HUBUNGAN STRUKTUR

DAN INTERAKSI OBAT-

RESEPTOR

Deni Setiawan
 PENDAHULUAN
Fungsi organ
spesifik
pemicu
biologis

Makromolekul
mengubah satu
bentuk energi
menjadi bentuk
lain
Mikromolekul + gugus
fungsional Energi vs energi yg
makromolekul reseptor menstabilkan
makromolekul
Perubahan struktur dan
distribusi muatan Makromolekul
molekul konformasi baru

Modifikasi fungsi organ Bagian dari sist pemicu

spesifik biologis

RESPON BIOLOGIS
 Reseptor
• Reseptor Obat:
• Makromolekul jaringan sel hidup
• Mengandung gugus fungsional
• Reaktif secara kimia dan bersifat spesifik
• Berinteraksi sec reversibel dg obat yg mengandung
gugus spesifik
• Menghasilkan respon biologis
 Tahapan Interaksi Obat-Reseptor

Interaksi molekul obat dengan

reseptor spesifik  AFINITAS

Interaksi yg dpt menyebabkan perubahan

konformasi makromolekul protein sehingga
timbul respon biologis EFIKASI (AKT
INTRINSIK)
AFINITAS  Ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor.
Bergantung pd mol obat dan sisi reseptor
EFIKASI  Ukuran kemampua obat untuk dapat memulai munculnya
respon biologis

Interaksi O-R Komplek O- RESPON BIOLOGIS

R
 Teori Interaksi Obat Reseptor
• Merupakan teori yg menjelaskan mengenai mekanisme timbulnya
respon biologis.

• Terdiri dari:
1. Teori Klasik
2. Teori Kependudukan
3. Teori Kecepatan
4. Teori Kesesuaian Terimbas
5. Teori Gangguan Makromolekul
6. Teori Pendudukan-Aktivasi
7. Konsep Kurir Kedua
8. Teori Mekanisme dan Farmkofor Sebagai Dasar Rancangan Obat.
1. TEORI KLASIK

• Crum, Brown & Fraser (1869)

• Aktivitas biologis  fungsi dr struk kimia dan tempat obat berinteraksi
pd sist biologis mempunyai karakteristik.
• Langley (1878)
• Memperkenalkan konsep reseptor pertama kali
• Ehrlich (1907)
• Memperkenalkan istilah reseptor  konsep sederhana interaksi O-R
 obat tdk menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor.
2. TEORI PENDUDUKAN
• Clark (1926)
• Satu mol obat akan menempati satu sisi reseptor
• Obat harus diberikan dlm jlh berlebih agar tetap efektif.
k1
(O) + (R) (OR) k3 E
k2

• Bila E sesuai dg jlh tempat reseptor yg diduduki, maka:

E = k3 x (OR)
Em = k3 x Rt
 CON’T
• Efek biologis  sesuai dg jlh reseptor spesifik yg diduduki
o/mol obat.
• Gaddum (1937)  Meninjau dr sisi antagonis
• Respon biologis setelah interaksi O-R: AGONIS &
ANTAGONIS
• Ariens (1954) & Stephenson (1956)
• Memodifikasi dan membagi interaksi obat menjadi 2 tahap:
• Pembentukan kompleks O-R
• Menghasilkan respon biologis
• Jadi, respon biologi merupakan fungsi dari jumlah kompleks obat-
reseptor
 afinitas efikasi
O + R ↔ Komplek O-R  Respon biologis

Senyawa agonis  afinitas besar dan akt intrinsik = 1

O + R ↔ O-R  Respon (+)

Senyawa antagonis  afinitas besar, aktfitas intrinsik = 0

O + R ↔ O-R  Respon (-)

Agonis Parsial  memberikan respon lebih kecil dari respon agonis,

bekerja pada sisi reseptor yg sama dg agonis.
Akfitas intrinsik = lebih dari 0 kurg dari 1
• Jadi,
Efek biologis = Akt intrinsik x (kompleks O-
R)

Contoh;
Asetilkolin vs garam-garam trialkilamonium:
3. TEORI KECEPATAN
• Croxatto dan Huidobro (1956)
• Obat hanya efisien pada saat berinteraksi dg reseptor.
• Paton (1961)
• Efek biologis dr obat setara dgn kec ik O-R dan bukan dr jumlah reseptor
yg diduduki
• Kerja obat ditentukan oleh kec penggabungan (asosiasi) dan peruraian
(disosiasi) kompleks O-R.
asosiasi disosiasi

