HUBUNGAN KUANTITATIF

STRUKTUR-AKTIVITAS

Arum Surya Yunita

10114017
 Richet (1893)
Menyatakan bahwa ada hubungan antara derajat aktivitas dari turunan
senyawa diatas dengan kelarutan dalam air
 Overton (1897) dan Meyer (1899)

Menyatakan bahwa efek narkosis dari senyawa-senyawa (berstruktur

kimia bervariasi) berhubungan nilai koefisien partisi lemak/air.
 Ferguson (1939)

menunjukkan bahwa aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai

hubungan linier dengan kelarutan dalam air, dan memberikan postulat
bahwa aktivitas biologis obat berstruktur tidak spesifik tergantung pada
aktivitas termodinamika.
Model Pendekatan Hubungan Kuantitatif Struktur
Aktivitas

 Model Pendekatan Model Pendekatan

HKSA Free-Wilson Mekanika Kuantum

Model Pendekatan HKSA Model Pendekatan

Hansch konektivitas molekul
 MODEL PENDEKATAN HKSA FREE-
WILSON
Free dan Wilson (1964)
→ Mengemukakan konsep model de novo/ model matematik
Free-Wilson
→ Respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-
gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk.
Contoh : hubungan struktur dan aktivitas antibakteri terhadap
Staphylococcus aureus dari turunan 6-deoksitetrasiklin
 Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

 Kelebihan

◦ Dapat menghubungkan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis

turunan senyawa dengan gugus fungsi.
◦ Digunakan bila tidak ada tetapan kimia fisika dari senyawa.

 Kekurang an

◦ Model de novo kurang berkembang

◦ Tidak bisa digunakan bila efek substituen bersiifat tidak linier.
◦ Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen, untuk penarikan
kesimpulan yang benar
MODEL PENDEKATAN HKSA HANSCH
 Hansch (1963)
→ Menyatakan hubungan struktur kimia dengan aktivitas
biologis suatu senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif
melalui parameter-parameter sifat fisika kimia dari substituen
parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es)
→ Hubungan energi bebas linier (LFER)
Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA
Model Hansch

Parameter
Koefisien
Tetapan
Hidrofobik
Substituen
Fragmentasi
Partisi f
 Parameter Hidrofobik
1. Koefisien partisi : tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam pelarut
non polar/polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energi
bebas.
2. Tetapan Substituen π Hansch-Fujita : telah memperkenalkan suatu
metode untuk menentukan sifat lipofilik senyawa tanpa mengukur nilai log
P melalui percobaan.
3. Tetapan fragmentasi f :

Log P = Ʃ1 nanfn + c
4. Tetapan kromatografi Rm
Boyce dan Milborrow (1965) menyatakan parameter
kromatografi Rm sebagai parameter yang berhubungan dengan
koefisien partisi.
5. Tetapan distribusi
Parameter yang melibatkan koefisen partisi gugus terionisasi
dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan dan elektronik.
 Parameter elektronik
Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :
1. Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul
yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan
perhitungan orbital molekul.
2. Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan
berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak terionkan dari suatu
senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan
persamaan Henderson-Hasselbach.
3. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya
menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.
 1. Tetapan Elektronik σ Hammet
 Hammett (1940), mengenalkan tetapan subtituen untuk
meramalkan tetapan keseimbangan dan tetapan kecepatan untuk
suatu reaksi kimia.
 Semakin besar kekuatan penarik elektron makin besar pula
peningkatan kekuatan asam.
2. Tetapan σi Charton
 Charton (1963), memberikan koreksi terhadap tetapan σ
Hammet karena adanya perbedaan pengaruh elektronik
terhadap subtituent pada posisi para dan meta cincin aromatik.
3. Tetapan σ Taft
 Taft (1956), memperkenalkan tetapan electron σ * untuk senyawa alifatik
berdasarkan hidrolisis ester tersubtitusi X-COOCH 3 (KSX) dan ester
induk H3C-COOCH3 (KSCH3)dalam suasana asam (a) dan basa (b).
4. Tetapan F dan R Swain-Lupton
 Swain dan Lupton (1968), memberikan tetapan parameter elektronik F
dan R berdasarkan pemisahan pengaruh efek induksi dan resonansi
dari subtituen-subtituen pada senyawa aromatik.
5. Tetapan elektronik lain-lain
6. Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t½
(waktu paro biologis)
7. Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), ∆ v (spektra infra-merah)
dan δ ppm (spektra NMR)
8. Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO dan ELEMO
 Parameter Sterik
 Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah
gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi
reseptor yang berdekatan.
1. Refraksi Molar (M R)
Dihitung melalui persamaan Lorenz-Lorenz sebagai berikut :
MR = (n2 – 1) x
BM
(n2 – 2) x d

