PENGEMBANGAN OBAT

By Herdini
• Perkembangan obat adlh usaha penemuan obat
baru bersifat coba-coba (trial and error) sehingga
biaya pengembangan satu  jenis obat baru sampai
dapat dipasarkan dibutuhkan biaya lebh kurang Rp.
1 trilyun.
• Perlu dipahami mengingat dari 800 sampai 10.000
senyawa  baru yang disintesis atau yang didapat
dari sumber alam, setelah melalui berbagai uji
kimia, fisika, aktivitas, toksisitas,  farmakokinetik,
farmakodinamika dan uji klinik,  kemungkinan
hanya satu senyawa yang secara klinik dapat
digunakan sebagai obat.
• Waktu yang dibutuhkan lebih kurang 10 tahun.
Penyebabnya adlh ketatnya peraturan-peraturan
Tentang obat baru untuk diijinkan dapat dipasarkan
• “Istilah ”obat”  tidak hanya meliputi senyawa yang
digunakan untuk pengobatan penyakit dan bahan
diagnostik saja, tetapi meliputi semua senyawa kimia
yang dapat mempengaruhi atau menimbulkan
efek  pada sistem biologis, termasuk insektisida,
fungisida, herbisida, flaran, odoran, penarik dan
pengusir serangga, serta senyawa-senyawa yang
digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologis
• Dahulu pengembangan obat baru lebih banyak
dilakukan di universitas (50%)
• Sekarang pengembangan obat baru lebih banyak
dilakukan oleh industri (90%, universitas hanya 9 %
sedang lembaga riset pemerintah 1 %).
• Langkah pertama dalam pengembangan obat adalah
melakukan pengenalan masalah.
• Pada pengenalan masalah dilakukan studi riset
dasar yaitu tentang  proses :
1. Percobaan kimia pertama
2. Penapisan farmakologi
3. Uji toksisitas akut
4. Studi percobaan farmakologis yang lebih luas
5. Uji toksisitas kronik dan uji klinik
• Langkah selanjutnya mencari senyawa aktif baru,
dengan cara isolasi  atau ekstraksi dari bahan alam
yang secara empiris digunakan sebagai obat
tradisional, atau dari penapisan produk sintesis
senyawa organik cara ini pada umumnya bersifat coba-
coba (trial and error) dan membutuhkan biaya yang
besar. Cara yang lebih rasional adalah melakukan
pendekatan dengan melalui rancangan obat.
• Rancangan obat adalah usaha untuk mengembangkan
obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur
molekul dan aktifitas biologisnya, atas dasar penalaran
yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi
faktor coba-coba seminimal mungkin.
• Tujuan dari rancangan obat pada awalnya adalah
mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang
lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi,
kemudian berkembang  untuk mendapatkan obat
dengan efek samping yang minimal (aman digunakan),
bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan
meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.
• Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses
elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih
lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan
mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang
diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek
samping yang ada, melalui manipulasi molekul.
 Langkah-langkah rancangan obat :
 

