefacient Mentha species
Methyl salicylate Rubefacient Gaultheria procumbens
09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 31
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Monocrotaline Antitumor agent Crotalaria sessiliflora
(topical)
Morphine Analgesic Papaver somniferum
Neoandrographolide Dysentery Andrographis paniculata
Nicotine Insecticide Nicotiana tabacum
Nordihydroguaiaretic Antioxidant Larrea divaricata
acid
Noscapine Antitussive Papaver somniferum
Ouabain Cardiotonic Strophanthus gratus
Pachycarpine Oxytocic Sophora pschycarpa
Palmatine Antipyretic, detoxicant Coptis japonica
Papain Proteolytic, mucolytic Carica papaya
09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 32
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Phyllodulcin Sweetner Hydrangea macrophylla
Physostigmine Cholinesterase Inhibitor Physostigma venenosum
Picrotoxin Analeptic Anamirta cocculus
Pilocarpine Parasympathomimetic Pilocarpus jaborandi
Pinitol Expectorant Several plants
Podophyllotoxin Antitumor anticancer Podophyllum peltatum
agent
Protoveratrines A, B Antihypertensives Veratrum album
Pseudoephredrine* Sympathomimetic Ephedra sinica
Pseudoephedrine, nor- Sympathomimetic Ephedra sinica
Quinidine Antiarrhythmic Cinchona ledgeriana

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 33

 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Qulsqualic acid Anthelmintic Quisqualis indica
Rescinnamine Antihypertensive, Rauvolfia serpentina
tranquillizer
Reserpine Antihypertensive, Rauvolfia serpentina
tranquillizer
Rhomitoxin Antihypertensive, Rhododendron molle
tranquillizer
Rorifone Antitussive Rorippa indica
Rotenone Piscicide, Insecticide Lonchocarpus nicou
Rotundine Analagesic, sedative, Stephania sinica
traquillizer
Rutin Capillary fragility Citrus species
Dept. of Pharmaceutics 34
 Plant Based Drugs and Medicines

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Salicin Analgesic Salix alba
Sanguinarine Dental plaque inhibitor Sanguinaria canadensis
Santonin Ascaricide Artemisia maritma
Scillarin A Cardiotonic Urginea maritima
Scopolamine Sedative Datura species
Sennosides A, B Laxative Cassia species
Silymarin Antihepatotoxic Silybum marianum
Sparteine Oxytocic Cytisus scoparius
Stevioside Sweetner Stevia rebaudiana
Strychnine CNS stimulant Strychnos nux-vomica

Dept. of Pharmaceutics 35
 pustaka
Bambang Priyambodo, 2007,
Dalam Manajemen Farmasi Industri,
Global Pustaka Utama Yogyakarta
Sampurno, 2007, Peran aset nirwujud
pada kinerja perusahaan: studi
Industri farmasi Indonesia, Pustaka
Pelajar, Yogyakarta, hal. 61-73