NANOPARTICULATED

DRUG DELIVERY SYSTEM

Dr. Tuti Sri Suhesti,MSc., Apt

 TOPIK

1 Pengertian SPO berbasis nanoteknologi

2
Jenis-jenis sediaan farmasi berbasis
nanoteknologi
3 Cara preparasi dan formulasi berbasis nanoteknologi

4 Aplikasi SPO berbasis nanoteknologi

5 Kondisi terkini SPO berbasis nanoteknologi dan

perkembangannya
2
Pendahuluan
NANOPARTIKEL DDS
 Nanopartikel merupakan partikel koloid kecil yang dibuat dari polimer non-
biodegradabel dan biodegradabel.
 Diameternya umumnya sekitar 200 nm.
 Secara umum nanopartikel dapat dibedakan menjadi dua tipe:
◦ nanospheres, yang merupakan sistem matriks
◦ nanocapsules, yang merupakan sistem reservoir terdiri dari membran
polimer yang mengelilingi suatu intii berminyak atau berair
 Pendekatan ini cukup atraktif karena metode pembuatan partikel relatif
sederhana dan mudah untuk diperbesar skalanya.

3
 SEDIAAN NANOPARTIKEL

 Partikel yang terbentuk cukup stabil dan mudah dikering-bekukan.

 Karena alasan ini, berkembanglah nanopartikel yang dibuat dari polimer
biodegradabel untuk penghantaran obat
 Nanopartikel dapat mencapai target jaringan beberapa obat (antibiotik,
sitostatik, peptida, dan protein
 Selain itu, nanopartikel dapat melindungi obat terhadap degradaasi kimia
dan enzimatik, serta dapat menurunkan efek samping beberapa obat.

4
 Keunikan Sifat dalam Dimensi
Nanometer

Nanotargetted
 Nanopartikel yang berukuran sangat kecil juga memperlihatkan sifat
magnetik dan optik yang unik.
 Nanopartikel magnetik dapat ditempelkan ke antibodi yang kemudian
diarahkan dengan medan magnet ke arah sel tumor.
 Dengan medan magnetik, partikel tersebut dapat dipanaskan secara lokal
(pemanasan di lokasi yang sangat kecil) sehingga dapat membunuh sel
tumor yang berada di sekitar partikel itu saja tanpa merusak sel-sel lainnya.

5
4/2/2020
 APLIKASI NANOPARTICLE DDS
• Karena ukuran komponen yang sebanding dalam sel manusia,
partikel nano sangat menarik dalam pemberian obat.
• Jika seseorang harus berjalan beriringan dengan alam dalam
mengobati penyakit, orang perlu menggunakan skala yang sama,
 apakah itu memperbaiki gen yang salah,
 membunuh bakteri kusta yang duduk di dalam sel-sel tubuh,
 menghalangi penggandaan genom virus,
 membunuh sel kanker ,
 memperbaiki metabolisme sel, atau mencegah keriput atau tanda-
tanda penuaan lainnya
• Seseorang tidak bisa menggunakan lengan manusia untuk memijat
kaki semut yang terluka
% Surface Molecules in Particles
Particle Settling Velocities &
Brownian Motion of the Particles
 NANOPARTICLE SUSPENSION AND SETTLING
Karena ukuran nanopartikel yang kecil, maka cukup mudah untuk menjaga
partikel-partikel tersebut tersuspensi dalam cairan
Mikropartikel akan lebih mudah mengendap karena gaya gravitasi, di mana gaya
gravitasi lebih kecil ditemukan pada suatu nanopartikel
Untuk nanopartikel, gaya gravitasinya tidak sekuat gerakan randomnya. Oleh
karena itu, suspensi nanopartikel tidak mengendap, yang akan memberikan
waktu tinggal lama
 A microparticle suspension cannot be used for injection
Forces
Gravity > Brownian Motion = precipitated
Gravity < Brownian Motion = dispersion
 Preparasi dan Formulasi nanoparticle

production techniques
PEARL/BALL-MILLING TECHNOLOGY
 HIGH-PRESSURE HOMOGENIZATION (HPH)