O + R ↔ OR  respon biologis
Senyawa agonis: kecepatan asosiasi besar, disosiasi besar
Senyawa antagonis: kecepatan asosiasi besar, disosiasi kecil
Senyawa agonis parsial; kecepatan asosiasi dan disosiasi
tidak maksimal.
4. TEORI KESESUAIAN TERIMBAS

• Koshland (1958)
• Ikatan enzim (E) dan Substrat (S)  menginduksi terjadinya perubahan
konformasi struk enzim  orientasi gugus2 aktif enzim.

• (E) + (S) ↔ Kompleks E-S  respon biologis

• Contoh:
• Pengikatan substrat pd enzim fosfoglukomutase dapat menginduksi perubahan
konformasi enzim
• Diduga bahwa enzim/protein membran berperan penting dlm
transport ion.
• Bila perubahan struktur protein mengarah pada konfigurasi
sehingga obat terikat kurang kuat dan mudah terdisosiasi 
efek agonis
• Bila interaksi O-protein mengakibatkan perubahan struktur
protein sehingga obat terikat cukup kuat  efek antagonis
• Proses interaksi enzim-substrat dijelaskan dgn mekanisme
model tempat aktif elastik
5. TEORI GANGGUAN MAKROMOLEKUL
• Belleau (1964)
• Interaksi mikromolekul obat dg makromolekul protein (reseptor) dpt
menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi seperti berikut:
• Gangguan konformasi spesifik (SCP)
• Gangguan konformasi tidak spesifik (NSCP)
• Obat agonis : obat yg mempunyai aktfitas intrinsik dan dapat
mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP  respon
biologis
• Obat antagonis: obat yg tdk mempunyai akt intrinsik dan dpt
mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP  efek
pemblokan.
• Pada teori ini ik hidrofob merupakan faktor penunjang yg penting
pd proses pengikatan obat-reseptor.
6. TEORI PENDUDUKAN-AKTIVASI
• Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979)
• Sebelum berinteraksi dg obat reseptor berada dlm kesetimbangan
dinamik antara dua keadaan yg berbeda fungsi, yaitu:
• Bentuk teraktifkan (R*)  menunjang efek biologis
• Bentuk istirahat (R)  tdk dpt menunjang efek biologis.

R R*
Dikatakan agonis parsial jika terjadi bentuk R* dan R.
agonis
antagonis
7. KONSEP KURIR KEDUA
• Reseptor dr banyak hormon berhubungan erat dg
sistem adenil siklase.

• Interaksi hormon-reseptor dpt meningkatkan a/

menurunkan kadar siklik AMP dlm intrasel tergantung
pd hambatan a/ rangasangan dr adenil siklase.
• Turunan xantin seperti kafein dan teofilin jg dpt
menghambat secara kompetitif siklik nukleatida
fosfodiesterase (enzim yg mengkatalisis perubahan
siklik AMP menjadi 5’-AMP)  menyebabkan
peningkatan kadar siklik AMP dlm jaringan.
8. TEORI MEKANISME DAN
FARMAKOFOR SEBAGAI
DASAR RANCANGAN OBAT.
• Contoh dari teori ini:
• obat antihipertensi golongan ACE-inhibitor.
• Mekanisme kerjanya dengan menghambat
perubahan dari angiotensin I menjadi
angiotensin II (menyebabkan peningktan
tekanan darah) dengan cara menghambat
secara kompetitif enzim pengubahnya (ACE)
• Interaksi kaptopril dengan ACE dapat berlangsung
karena adanya gugus-gugus farmakofor spesifik dan
hal ini dapat digunakan untuk merancang turunan
kaptopril lain, seperti: enalapril dan lisinopril.
• Enalapril diketahui dapat berinteraksi lebih baik dg
reseptor ACE dibandingkan kaptopril  mempunyai
aktivitas antihipertensi yg lebih besar. Selain itu masa
kerjanya jg lebih panjang karena mengandung gugus
yg bersifat lipofil.
TERIMA KASIH