Hubungan Aspek Stereokima dan

Aktivitas Biologis Obat

Didi Nurhadi Illian, M.Si., Apt.

 Pendahuluan
 Stereokimia → salah satu faktor penting dalam aktifitas biologis
obat → pengetahuan tentang hubungan aspek stereokimia dengan
aktivitas farmakologis obat sangat menarik untuk dipelajari.
 Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai
sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor.
 Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan
permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam
menetukan efisiensi interaksi obat–reseptor.
 Oleh karena itu agar berinteraksi dengan resptor dan menimbulkan
respon biologis → molekul obat harus mempunyai struktur dengan
derajat kespesifikan tinggi.
 …lanjutan (Pendahuluan)
Interaksi obat–reseptor dipengaruhi oleh:
a. Distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor
b. Bentuk konformasi obat dan reseptor
Aktivitas obat tergantung pada:
a. Streokimia molekul obat
b. Jarak antara atom atau gugus
c. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
Perbedaan aktivitas farmakologis dari stereoisomer disebabkan:
a. Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh
b. Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat–reseptor
c. Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan
reseptor
 A. Modifikasi Isosterisme
 Untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih tinggi,
dengan efek samping atau toksisitas yang lebih rendah dan
bekerja lebih selektif, perlu dilakukan modifikasi struktur molekul
obat.
 Istilah isosterisme telah digunakan secara luas untuk
menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang (karena
kerekteristik sterik, elektronik dan sifat kelarutannya)
memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi
struktur molekul obat.
 Arti isosteris secara umum adalah kelompok atom dalam
molekul, yang mempunyai kemiripan sifat kimia atau fisika, karena
mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau
stereokimia.
 …lanjutan (Isosterisme)
Contoh pasangan isosterik yang mempunyai sifat sterik dan
konfigurasi elektronik sama adalah:
a. ion karboksilat (-COO-)dan ion sulfonamida (-SO2NR)
b. gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon (-SO2-)
c. gugus klorida (-Cl)dan gugus trifluorometil (-CF3)

Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan

metilen (-CH2-) meskipun berbeda sifat elektroniknya tetapi
hampir sama sifat steriknya → sering pula dipergantikan pada suatu
modifikasi struktur.
 …lanjutan (Isosterisme)
 Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan untuk:
a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa
dengan aktivitas biologis yang dikehendaki.
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih
selektif.
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis
terhadap normal metabolit (antimetabolit).
 …lanjutan (Isosterisme)
 Langmuir: isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau
molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama,
bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
Contoh: molekul N2 dan CO → total elektron = 14, tidak
bermuatan dan menunjukkan sifat fisik seperti kekentalan,
kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan yang
relatif sama. Berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2,
N3– dan NCO–, serta CH2N2 dan CH2=CO.
 Grimm: hukum pergantian hidrida → penambahan atom H,
suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul yang kekurangan
elektron pada orbital terluarnya (pseudo atom), dapat
menghasilkan pasangan isosterik.
 …lanjutan (Isosterisme)
 Contoh modifikasi isosterisme:
1. Pergantian gugus sulfida(-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan cincin tioxanten,
dengan gugus etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem cincin dihidrodibenzazepin
dan dibenzosiklo-heptadien berkhasiat berlawanan.
2. Turunan dialkiletilamin
R-X-CH2-CH2-N-(R')2
X=O, NH, CH2, S : senyawa antihistamin
X=COO, CONH, COS : senyawa pemblok adrenergik
3. Turunan ester etiltrimetilamonium
4. Obat antidiabetes turunan sulfonamida
5. Prokain dan prokainamid
6. Antimetabolit purin
 R – COO-CH2-CH2-N+(CH3)3
R
───
CH3 → Asetilkolin: masa kerja muskarinik singkat
NH2 → Karbamilkolin: masa kerja muskarinik panjang (lebih stabil terhadap proses
metabolisme)
 …lanjutan (Isosterisme)
 Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida:
 X
────
O → Prokain: anestesi lokal
NH → Prokainamid: antiaritmia

 Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam konduksi saraf.