Basic homogenization principles:

piston-gap (left) and jet-stream arrangement (right)
• In the piston-gap homogenizer the macrosuspension coming from the
sample container is forced to pass through a tiny gap (e.g., 10 mm),
particle diminution is affected by shear force, cavitation, and impaction.
• In jet-stream homogenizers the collision of two high-velocity
streams leads to particle diminution mainly by impact forces.
 SPRAY-DRYING

14
4/2/2020
 PRODUCTION IN HOT-MELTED MATRICES

15
4/2/2020
 DIRECT COMPRESS

16
4/2/2020
 PENGEMBANGAN
PRODUK NANOPARTIKEL

• Amfoterin Liposomal, dijual oleh Gilead (Ambisome)

dan Enzon (Abelcet)
• Amfoterisin mengobati infeksi jamur dan parasit
• Paling sering digunakan pada pasien dengan jumlah sel darah putih
yang tertekan (pasien kanker dan kemoterapi, pasien yang terinfeksi
HIV, pasien lanjut usia).
• Formulasi liposom lebih disukai karena efek samping yang menurun
dan paparan obat yang lama (karena pelepasan lambat)
 Conclusion

Nanoparticles offer unique properties

• Small size.
• High surface area.
• Easy to suspend in liquids.
• Deep access to cells and organelles.
• Particles smaller than 200nm can be easily sterilized by filtration with a
0.22-mm filter
Drugs, being mostly organic compounds, are more sticky in nature as
compared to inorganic materials, such as silica or metal oxides
it is harder to make smaller nanoparticles of drugs compared with hard
materials
Drug nanoparticles can be produced either by milling of macroparticles or by
fast precipitation from solutions
Keuntungan
22
 Chitosan

Turunan dari kitin

Non-toksik
Biodegradable
Biocompatible
Kationik polimer
Muco adhesive
“opening tight junction”
 Formulasi nanopartikel

Ionik gelasi
drug
-
Inteaksi ionik
+ drug
+ + + Drug drug
+ pH 4-5 - drug
++ -

stabilisasi + TPP

drug TPP
TPP
drug
drug TPP
TPP drug
drug TPP
TPP
PRX kitosan STPP
 Penentuan distribusi ukuran
partikel

 Ketika kita amati foto SEM untuk sampel partikel, tampak bahwa ukuran
partikel bervariasi dari yang sangat kecil hingga yang cukup besar.
 Hampir tidak mungkin membuat partikel dengan ukuran seragam
(monodispersi).
 Ketika para ahli mengatakan berhasil membuat partikel monodispersi, yang
mereka buat sebenarnya adalah partikel polidispersi tetapi sebaran ukuran
partikelnya sangat sempit.

26
4/2/2020
 Penentuan distribusi ukuran
partikel
 Secara umum, ukuran partikel yang kita buat hampir dipastikan polidispersi.
 Ketika berhadapan dengan partikel demikian, pertanyaan menarik selanjutnya
adalah bagaimana distribusi ukuran, berapa ukuran rata-rata, berapa deviasi
standarnya, berapa % partikel yang ukurannya antara satu nilai diameter ke
nilai diameter lainnya?
 Informasi-informasi ini sangat penting karena ketika ukuran berada dalam
orde nanometer, sifat partikel sangat ditentukan oleh ukuran dan distribusi
ukuran.
 Salah satu cara yang dapat kita lakukan adalah menggunakan foto SEM dari
partikel-partikel tersebut.
 Untuk keperluan ini kita perlu memahami penggunaan beberapa program
sederhana dalam Windows seperti Paint, MS Excel, dan program aplikasi
OriginLab. 27
 Karakterisasi TEM

 Transmission Electron Microscope (TEM) merupakan alat yang

paling teliti yang digunakan untuk menentukan ukuran partikel karena
resolusinya yang sangat tinggi.
 Partikel dengan ukuran beberapa nanometer dapat diamati dengan
jelas menggunakan TEM. Bahkan dengan high resolution TEM (HR-
TEM) kita dapat mengamati posisi atom-atom dalam partikel.
 Dalam pengoperasian TEM, salah satu tahap yang paling sulit
dilakukan adalah mempersiapkan sampel. Sampel harus setipis
mungkin sehingga dapat ditembus elektron.