1. Mencari senyawa penuntun  (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal
tolak modifikasi molekul.  
Senyawa penuntun  adalah senyawa yang dapat
menimbulkan aktifitas biologis, seperti aksi
terapeutik  aksi toksik, regulasi  fisiologis, hormon,
dan feromon , serta senyawa yang terlibat atau
 berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi
 pada hewan atau tumbuh-tumbuhan
2. Manipulasi molekul  (modifikasi molekul atau
modifikasi struktur), yaitu mensintesis  sejumlah
turunan senyawa  penuntun, melakukan identifikasi
struktur dan menguji aktivitas biologisnya . Gugus
atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih
dengan menggunakan metode Topliss, metode
pencarian Fibonacci, metode rangkaian optimisasi
simpleks atau analisis klaster .
Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari
metode yang digunakan.
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara
antara struktur-aktivitas biologis dari senya!a yang
jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik
analisis regresi .
Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER
Hansch (model ekstratermodinamik)  atau model de
novo Free-Wilson.
Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam
HKSA model Hansch adalah  parameter lipofilik
seperti log P, π, f dan Rm,  parameter elektronik ,
seperti pKa, ∂ , ∂i,∂*, F, dan R, serta  parameter
sterik , seperti MR, (P), Es, L, dan B1-B5
4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan
merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan
menyempurnakan hubungan tersebut.
Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis
yang akan disintesis merupakan pilihan “ terbaik” 
secara hipotesis.
 EMPAT LANGKAH PENTING DALAM PENGEMBANGAN
OBAT YANG HARUS DIKETAHUI
A. MENCARI SENYAWA PENUNTUN
Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan
senyawa penuntun (lead compound, parent compound)
antara lain :
1. Penapisan acak Senyawa & produk alam
Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan
karena penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi
dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan
struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan
metode yang sesuai
( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa
 penuntun.
2. Senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak
sengaja atau kebetulan
Beberapa obat kadang-kadang diketemukan
kebetulan dalam laboratorium atau oleh ahli
farmasi,ahli kimia, dokter atau  peneliti lain.
Contoh :
Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang
salah, seharusnya memberikan naftalen untuk
pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru
memberikan asetanilid, yang ternyata mempunyai
efek antipiretik.
3. Uji Metabolit Obat yg Mungkin Memberikan
Aktivitas
Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan
aktifitas setelah mengalami proses metabolisme
(praobat/prodrug). Hasil metabolit aktif tersebut
dapat digunakan langsung sebagai obat atau
dijadikan senyawa penuntun.
Contoh :
Prontosil rubrum direduksi menjadi sulfanilamid
yang  berkhasiat sebagai antibakteri.
4. Studi Biomolekul dan Endokrinologi
Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi
 pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas
untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang
mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun.
Berkembangnya Pengetahuan tentang peran Replikasi
kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan
 baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan
obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN
ke mesengger ARN, dan
translasi protein pada ribosom memerlukan perhatian yang
khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat
mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis
 protein tersebut.
Contoh :
a. Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan
menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi
b. Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan
menghambat proses replikasi dan transkripsi ADN, melalui
interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada dobel heliks
ADN.
5. Studi Perbandingan Biokimia
Proses biokimia bersifat universal, sehingga senyawa
antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktifitas
yang  juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas
mulai dari mikroorganisme, mamalia dan manusia. dalam hal
ini studi  perbandingan proses biokimia sangat penting karena
dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses
biokimia antara spesies.
6. Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten
Senyawa multipoten adalah senyawa yang
mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua
atau lebih tipe aktifitas yang berbeda, melalui
mekanisme yang berbeda dan berbeda  pula tipe
reseptornya.
Contoh :
Aktifitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin,
subsitusi gugus yang terikat pada atom N rantai
samping mempunyai hubungan yang bermakna
dengan aktifitas α-adrenergik, sedang inti katekol
berhubungan dengan aktifitas β-adrenergik
7. Efek Samping Obat
Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang
terpisah. Contoh :
Antihistamin yang menimbulkan efek samping
sedatif kuat, seperti prometazin, dapat
dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat,
menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti
klorpromazin.
8. Uji hasil Antara Proses Sintesis Obat
Senyawa antara (intermediate) adalah senyawa lain
