MATERI KIMIA MEDISINAL

WA ODE SITTI MUSNINA

• HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN KIMIA
DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
• HUBUNGAN STRUKTUR, KELARUTAN, SIFAT FISIKA KIMIA
DENGAN AKTIVITAS OBAT
• HUBUNGAN STRUKTUR, DENGAN INTERAKSI OBAT
 HUBUNGAN STRUKTUR,
ASPEK STEREOKIMIA DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
• STEREOKIMIA MERUPAKAN SALAH SATU FAKTOR PENTING DLM AKTIVITAS
BIOLOGIS OBAT  HUB. ASPEK STEREOKIMIA DGN AKTIVITAS
FARMAKOLOGIS OBAT SANGAT MENARIK UNTUK DIPELAJARI
• STEREOKIMIA ADALAH STUDI MENGENAI MOLEKUL-MOLEKUL DALAM
RUANG TIGA DIMENSI, YAKNI BAGAIMANA ATOM2 DALAM SEBUAH
MOLEKUL DITATA DALAM RUANGAN SATU RELATIVE TERHADAP YANG
LAIN
• UNTUK BERINTERAKSI DGN RESEPTOR, MOLEKUL OBAT HARUS MENCAPAI
SISI RESEPTOR DAN SESUAI DGN PERMUKAAN RESEPTOR.
• AGAR INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTOR MENIMBULKAN RESPON
BIOLOGIS, MOLEKUL OBAT HARUS MEMPUNYAI STRUKTUR DENGAN
DERAJAT KESPESIFIKAN TINGGI
• STEREOISOMER : SENYAWA BERLAINAN YG MEMPUNYAI
STRUKTUR SAMA, BERBEDA HANYA DALAM HAL PENATAAN
ATOM-ATOM DALAM RUANGAN
• ISOMER GEOMETRI: ATAU ISOMER CIS-TRANS:
STEREOISOMER YG BERBEDA KARENA GUGUS-GUGUS
BERADA PADA SATU SISI ATAU PADA SISI YANG
BERLAWANAN TERHADAP LETAK KETEGARAN MOLEKUL
• PADA INTERAKSI OBAT-RESEPTOR, ADA 2 HAL PENTING,
YAITU: DISTRIBUSI MUATAN ELEKTRONIK DAN BENTUK
KONFORMASI OBAT-RESEPTORAKTIVITAS OBAT
TERGANTUNG PADA TIGA FAKTOR STRUKTUR YG PENTING:
1. STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT
2. JARAK ANTAR ATOM ATAU GUGUS
3. DISTRIBUSI ELEKTRONIK DAN KONFIGURASI
MOLEKUL
• PERBEDAAN AKTIVITAS FARMAKOLOGIS DARI BEBERAPA
STEREOISOMER DISEBABKAN OLEH 3 FAKTOR:
1. PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH
2. PERBEDAAN SIFAT-SIFAT INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
3. PERBEDAAN ADSORBSI ISOMER PADA PERMUKAAN
RESEPTOR YANG SESUAI
 MATERI:
1. Modifikasi isosterisme
2. Isomer dan aktivitas biologis
a. isomer geometrik
b. isomer konformasi
c. isomer optik
d. diastereoisomer
3. jarak antar atom dan aktivitas biologis
 MODIFIKASI ISOSTERISME
• TUJUAN MODIFIKASI STRUKTUR: UNTUK MEMPEROLEH OBAT
DGN AKTIVITAS YG LBH TINGGI, DGN EFEK SAMPING ATAU
TOKSISITAS YG LEBIH RENDAH DAN BEKERJA LEBIH SELEKTIF
• LANGMUIR (1919) ISOSTERIS ADALAH: SENYAWA-SENYAWA,
KELOMPOK ATOM, RADIKAL ATAU MOLEKUL YANG MEMPUNYAI
JUMLAH DAN PENGATURAN ELEKTRON SAMA, BERSIFAT
ISOELEKTRIK DAN MEMPUNYAI KEMIRIPAN SIFAT-SIFAT FISIK.