28
4/2/2020
 A
MORFOLOGI
NANOSUSPENSI B

Berdasarkan hasil scanning Transmission Electron

Microscopy (TEM): :
1. bentuk spheris
2. ukuran partikel (Zav) 200-300 nm
29
 KARAKTERISASI NANOPIROKSIKAM
1. Ukuran Partikel, ZetaPotensial dan Polidispersitas Index

Tahap:
Studi in vitro Morfologi dan struktur nanopartikel

Nanopiroksikam a)Nanopartikel: partikel individu/

tunggal, bentuk bulat.
b)Hasil analisis TEM morfologi
permukaan partikel: spheris
dan non porous.
c)Ukuran partikel rata-rata (Zav)
200-300 nm.

Gambar . TEM nanosuspensi piroksikam 30

 Hasil scanning mikrograf SEM (Scanning Electron Microscope)
1. piroksikam berbentuk kristal kubik /batang kristal , tepi bulat
SEM: (tumpul) dan menyudut,
2. nanopiroksikam berbentuk spheris, amorf dan kristal obsviously
Scanning
Electron A B

Microscope

Gambar . Scanning electron micrograph A. Piroksikam

B.Nanopiroksikam
ukuran partikel serbuk: diameter rata-rata
1. piroksikam : 13-15 µm,
2. Nanopiroksikam : 316-319 nm
31
 Karakterisasi SEM

 SEM (Scanning Electron Microscope) merupakan salah satu jenis

mikroskop elektron yang menggunakan berkas elektron untuk menggambar
profil permukaan benda.
 Prinsip kerja SEM adalah menembakkan permukaan benda dengan berkas
elektron benergi tinggi. Permukaan benda yang dikenai berkas elektron
akan memantulkan kembali berkas tersebut atau menghasilkan elektron
skunder ke segala arah.
 Tetapi ada satu arah di mana berkas dipantulkan dengan intensitas
tertinggi.

32
4/2/2020
 Distribusi
Ukuran
Partikel
distribusi ukuran NPrx:
a. daerah yang sempit
b. seragam
c. indeks polidispersity
(IPD) 0,265

Distribusi Ukuran Partikel nanopiroksikam PSA analyser

33
Potensial Zeta
• nanoteknologi mengakibatkan
peningkatan
• luas permukaan partikel,
• energi bebas Gibbs
• stabilisasi thermo dinamis.
• Chitosan sebagai stabilisator
untuk mengurangi aglomerasi
nanopartikel.
• Zeta potensial dari nanopartikel
rata-rata nilai 18,1 mV

34
 A B C

D
E
E

35
Gb. Spektrum FTIR (A).STPP, (B).Chitosan, (C).PVP, (D).Untreated Piroxicam(E).Nanopiroksikam
 FTIR Functional groups and corresponding IR peaks of Prx
Observed values
Group Reported Values
PRX NanoPRX
Aromatic C-H stretching 3100-3000 2931,80 2931,80
Aromatic C-H bending 900-675 833,25 840,96
C-S, stretching 700-600 624,94 570,93
C=O stretching 1870-1540 1627,92 1651,07
C=C, C=N ring stretching 1600-1430 1527,62 1566,20
Asymmetric S(=O)2 stretching 1350-1430 1350,17 1327,03
Symmetric S(=O)2 stretching 1160-1120 1126,43 1080,14
Secondary amine N-H stretching 3350-3310 3340,71 3433,29
OH stretching 3650-3584 3749,62 3749,62
• Pita serapan piroksikam fungsional OH (3749), C = O (1627), dan S = O (1350 cm-1),
• Pita spektrum FTIR nanopiroksikam. sedikit bergeser ke 3749, 1651, dan 1327 cm-1
• tidak ada perbedaan yang signifikan dalam lokasi band
• struktur internal piroksikam dan nanopiroksikam tidak berbeda dan tidak terjadi interaksi
kimiawi antara obat dan eksipien selama tahapan proses formulasi. 36
 X-ray Diffraction

A B

Gambar. X-ray diffraction patterns of (A).Untreatted Prx (B).NanoPrx

No. Major Peaks Major % reduction of

Piroxicam Peaks NanoPrx intensity of peaks
1. 8.27 (1276) 8.28 (130) 89,81
2. 14.13 (1187) 13.76 (153) 87,11
3. 17.32 (1736) 17.36 (343) 80,24
4. 27.04 (1392) 27.56 (123) 91,16 37
Differential
Scanning
Calorimetry A B