disamping  produk yang terjadi pada reaksi sintesis.
A + B → C (senyawa antara) +  D (produk akhir)
Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus
tertentu yang sama dengan produk akhir, dan
mempunyai aktifitas biologis yang mirip. Senyawa
antara di atas dapat dikembangkan sebagai
senyawa penuntun.
9. Merancang Struktur kimia Baru dan Penetapan Aktivitas
Biologis
Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa
secara kimia murni kemudian dilakukan penapisan aktifitas
 biologisnya secara acak lengkap dengan harapan beberapa
diantaranya mungkin menunjukkan aktifitas yang berguna.
Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru,
diperlukan penapisan lebih kurang 500.000 senyawa kimia.
Contoh lain adalah cara penapisan acak secara langsung dan
rasional dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti
klorokuin, ternyata memerlukan penapisan lebih kurang 14.000
senyawa kimia. Obat yang didapat dengan metode ini antara lain
adalah asetaminofen,sebagai hasil metabolit asetanilid atau
enasitin , sikloguanil dari klorguanid, desipramin dari imipramin,
oksofenarsin dari arsfenamin, dan oksifenabutazon
dari fenilbutazon.
B. PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN
Senyawa penuntun yang mempunyai aktifitas
biologis tertentu dan menarik untuk digunakan
sebagai bahan awal  pengembangan obat baru
dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan
pengembangan subsitusi untuk mendapatkan
senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek
samping minimal, tujuan perubahan spektrum
aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.
1. Pengembangan substitusi untuk mendapatkan
senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek
samping minimal.
2. Pengubahan spektrum aktifitas
Contoh :
a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis
spesifik.
b.  Memisahkan komponen utama dari spektrum
aktifitas ke dalam molekul
c. Kombinasi aktifitas dari obat yang berbeda
d. Memperkecil efek samping obat 
e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu
3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu
mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa
bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.
a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek 
yaitu mengatur hubungan antara dosis obat dengan
kadar dalam jaringan target sehingga terjadi
perubahan potensi obat. Contoh :  pengembangan
turunan benzilpenisilin sehingga tahan terhadap
asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti
Ampisilin
b. Modulasi hubungan waktu-kadar
yaitu dengan membuat sedian depo atau sediaan
lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih
lama,atau dibuat sediaan intravena bila diinginkan
efek obat yang cepat.
1. Ester dari hormon steroid yang sangat lipofili,
seperti hidroksi progesteron kaproat dan
medroksiprogesteron asetat, obat kontrasepsi yang
bila diberikan secara intramuskular,efektif selama
lebih kurang tiga bulan.
2. Bentuk garam sodium dari deksametason dapat
dibuat sediaan intravena, yang digunakan bila
diinginkan efek obat secara cepat
c. Modulasi distribusi obat pada berbagai
kompartemen
Misalnya obat dibuat hidrofilik kuat sehingga tidak
dapat menembus membran biologis tertentu dan efek
pada kompartemen tertentu.
Contoh :
sulfatiasol dirancang dalam  bentuk hemiptalil
(ptalilsulfatiasol) atau hemisuksinil
amida(suksinilsulfatiasol) yang sukar diabsorsi
dalam saluran cerna,sehingga efektif untuk
poengobatan infeksi saluran cerna
 C.PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT
Ariens membagi prosedur pengembangan obat
berdasarkan  perubahan stuktur dan sifat kimia
fisika sebagai berikut'
1. Pembuatan sediaan homolog.
2. Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada
rantai samping.
3. Mengganti bagian yang kurang penting dan
mempertahankan gugus fungsi yang ada. Contoh :
pengembangan turunan sulfonamida dan turunan
penisilin.
4. Melakukan penyederhanaan struktur. Contoh :
penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat)
dihasilkan benzokain dan prokain.
5. Konversi produk alami.
Contoh : aktifitas α dan β-adrenergik dari turunan
katekolamin
6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari
subtituen.
Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol
7. Penggunaan prinsip isosterik
Contoh : penggantian gugus ester (COO) pada molekul
prokain, senyawa anestesi setempat, dengan gugus amida
(CONH) akan menghasilkan prokainamid yang berkhasiat
antiaritmia.
8. Memisahkan campuran isomer
9. Pembentukan senyawa kembar
10. Modifikasi molekul secara alami.
11. Transformasi mikroba
 D. RANCANGAN OBAT RASIONAL
Impian ahli kimia medisinal dan farmakogi adalah
dapat membuat obat yang aktif secara farmakologis
dan bekerja sangat selektif melalui rancangan
rasional yang benar. Merancang obat secara
rasional berhubungan dengan  pengetahuan
tentang hal-hal berikut :
a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat
molekul dan tingkat elektronik.
b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur
kimia dan aktifitas  biologis
c. Reseptor obat dan topografi tiga dimensi
d. Model interaksi obat reseptor
e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik 
f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob,
elektronik dan sterik) dengan aktifitas biologis
g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam
organisme hidup
i. Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia
dan parasit
Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :

a. Rancangan obat dengan bantuan komputer

(Computer assited Drug Design =CAAD) terutama
berhubungan dengan  parameter kimia fisika yang
terlibat dalam aktifitas obat, hubungan kuantitatif
struktur aktifitas dan model kimia kuantum atau
perhitungan orbit molekul
Program komputer untuk rancangan obat rasional antara lain :
 

1. BIOCES : Biochemical Expert System,

untuk model protein, rekayasa protein dan kimia
medisinal
2. CoMFA : Comparative Moleculer Field Analysis
(SYBYL)
3. EMIL : Example Mediated Innovation for Lead
Evolution, untuk mencari evolusi atau rancangan
analog.
4. MMMS : untuk model molekul, rancangan obat dan
 perhitungan kimia kuantum.
5. GREEN : untuk studi struktur reseptor 
6. RECEPT : untuk rasional superkomposisi molekul
dan mapping reseptor
7. MMS-X : untuk rancangan obat,
mapping reseptor dan analisis konformasi
Program komputer untuk menghubungkan struktur
molekul dengan aktivitas biologis antara lain :

1. ALS : Adaptive Least Square

2. LDA : Linear Discriminant Analysis
3. SIMCA : Statistical Isolinear Multiple Compound
Analysis
4. LLM : Linear Learning Machine
5. SAS : Statitistical Analysis System
6. HANSCH : metode Hansch,regresi linear.
7. QSAR : analisis regresi dan de novo
Program komputer untuk analisis struktur
molekul :
1. CIS :Chemical Information System
berisi data-data spektra massa,13CNMR, 1HNMR,
struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik
2. CONGEN : Constained Structure Generation
, bagian dari program DENDRAL, untuk membantu
elusidasi struktur sistem cincin,substitusi isomer,
rangka terpen, dan senyawa produk alam
Program komputer untuk rancangan sintesis
organik
SECS : Simulation of Chemical Synthesis
bagian dari program SUMEX , untuk
menentukan jalur sintesis molekul target, dan
elusidasi struktur
b. Grafik molekul, terutama untuk mengetahui
bentuk konformasi dan model molekul senyawa
sebagai petunjuk dalam rancangan analog.
Program komputer yang digunakan antara lain :
1. 3D-CG : ( Dimensional Computer Graphics)
2. LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis
organik
3. OCCS : grafik struktur interaktif,untuk sintesi
organik
4. PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi,
graphics, dan analisis statistik data farmakologis
5. MOLPAT : untuk mencari pola farmakoforik 
c. Pengenalan Pola (Pattern recognition)
untuk seleksi senyswa-senyawa yang diinginkan.
program komputer yang digunakan ADAPT
d. Kesesuaian reseptor (Reseptor- fit)
untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan
melihat model interaksi obat-reseptor atau
substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang
terlibat dalam interaksi obat-reseptor
Contoh :
obat yang diketemukan melalui rancangan rasional
antara lain :
1. Pralidoksin
senyawa reaktivator kolinesterase,digunakan
sebagai obat penunjang atropin pada pengobatan
keracunan oleh senyawa organofosfat.
2. Asiklovir
senyawa antivirus yang efektif terhadap herpes
dapat mengikat secara kuat dan spesifik enzim
timidikinase  pada virus herpes
3. Bromheksin
 penghambat histidin dekarboksilase, enzim yang
 berperan pada biosintesis histamin, sehingga dapat
bekerja sebagai antihistamin yang poten
4. Kaptopril
suatu penghambat enzim pengubah angiotensin (
 ACE inhibitor) ,yang digunakan sebagai antihipertensi.
5. α-Metildopa
suatu penghambat enzim asam amino aromatik
dekarboksilase, yang digunakan untuk pengobatan
hipertensi.
 Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di
atas, modifikasi molekul dan rancangan obat secara
rasional merupakan cara yang sekarang banyak dilakukan
dan dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia,
kedokteran, dan farmakologi dalam usaha membuat obat-
obat baru.
Dengan kemajuan teknologi komputer, maka
diperkirakan pada awal abad 21 akan lebih banyak
diketahui struktur molekul reseptor secara tiga dimensi,
sehingga diketahui cara kerja obat pada tingkat molekul
dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia pada proses
interaksi obt-reseptor hal tersebut akan lebih mendorong
ditemukannya molekul obat  baru yang dirancang secara
rasional.