• EX: N2 DAN CO MASING-MASING MEMILIKI TOTAL ELEKTRON 14,

SAMA-SAMA TIDAK BERMUATAN DAN MENUNJUKKAN SIFAT
FISIK YANG RELATIF SAMA, SEPERTI KEKENTALAN, KERAPATAN,
INDEKS REFRAKSI, TETAPAN DIELEKTRIK DAN KELARUTAN
. BERLAKU PADA N2O DAN CO2, N3- DAN NCO- , CH2N2 DAN CH2=CO
 MODIFIKASI ISOSTERISME
• GRIMM (1925) HUKUM PENGGANTIAN HIBRIDA:
PENAMBAHAN ATOM H (SUATU ELEKTRON SUNYI) PADA ATOM
ATAU MOLEKUL YANG KEKURANGAN ELEKTRON PADA
ORBITAL TERLUARNYA (PSEUDO ATOM) DAPAT
MENGHASILKAN PASANGAN ISOSTERIK.
• EX: -CH= DAN –N= SAMA-SAMA MEMILIKI TOTAL EKTRON: 7
DAN BERSIFAT SBG PSEUDO ATOM. PENAMBAHAN ATOM H
AKAN MENGHASILKAN PASANGAN ISOSTERIK –CH2- DAN –NH-
 MODIFIKASI ISOSTERISME
• FRIEDMAN (1951) MEMPERKENALKAN BIOISOSTERISME, MELIBATKAN
PERGANTIAN GUGUS FUNGSI DALAM MOLEKUL SPESIFIK AKTIF DENGAN GUGUS
LAIN MENGHASILKAN SENYAWA BARU DENGAN AKTIVITAS BIOLOGIS YANG
LEBIH BAIK
• CONTOH MODIFIKASI ISOSTERISME:
1. PERGANTIAN GUGUS –S- PADA CINCIN FENOTIAZIN DAN CINCIN TIOXANTEN,
DENGAN GUGUS ETILEN –CH2CH2- MENGHASILKAN CINCIN
DIHIDROBENZAZEPIN DAN DIBENZOSIKLO-HEPTADIN YANG BERKHASIAT
BERLAWANAN
 MODIFIKASI ISOSTERISME
2. TURUNAN DIALKILETILAMIN

X= O, NH, CH2, S Senyawa antihistamin

X= COO, CONH, Senyawa pemblok adrenergik
COS

3. TURUNAN ETILTRIMETILAMONIUM
R
CH3  Asetilkolin Masa kerja muskarinik singkat
NH2 Karbamilkolin Masa kerja muskarinik panjang

PENGGANTIAN CH3 NH2 YANG BERSIFAT PENARIK

ELEKTRON DAPAT MENINGKATKAN KESTABILAN ESTER TERHADAP
METABOLISMEDOA LEBIH PANJANG
 MODIFIKASI ISOSTERISME
4. ANTIDIABETES TURUNAN SULFONAMIDA

NH2 SANGAT MUDAH DIMETABOLISME T1/2 PALING PENDEK, CH3 RELATIF MUDAH
DIMETABOLISME MENJADI ASAM KARBOKSILAT DIBANDING CL

5. PROKAIN DAN PROKAINAMID

X
O  prokain Anestesi lokal
NH prokainamid antiaritmia

GUGUS DIPOL C=O BERPERAN SPESIFIK DALAM KONDUKSI SARAF, RESONANSI AMIDA
MENURUNKAN KEKUATAN DIPOL GUGUS C=OAKTIVITAS ANESTESI LOKAL
PROKAINAMID <<< PROKAIN. PROKAINAMID LEBIH STABIL TERHADAP ENZIM ESTERASE
 DAPAT DIGUNAKAN SECARA PO
 MODIFIKASI ISOSTERISME
6. ANTIMETABOLIT PURIN

R
NH2 Adenin Metabolit normal
OH Hipoxantin Metabolit normal
SH 6- Merkaptopurin antimetabolit
Selain gugus isosterik dan bioisosterik, dikenal juga:
*Gugus haptoforik (gugus yang membantu ikatan obat-reseptor),
EX: DIFENILMETIL PADA
DIFENHIDRAMIN, METADON, DAN
DDT. GUGUS FENOTIAZIN PADA
PROMETAZIN DAN KLORPROMAZIN

*Gugus farmakoforik (gugus yang bertanggungjawab terhadap

respon biologis),

ex: gugus sulfonilurea,

sulfonamida, dan gugus sulfon
(penghambat karbonik anhidrase)
 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS

SEBAGIAN BESAR OBAT DENGAN AKTIVITAS

FARMAKOLOGIS YANG SAMA UMUMNYA MEMILIKI
GAMBARAN STRUKTUR TERTENTU. DARI GAMBARAN
STERIK DIKENAL BEBERAPA MACAM STRUKTUR
ISOMERI, ANTARA LAIN:
• ISOMER GEOMETRIK
• ISOMER KONFORMASI
• DIASTEREOISOMER
• ISOMER OPTIK
•BENTUK-BENTUK ISOMER TERSEBUT DAPAT
MEMPENGARUHI AKTIVITAS BIOLOGIS
 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
1. ISOMER GEOMETRIK
ATAU ISOMER CIS-TRANS ADALAH ISOMER YANG DISEBABKAN KARENA
ADANYA ATOM-ATOM ATAU GUGUS-GUGUS YANG TERIKAT PADA IKATAN
RANGKAP ATAU PADA SISTEM ALISIKLIK. IKATAN RANGKAP DAN SISTEM
ALISIKLIK TSB MEMBATASI GERAKAN ATOM DALAM MENCAPAI
KEDUDUKAN YANG STABIL SEHINGGA MEMBENTUK ISOMER CIS-TRANS

PADA KONFIGURASI CIS KEEMPAT GUGUS DAPAT BERIKATAN DENGAN

RESEPTOR, PADA KONFIGUASI TRANS HANYA 2 GUGUS YANG DAPAT
BERIKATAN DENGAN RESEPTOR  AKTIVITAS BIOLOGIS << CIS
 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
CONTOH:

•TRANS-DIETILSTILBESTROL MEMILIKI EFEK STERIK YANG

MINIMAL SEHINGGA LEBIH STABIL
•JARAK IDENTITAS DUA GUGUS OH ± 14,5Å HAMPIR SAMA
DENGAN JARAK IDENTITAS DUA GUGUS OH PADA
ESTRADIOL DAPAT BERINTERAKSI SECARA SERASI PADA
DENGAN RESEPTOR ESTROGEN
ISOMER CIS MEMILIKI JARAK IDENTITAS YANG JAUH
BERBEDAISOMER TRANS MEMILIKI AKTIVITAS
ESTROGENIK 14X > DIBANDING ISOMER CIS
 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
2. ISOMER KONFORMASI
ADALAH ISOMER YANG TERJADI KARENA ADA
PERBEDAAN PENGATURAN RUANG DARI ATOM ATAU
GUGUS DALAM STRUKTUR MOLEKUL OBAT. ISOMER
KONFORMASI LEBIH STABIL PADA STRUKTUR SENYAWA
NON AROMATIK.
CONTOH: SIKLOHEKSAN DAPAT MEMBENTUK TIGA
KONFOMER, YAITU KURSI, PERAHU DAN MELIPAT

Bentuk perahu Bentuk melipat

Bentuk kursi
 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
CONTOH:
HISTAMIN

Bentuk konformasi A Bentuk konformasi B Bentuk konformasi C

 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
3. DIASTEREOISOMER
•ADALAH ISOMER YANG DISEBABKAN OLEH
SENYAWA YANG MEMPUNYAI DUA ATAU LEBIH
PUSAT ATOM ASIMETRIK, MEMPUNYAI GUGUS
FUNGSIONAL SAMA DAN MEMBERIKAN TIPE
REAKSI YANG SAMA PULA.
•KEDUDUKAN GUGUS-GUGUS SUBSTITUSI
TERLETAK PADA RUANG YANG RELATIF
BERBEDA SEHINGGA SIFAT FISIK, KECEPATAN
REAKSI DAN SIFAT BIOLOGIS JUGA BERBEDA
MEMPENGARUHI DISTRIBUSI, METABOLISME
DAN INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
• CONTOH:
EFEDRIN, MEMPUNYAI 2 ATOM C ASIMETRIK DENGAN 4 BENTUK AKTIF
OPTIS

Isomer APR (aktivitas presor relatif)

D(-) efedrin 36
L(+) efedrin 11
D(-) pseudoefedrin 7
L(+) pseudoefedrin 1
DL(±) efedrin 26
DL(±) pseudoefedrin 4

• AKTIVITAS OPTIMAL PADA CΑ POSISI (S) DAN CΒ POSISI (R)  HANYA

BENTUK D(-)EFEDRIN YANG SECARA NYATA DAPAT MEMBLOK
RESEPTOR Β ADRENERGIK DAN MENURUNKAN TEKANAN DARAH
 ISOMER DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
4. ISOMER OPTIK
ADALAH ISOMER YANG DISEBABKAN OLEH
SENYAWA YANG MEMPUNYAI ATOM C ASIMETRIK
ISOMER OPTIK MEMILIKI SIFAT FISIKA KIMIA
SAMA, HANYA BERBEDA PADA KEMAMOUANNYA
MEMUTAR BIDAN POLARISASI, MASING-MASING
HANYA BISA MEMUTAR BIDANG POLARISASI KE
KIRI ATAU KE KANAN DENGAN SUDUT YANG SAMA
CONTOH:
•D-(-)-ADRENALIN MEMILIKI AKTIVITAS
VASOKONSTRIKSI 12-15 KALI > ISOMER (+)
•(-)-Α-METILDOPA MEMILIKI EFEK ANTIHIPERTENSI
SEDANG ISOMER (+) TIDAK
 JARAK ANTAR ATOM DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS
BIOLOGIS SERING DITUNJANG OLEH KONSEP
KELENTURAN RESEPTOR, PADA BEBERAPA TIPE KERJA
BIOLOGIS, JARAK ANTARA GUGUS FUNGSIONAL
MOLEKUL DAPAT BERPENGARUH TERHADAP
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT. HAL TSB DAPAT
DIPERKIRAKAN DARI “JARAK IDENTITAS” ATAU
Misal:
JARAK
Obat ANTAR IKATAN-IKATAN
parasimpatomimetik, ex: PEPTIDA STRUKTUR
asetilkolin dan obat parasimpatolitik,
PROTEIN
ex: YANG MEMANJANG.
pemblok adrenergik, jarak antara
ester karbonil dan N-metil adalah 7,2Å
(2 x 3,61Å)
Hormon estrogen nonsteroid, ex:
dietilstilbestrol gugus-ggus hidroksinya
dipisahkan oleh ikatan hidrogen dengan
jarak 14,5Å (4 x 3,61Å)
 JARAK ANTAR ATOM DAN AKTIVITAS
BIOLOGIS
JARAK ANTARA KEDUA STRUKTUR Α-HELIKS
PROTEIN (5,5Å)

Turunan sulfonamida
memiliki jarak
identitas serupa
dengan asam
aminobenzoat
TERIMA KASIH