(DSC)
Analysis Result
Piroxicam (A) Nano Piroxicam (B)
DSC Peak 1 1 2 3
Peak (0C) 205,59 75,03 117,69 198,78
Onset (0C) 200,74 70,30 92,93 186,23
Endset (0C) 207,50 77,52 135,43 211,36
Heat mJ -862,73 -43,65 -5340 155,70
J/g -110,61 -5,63 -689,47 20,09
Height mW -33,35 -1,23 -20,72 1,29
W/mg -4,28 -0,16 -2,67 0,17
38
 DSC ANALYSIS
Proses pelelehan pada nanopiroksikam menunjukkan keadaan partikel amorf,
puncak endotermis dimulai pada suhu 75,03 0C turun melebar sampai pada
117,69 0C. Hal ini kemungkinan diakibatkan terjadinya proses pelelehan dari
PVP K30 yang juga disertai terjadinya proses pelelehan nanopiroksikam pada
suhu lebih rendah, akibat adanya pengecilan ukuran partikel dari piroksikam.
Ukuran nanosize, mempengaruhi energi yang dibutuhkan nanopiroksikam
untuk melebur menjadi lebih kecil
Proses exoterm menunjukkan terjadinya peristiwa agregasi/fusion antar
partikel nanopiroksikam membentuk kristal piroksikam pada suhu 198,78 0C
sampai 211,36 0C.
 Uji Kelarutan Piroksikam dan Nanopiroksikam
Replikasi Absorbansi kadar Prx Absorbansi Kadar Nano Prx
1 0,321 19,272 0,456 159,479
Uji Kelarutan 2
3
0,313
0,332
18,600
20,199
0,453
0,396
158,438
138,646
4 0,327 18,095 0,391 136,910
5 0,328 19,862 0,405 141,771
Rerata 19,206 147,049
SD 0,778 11,0169
% RSD 0,040 0,0749

Perbandingan kelarutan dalam pelarut air/ aquadest pada suhu

(25ºC):
a) Piroksikam : 19,206 ug / mL
b) Nanopartikel piroksikam : 147,049 ug/mL
c) Perbandingan 1: 7,656.

40
 Profil disolusi Nanopiroksikam, branded dan unmodified

100 Disolusi Piroksikam

90
80
Disolusi in vitro 70
60

% Prx Release
50
40
30
20
nanopiroksikam : 10
disolusi yang paling tinggi 0
T 5 menit : 40,48% 0 20 40 60 80 100
T 60 menit: 89,95%. Nano Prx Prx Branded Prx not modified
Td : 12,18
Piroksikam Release (%)
No Formula C5 ± SD C60 ± SD Td (menit)
1 Unmodified Prx 9,47 ± 1,394 23,67 ± 1,054 2317,23
2 Commercial Prx 15,31 ± 1,579 37,45 ± 1,534 408,58
41
3 Nano Prx 40,48 ± 2,617 89,95 ± 1,643 12,18
 Bioavailabilitas relatif
12
Kadar Piroksikam C (ug/mL)
Unmodifie Prx
10
T (menit) d Branded Nano Prx
0 1,05 2,18 1,87
Unmodified Prx 5 1,13 2,67 2,82
8
Branded Prx 10 1,70 2,28 3,35
Nano Prx
15 1,79 3,30 4,07
30 2,19 3,01 5,12
6
45 2,59 3,06 5,78
60 2,98 3,57 7,95
4 120 3,98 3,37 10,09
180 5,67 6,87 8,88
300 4,67 5,45 7,86
2
420 3,91 4,42 6,07
540 2,81 3,84 4,72
0 720 2,48 2,71 3,96
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
1440 2,04 2,17 3,32
Time (minute)
 Parameter Prx unmodified Prx Branded Nano Prx
Cpmax 5,67 ± 0,05 6,87 ± 0,02 10,09 ± 0,20
(ug/mL) 3 ± 0,00 3 ± 0,00 2 ± 0,00
Tmax (jam) 91709,30 ± 109766,00 ± 159402,67 ±
AUC 2082,84 1896,05 2086,69
Parameter
farmakokinetik Parameter satuan nilai
PK Solver t1/2 min 2266,93
Tmax min 120
Cmax μg/mL 10,08
C0 μg/mL 1,86
Analisis statistik: Clast_obs/Cmax 0,35
AUC 0-t μg/mL*min 7508,16
1. Cpmax Fhitung < Ftabel
AUC 0-inf_obs μg/mL*min 19001,59
(11,089<12,706;α = 0,05;
AUMC 0-inf_obs μg/mL*min^2 58571121,89
df = 2)
MRT 0-inf_obs min 3082,43
2. AUC Fhitung < Ftabel.
3. berbeda secara signifikan Cl_obs (mg)/(μg/mL)/min 0,0011
Vss_obs (mg)/(μg/mL) 3,2444
 JURNAL