2. Parakor [P]
Volume molar (V) yang telah dikoreksi dari kekuatan daya Tarik
intermolekul yaitu dengan mengalihkannya dengan tegangan
permukaan (γ)¼ .
3. Tetapan sterik Es Taft
Taft (1956) memperkenalkan tetapan sterik Es berdasarkan fakta bahwa
hidrolisis dalam suasana asam sangat ditentukan oleh factor sterik
darigugus-gugus.
4. Tetapan Sterik Esc Hancock
Hancock dan kawan-kawan (1961) memperkenalkan tetapan sterik (Esc )
untuk mengoreksi tetapan Es dari Traft karena adanya pengaruh
hiperkonjugasi
5. Tetapan Dimensi van der Waal’s
Radius van der Waal’s tergantung pada jarak gugus yang diukur
6. Tetapan Sterik U Charton
Charton (1969), memperkenalkan tetapan sterik U sebagai koreksi
terhadap radius minimum van der Waal’s, yaitu dengan mengurungkannya
dengan radius hidrogen (rvH ).
7. Tetapan Sterimol Verloop
Verloop dan kawa-kawan (1976) memperkenalkan parameter sterik
baru dan subtituen, yaitu tetapan sterimol yang berdasarkan model
pengisian ruang, dengan mengukur sudut dan jarak ikatan
subtituen yang merupakan gugus fungsi penting pada molekul obat
yaitu tetapan-tetapan L, B1, B2, B3, B4, dan B5.
 Analisis Statistik dalam HKSA Model
Hansch
Perhitungan statistik yang banyak digunakan
dalam hubungan struktur dan aktivitas melalui
parameter-parameter kimia fisika adalah :

1. Regresi linier 2. Regresi non linier

Regresi Linier
1.Regresi linier untuk satu parameter kimia fisika dinyatakan
melalui persamaan berikut :

2.Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika,

dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:

Y = aX1 + bX2 +cX3

+d
 Regresi Non Linier
Regresi non linier untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui
persamaan-persamaan sebagai berikut:
Y = a(X) + 2

bX + c

Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat
dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:
Y = -a(X1)2 + bX1 + cX2
+ dX3 + e
 Kriteria Statistik
a) Nilai r (koefisien korelasi)
Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan
dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis
regresi. Semakin tinggi nilainya semakin baik hubungannya.
b) Nilai r2
Menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan
parameter sifat kimia fisika yang digunakan.
c) Nilai F
Menunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel F. Makin besar nilai F
semakin besar derajat kemaknaan hubungan.
d) Nilai t
Menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila
dibandingkan dengan tabel t.
e) Nilai s (simpangan baku)
Menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan.
Dari persamaan diatas dapat dijelaskan sebagai berikut :
1. Koefisien Korelasi
a) Pada koefisien korelasi persamaan [1]  mengandung dua variabel tambahan
(σ dan Es). Bila dalam persamaan diberikan 17 variabel  akan mengabaikan
data yang ada, nilai r = 1.
b) Pada persamaan [4] dan [5] memiliki harga yang sangat rendah, hal ini
menunjukkan bahwa σ dan Es tidak mempengaruhi aktivitas biologis.
c) Pada koefisien korelasi persamaan [3] lebih rendah dari persamaan [2]
menunjukan bahwa log Rb dan log P bersifat parabolik.

2. Koefisien
a) Pada persamaan [4] dan [5]  menggambarkan plot garis regresi selalu sejajar
dengan aksis σ dan Es  respon biologis dapat diabaikan.
b) Pada persamaan [1] dan [2]  aktivitas biologis tergantung pada sifat hidrofil-
lipofil.
c) Pada persamaan [6] V (volume)  koefisien yang dibanding koefisien σ 
ukuran molekul atau volume molar bukan faktor yang dapat menentukan
aktivitas.
3. Simpangan baku
Semakin turun nilai simpangan baku, maka semakin naik derajat
kemaknaan hubungan. Pada persamaan [2] nilai simpangan baku
lebih turun dibanding persamaan [3]  hubungan yang terbaik
bersifat parabolik.
4. Kesalahan baku koefisien dan uji studen 1
Semakin naik kesalahan baku semakin turun koefisien yang dapat
dipercaya dan semakin kecil pula kemungkinan variabel dapat
dihubungkan dengan respon biologis. Apabila ada keraguan pada
perbandinggan yang dianggap cukup tinggi, maka dapat
dibandingkan dengan batas nilai student t.
5. Nilai F
Nilai F menunjukkan persamaan suatu hubungan yang benar
diantara hasil-hasil yang didapat atau hubungan tersebut hanya
kejadian kebetulan. Jika nilai F perhitungan lebih besar dari nilai
batas atau F tabel  mempunyai hubungan yang benar pada
tingkat probabilitas.
6. Koefisien partisi optimum
Keuntungan dari hubungan parabolitik antara log Rb
dan log P  aktivitas biologis mencapai maksimum
sesuai dengan harga optimum dari P (Po).