Resonansi gugus amida prokainamid kekuatan dipol C=O ↓ →
aktivitas anestesi lokal ↓.
 Struktur prokainamid lebih tahan terhadap hidrolisis enzim esterase →
lebih stabil dibanding prokain, sehingga digunakan untuk pengobatan
aritmia jantung karena mempunyai masa kerja lebih panjang.
 …lanjutan (Isosterisme)
 Gugus haptoforik: gugus yang membantu pengikatan obat–reseptor.
 Contoh: gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada
difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik) dan DDT
(insektisida) atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat
pada prometazin (antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).
 …lanjutan (Isosterisme)
 Gugus farmakoforik: gugus yang bertanggung jawab terhadap
respons biologis.
 Contoh: gugus sulfonilurea (antidiabetes: tolbutamid, klorpropamid),
sulfonamida (antibakteri: sulfadiazin, sulfametoksazol) dan gugus sulfon
(penghambat karbonik anhidrase: karzenid dan diuretik: turunan tiazid).
 B. Isomer dan Aktivitas Biologis Obat
Sebagian besar obat yang termasuk golongan farmakologis sama, pada
umumnya mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur
ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan
pola yang sama. Dari gambaran sterik dikenal beberapa macam
struktur isometri, antara lain → isomer geometri, isomer konformasi,
diastereoisomer dan isomer optik. Bentuk-bentuk isomer tersebut
dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat.

1. Isomer Geometrik
Isomer geometri atau isomer cis-trans → isomer yang disebabkan adanya
atom-atom atau gugus-gugus yang terikat secara langsung pada suatu
ikatan rangkap atau dalam suatu sistem alisiklik. Isomer cis-trans
menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang berbeda →
perbedaan sifat kimia fisika → distribusi isomer juga berbeda → jumlah
isomer yang berinteraksi dengan reseptor berbeda → berbeda pula
kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor.
…lanjutan (Isomer)
 …lanjutan (Isomer)

 Contoh: dietilstilbestrol → hormon estrogen non-steroid

 trans-Dietilstilbestrol: pengaruh resonansi dan efek sterik
minimal → isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.
 Isomer trans → "jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol ± 14,5
Ao, hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH pada struktur
estradiol (hormon estrogen) sehingga dapat berinteraksi secara serasi
dengan reseptor estrogen.
 Isomer cis → "jarak identitas" lebih pendek → interaksi kurang serasi.
Perbedaan kestabilan dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans
mempunyai aktivitas estrogenik 14 kali > dibanding isomer cis.
 …lanjutan (Isomer)
2. Isomer Konformasi (Konformer)
Isomer konformasi lebih stabil pada struktur senyawa non-aromatik.
 Isomer konformasi → isomer yang terjadi karena perbedaan
pengaturan ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat.
 Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis → (+) atau (–).

Contoh yang tidak berpengaruh:

 Trimeperidin (narkotik–analgesik poten) bentuk konformer ditunjang
dan berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik.
 Gugus fenil cenderung dipertahankan pada kedudukan ekuatorial.
 Isomer aksial dan ekuatorial potensi analgesik sama → pengaruh
konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada.
 …lanjutan (Isomer)

Bentuk equatorial-fenil trimeperidin Bentuk aksial-fenil trimeperidin

Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis karena mempunyai
lebih dari satu bentuk konformasi yang unik dan lentur sehingga dapat berinteraksi
dengan reseptor-reseptor biologis berbeda. Contoh: Asetilkolin.

 Bentuk konformasi memanjang (transoid)  Bentuk konformasi tertutup

 Dapat berinteraksi dengan reseptor (cysoid)
muskarinik dari saraf post-ganglionik
 Dapat berinteraksi dengan
parasimpatik.
reseptor nikotinik dari ganglia dan
 Mudah dihidrolisis oleh enzim penghubung saraf otot.
asetilkolinesterase.
 …lanjutan (Isomer)
 2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida

