NASAL AND PULMONAL

DRUG DELIVERY

Tuti Sri Suhesti

Lab. Farmasetika
Jurusan Farmasi
Universitas Jenderal Soedirman
Pulmonary delivery
 Drug Delivery Systems

Inject- Trans- Vaginal/

Oral able Mucosal Topical Ocular
dermal Anal

Needle Nasal Active

Needle-
Buccal Passive
less

Pulmo-
nary

03/10/2009 Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 3

 Global drug delivery market by administration mode

Nasal 2%

Ocular 2%
Injectable/ Oral 53%
Implant 3%

Transdermal
8%

Inhalation
32%

03/10/2009 Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 4

Pulmonary Drug Delivery

Sejarah panjang untuk terapi lokal pada

paru-paru dan sistem pernafasan
·Asthma/COPD
·Anti-infectives

Dewasa ini 4 terapi sistemic

·Anti-migraine
·Anesthetics (e.g. morphine, fentanyl)
·Biologicals (proteins e.g. insulin)
·Nicotine
Keuntungan SP Pulmonary

Sesuai untuk terapi lokal dan sistemik

By-pass saluran cerna (masalah
degradasi, masalah absorpsi dan
first pass metabolism)
Memungkinkan bioavailabilitas tinggi
Dosis rendah; Efek samping rendah
Non-invasive; Patient friendly
Cost-effective; Multiple doses per unit
Choosing a Pulmonary Delivery System
Keterbatasan SP Pulmonary
Tidak memungkinkan untuk semua obat
·Bioavailabilitas atau pertimbangan efek
lokal
·Batasan Dosis
·Batasan formulasi
Beaya pengembangan; Timelines
·Kebutuhan sistem formulasi/Hardware
yang terintegrasi
·Persayaratan ketat dalam regulasi (FDA)
Choosing a Pulmonary Delivery System
Sistem Penghantaran Pulmonary

Metered dose inhalers (MDIs)

Dry powder inhalers (DPIs)
Nebulizers
Tipe device baru (e.g. handheld
multidose nebulizers)

Choosing a Pulmonary Delivery System

Reproduced from: Pliss et el. Ann &mew Mai 10:353-355, 1981.
 Metered Dose Inhalers (MDIs)

Spray office

Choosing a Pulmonary Delivery System

 Plastic Mouthpiece
typical MDI

Berbasis Propellant
Paling umum digunakkan
dalam terapi asthma

Metered Dose Inhaler (MDI)

Isu tentang Chlorofluorocarbons vs

hydrofluoroalkanes
Produk mengandung surfaktan
atau dispersing agent (e.g., oleic acid)
kosolven (e.g., ethanol)

Flavoring agent (e.g., menthol)

Dry Powder Inhalers (DPI)

 Diaktifkan dengan pernafasan

Partikel obat berukuran mikron dengan
 eksipien yang sesuai (e.g., glucose or lactose)

Sifat fisik obat dan eksipien

sangat krusial (i.e., ukuran

partikel, bentuk, morfologi

permukaan)
Nebulizer
Device menghasilkan tetesan kecil
(kabut) dari suspensi atau larutan
melalui suatu sistem air jet atau
ultrasonic atomization
(tidak bersuara)
 Faktor yang mempengaruhi
deposisi partikel (obat) di paru-paru

Sifat fisikokimia
Formulasi
Teknik
·kedalaman menarik nafas
·sela waktu sebelum mengeluarkan nafas
·koordinasi inhalasi dengan penggunaan
device
Penyakit-penyakit Pulmonary
 Exubera® - Inhalasi
Insulin
Tantangan:

Diabetes (angka kejadian cenderung meningkat

) >17 million (USA)
Terapi Insulin diperlukan oleh pasien:
·Type 1 diabetes.
·Beberapa kondisi pada Type 2 diabetes
baik terapi tunggal maupun kombinasi terhadap ADO.
Ketidaknyamanan pasien karena harus
melakukan injeksi meskipun mendapatkan kontrol
glukosa darah yang lebih baik
Exubera® (Inhaled Insulin)
Nektar
 a noninvasive, bentuk inhalasi insulin yang dapat
digunakan semua pasien diabetes
 altematif untuk injeksi
 patient compliance yang lebih baik dan
meningkatkan manajemen diabetes