7. Perbandingan arah lereng dan intersep

 Jika dua senyawa dilakukan uji biologis yang sama
 persamaan garis lurus dengan arah lereng
(slope) sama  kedua senyawa mempunyai model
kerja dan ukuran respon yang sama pula.
 Titik potong hanya dapat dibandingkan bila
persamaan mempunyai arah lereng yang sama.
 HKSA Model Hansch
a. Hubungan struktur dan aktivitas Turunan Kloramfenikol
Hansch dkk (1963)  melakukan uji penelitian hubungan struktur dan aktivitas antibakteri
(Staphylococus aureus) pada turunan kloramfenikol. Kesimpulan :
1) Ada hubungan parabolik antara sifat elektronik (σ) dan lipofilik (π) dari gugus R turunan
kloramfenikol  aktivitas antibakteri Staphylococus aureus
2) Kloramfenikol (R= NO2)  memiliki aktivitas antibakteri Staphylococus aureus yang optimal.
3) Untuk mendapat senyawa turunan kloramfenikol baru dengan aktivitas optimal  subtituen R
bersifat penarik elektron kuat (nilai σ (+) besar) dan sifat lipofilik lemah (nilai π (+) rendah).

b.Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP

Hansch dkk (1968)  penekan SSP yang ideal  senyawa dengan nilai koefisien partisi (P)
dalam oktanol-air ≤ 100/1 atau nilai log P=2
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :
a) Bagian molekul non ionik yang sangat polar  nilai π (-) besar.
b) Gugus hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi  bersifat non polar  nilai π = 1-3.
contoh : turunan barbiturat (amobarbital) dan turunan alkohol tersier (etklorvinol).
c. Hubungan struktur dan aktivitas Turunan Fenol
Yasuda dkk (1982)  hubungan perubahan struktur dan aktivitas penghambatan
spora Bacillus subtilis (nilai log P dan pKa turunan fenol).
 Persamaan [1] : hubungan antara parameter log P dan aktivitas penghambatan
Bacillus subtilis dari turunan fenol  hubungan linier cukup baik.
 Persamaan [2] : adanya parameter pKa  menghambat pertumbuhan Bacillus
subtilis lebih baik.
 Persamaan [3] : dalam perhitungan korelasi  perhitungan regresi non linier
(parabolik) lebih baik dari perhitungan regresi linier.
 Persamaan [4] : untuk mendapatkan hubungan terbaik  perhitungan regresi
non linier di tambah dengan memasukkan parameter log P dan pK a.
 Biagi dkk (1975)  melakukan uji hubungan aktivitas anti baktri terhadap
Staphylococus aureus dan nilai Rm turunan fenol.
d. Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen boronat
Hansch dkk (1965) 
 Penelitian hubungan sruktur dan aktivitas antitumor turunan benzen boronat
[R-C6H5-B(OH)2]
 Ada hubungan yang bermakna antara sifat lipofil (π) turunan asam benzoat
boronat dengan kadar obat dalam otak (log C).
 Gugus asam boronat  bersifat elektron donor (nilai π (-)  memudahkan
interaksi obat  jaringan tumor yang kekurangan elektron
 Lokalisasi selektif turunan asam benzen boronot  jaringan tumor diotak
 sifat lipofil danelektronik senyawa
 Bila dilakukan radiasi  sinar neuron  senyawa akan melepaskan radiasi
α dengan energi tinggi  merusak jaringan tumor otak
 Perbedaan model Hansch dan
metode de novo Free-Wilson
◦ Model Hansch
◦ Lebih sederhana
◦ Konsep  berhubungan langsung dengan prinsip kimia fisika organik yang sudah ada
◦ Data parameter sifat fisika kimia subtiturn  tersedia dalam tabel
◦ Menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat
◦ Metode de novo Free-Wilson
◦ Keterbatasan dalam menarik kesimpulan secara umum
◦ Membutuhkan turunan senyawa yang lebih banyak untuk menarik kesimpulan
◦ Tidak dapat digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas yang bersifat tidak linier
Metode lain dalam hubungan struktur
kimia dan aktivitas biologis
Kowalski dan Bender (1972)  Metode pengenalan
pola (Pattern Recognition)
Model mekanika kuartenet  persamaan
Schrodinger
 Hubungan Kuantitatif Struktur Kimia dan Aktivitas Biologis

Mencari model interaksi obat-reseptor dan berperan penting

dalam mendapatkan obat baru

Aktivitas besar-keselektifan lebih tinggi-efek samping rendah-

kenyamanan lebih besar – biaya lebih ekonomis
TERIMA KASIH