Publikasi Jurnal Internasional:

 IJPCR status published volume 8 issue 5, suppl 1(may 2016)
 RJPT status published (april 2017, RJPT vol 9, no 10)
 GJPSE (Submitted Global Journal of Pharmaceutical Sciences and
Education
Title article: In Vitro Release Modeling Of Nano-Piroxicam Capsules
Using Ddsolver
PRODUKSI
 Karakterisasi sinar-X

 Sinar-X adalah gelombang elektromagnetik dengan panjang

gelombang sekitar 1 Aº (10-10 m).
 Panjang gelombang ini kira-kira = jarak antara atom dalam kristal.
 Oleh karena itu sinar-X dapat didifraksi oleh atom-atom dalam
material berbentuk kristal.
 Dengan mengamati pola difraksi sinar-X yang dihasilkan suatu
material maka struktur kristal material tersebut dapat ditentukan.

46
4/2/2020
 47
4/2/2020
 48
4/2/2020
 Nanoemulsi
Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS)
Nanoemulsi merupakan dispersi minyak dan air yang
transparan stabil (translucent) secara termodinamika yang
distabilkan oleh suatu lapisan antarpermukaan molekul
surfaktan dan kosurfaktan yang mempunyai ukuran droplet
kurang dari 100 nm.
Beberapa studi menunjukkan bahwa formulasi nanoemulsi
memperbaiki kemampuan in vitro penghantaran transdermal
dan dermal, sama baiknya dengan in vivo jika dibandingkan
dengan formulasi topikal konvensional seperti emulsi.
49
4/2/2020
 Ringkasan metode yang berbeda untuk membuat nanospheres dan nanocapsules
dari suatu polimer. W/O: water-in-oil, O/W: oil-in-water, W/O/W: water-in-oil-in-water.

50
4/2/2020
 Pengaruh Nilai HLB dan Struktur Emulsifier pada Ukuran
Tetes Nanoemulsi yang Dihasilkan dari SNEDDS

Gambar 1. Ukuran tetesan emulsi sebagai fungsi dari pengemulsi HLB dalam minyak Tween 80 +
Span 20 + 1,2-oktanadiol
51
 SNEDDS

Gambar 3. Pelepasan ibuprofen secara in-vitro dari Tabel 2. Disolusi waktu paruh (t1/2) dihitung dari profil
SNEDDS dan tablet konvensional. disolusi dari ibuprofen SNEDDS dan tablet

Gambar 3. menunjukkan pelepasan ibuprofen SNEDDS dalam buffer pH 6,8. Dalam 30 menit pertama, lebih dari 95%
ibuprofen dilepaskan dari F1 (ukuran tetesan rata-rata: 58nm), sekitar 90% dilepaskan dari F2 (ukuran tetesan rata-rata:
96nm), dan 73% dari F3 (ukuran tetesan rata-rata: 143nm), serta 62% berat dari tablet konvensional. Disolusi waktu paruh
(t1/2) dihitung dari profil disolusi (Tabel 3). Meskipun ibuprofen hampir sepenuhnya dieliminasi dalam semua formulasi
SNEDDS dan tablet konvensional dieliminasi setelah 500 menit, namun laju pelepasan yang lebih cepat yaitu pada ukuran
tetesan yang lebih kecil (Tabel 3). Tingkat pelepasan yang diukur dari SNEDDS secara signifikan lebih cepat daripada
ibuprofen tablet konvensional. Ini menunjukkan bahwa area antarmuka yang lebih besar dengan tetes yang lebih kecil
mendorong pelepasan obat lebih cepat. Oleh karena itu, tingkat pelepasan ibuprofen meningkat dengan mengurangi ukuran
tetesan nanoemulsi.
52
53