 Derajat rigiditas (kekakuan) > aktivitas muskarinik pada pembuluh

darah anjing 5 kali > dibanding asetilkolin.
 Mudah dihidrolisis oleh enzim esterase.
 …lanjutan (Isomer)
3. Diastereoisomer dan Aktifitas Biologis
 Diastereoisomer → isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai dua atau lebih pusat atom asimetrik → mempunyai
gugus fungsional dan memberikan tipe reaksi yang sama pula.
 Kedudukan gugus-gugus substitusi terletak pada ruang yang
relatif berbeda → diastereoisomer mempunyai sifat fisik,
kecepatan reaksi dan sifat biologis yang berbeda pula.
 Perbedaan sifat-sifat di atas berpengaruh terhadap distribusi,
metabolisme dan interaksi isomer dengan reseptor → aktivitas
berbeda.
(cis): Interaksi serasi, (trans): Interaksi kurang
aktivitas lebih besar serasi, aktivitas kecil
Contoh: efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan 4 bentuk aktif
optis, dapat membentuk diastereoisomer → (±) eritro dan (±) treo

Isomer APR
D(–)Efedrin 36
L(+)Efedrin 11
D(–)Pseudoefedrin 7
L(+)Pseudoefedrin 1
DL(±)Efedrin 26
DL(±)Pseudoefedrin 4
 …lanjutan (Isomer)
4. Isomer Optik dan Aktivitas Biologis
 Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) adalah isomer yang
disebabkan oleh senyawa yang mempunyai atom C asimetrik.
 Isomer optik mempunyai sifat kimia fisika sama dan hanya
berbeda pada kemampuan dalam memutar bidang cahaya
terpolaritas atau berbeda rotasi optiknya.
 Masing-masing isomer hanya dapat memutar bidang cahaya
terpolarisasi ke kiri atau ke kanan saja dengan sudut pemutaran
sama.
 Isomer optik terkadang mempunyai aktivitas biologis yang
berbeda karena ada perbedaan dalam interaksi isomer-isomer
dengan reseptor biologis.
(+): Interaksi serasi, (–): Interaksi kurang
aktivitas lebih besar serasi, aktivitas kecil
Contoh obat yang membentuk isomer optik dengan
aktivitas biologis berbeda:
1. (–)-Hiosiamin, aktivitas medriatik 15–20 kali > dibanding isomer (+).
2. (–)-α-Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, sedangkan isomer (+)
→ efek negatif.
3. D-(–)- treo-Kloramfenikol → efek antibakteri positif, sedangkan isomer
L(+) eritro → efek negatif.
4. (+)-α-Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedangkan isomer (–)
mempunyai efek antibatuk.
5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedangkan isomer
(–) → efek negatif.
6. S-(+)-Indometasin mempunyai efek antiinflamasi, sedangkan isomer
R(–) → efek negatif.
 Isomer (–) dan (+)-klorokuin → efek antimalaria yang sama → aspek
stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas biologis klorokuin.
 …lanjutan (Isomer)
Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik
 Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh, tanpa
memandang perbedaan aksi pada tempat reseptor karena isomer
optik diseleksi terlebih dahulu oleh sistem biologis sebelum
mencapai reseptor spesifik.
1. Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik dalam
cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk diastereoisomer
sehingga terjadi perbedaan absorpsi, distribusi dan metabolisme
isomer → terjadi perbedaan interaksi dengan reseptor spesifik
(Teori Cushny).
2. Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim stereospesifik.
3. Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada “site of loss”
yang stereospesifik, misal pengikatan oleh protein plasma
tertentu.
Easson dan Stedman: ada perbedaan dalam hal pengaturan molekul
sehingga salah satu isomer dapat berinteraksi dengan reseptor
hipotetis sedang isomer yang lain tidak dapat.
 Contoh:

 Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (–)epinefrin (deoksiepinefrin)

menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan
(+)epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.
 C. Jarak Antar Atom dan Aktivitas Biologis
 Hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologis sering
ditunjang oleh konsep kelenturan reseptor. Pada beberapa tipe
kerja biologis, jarak antar gugus-gugus fungsional molekul dapat
berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat. Hal ini dapat
diperkirakan dari "jarak identitas" atau jarak antar ikatan-ikatan
peptida struktur protein yang memanjang.

Contoh:
1. Obat parasimpatomimetik
2. Obat kurare
3. Hormon estrogen non steroid
32
 https://dokumen.tips/download/link/stereokimia-dan-
aktivitas-biologis-new
 https://dokumen.tips/documents/hub-stereokimia-
aktivitas-3.html