Tantangan
 Mengembangkan sistem penghantaran insulin ke bagian
dalam paruparu (alveoli) yang efisien dan reprodusibel 4
menghantarkan insulin dan mudah digunakan
 Exubera® (Inhaled Insulin)
from Pfizer
Hasil:
Nektar mengembangkan inhalasi insulin pada uji
klinik fase I bersama Pfizer pada tahun 1995.
Device diujikan pada pasien Type 1 dan Type 2 dalam
kerjasama dengan Pfizer dan Aventis
 Exubera® (Inhaled Insulin)
Hasil:
Sampai sekarang lebih dari 2000 pasien di seluruh
dunia terlibat dalam uji klinik Exubera beberapa ikut
dalam 5 tahun
Hasil data terbaru efikasi Exubera mungkin selevel
dengan injeksi insulin dan lebih baik daripada ADO
untuk menurunkan kadar glukosa darah
Exubera efek unik terhadap kondisi glukosa puasa
maupun setelah 2 jam makan
 Exubera® (Inhaled Insulin)
from Pfizer

Pemenuhan persyaratan keamanan dan efikasi

Hasil uji klinik fase III - Exubera dapat menjadi
alternatif terapi pasien dengan Type 1 atau Type 2.
Pasien menyukai pemakaian Exubera
Pasien Type 1 diabetes menggunakan Exubera -
mengurangi jumlah injeksi - kontrol glukosa yang
lebih baik
 Exubera® (Inhaled Insulin)
from Pfizer

Setelah menyelesaikan uji (awal) fase III pada

2002, Pfizer dan Aventis akan melakukan uji
penggunaan dalam jangka panjang Exubera -
termasuk faktor-faktor yang tidak terkait dengan
kondisi diabetes. dan melibatkan pasien diabetes
Type 1 dan Type 2
Nasal delivery
 Nasal Delivery
Dahulu hanya digunakan untuk tujuan
terapi lokal
Jumlah obat yang diberikan secara
nasal untuk tujuan sistemik semakin
bertambah
 Nasal Delivery
Sesuai untuk obat yang rusak, mengiritasi di
dalam lingkungan saluran cerna atau
mengalami first- pass effect yang intensif
merupakan alternatif terapi bagi
pemberian obat melalui rute
intravenous — faktor keamanan dan
penerimaan oleh pasien yang lebih balk
 Nasal Delivery
Beberapa golongan obat:
anticonvulsants (midazolam)
narcotic antagonists (naloxone)
peptides (calcitonin, insulin)
smoking cessation agents (nicotine)
Perbandingan level nikotin dala darah setelah merokok (lingkaran),
larutan intranasal (kotak) dan permen karet
(segitiga). Rethavmfromlbssell et al. BrMed./286a583, 1983
Faktor yang mempengaruhi absorpsi
obat dari mukosa nasal

pH
konsentrasi
Bobot Molekul
Formulasi
kondisi mukosa nasal
 Applications of Intranasal Drug Delivery
 Nasal Delivery of Organic based Pharmaceuticals
e.g.: Progesterone, Estradiol, Testosterone, Hydralzine,
Propranolal, Cocain, Naloxon & Nitrogylcerine. These
have shown good Bioavailability by this route.
Water-soluble organic based compounds such as
Sodium cromoglycate were also found to be well
absorbed.
 Nasal Delivery of Peptide-Based Drugs
s As peptide based drugs are susceptible to
hepatogastrointestinal first pass elimination & instability,
they show very low oral bioavailability thus administered
through nasal route.
 Cross-sectional view

a – nasal vestibule d – middle turbinate

b – palate e – superior turbinate (olfactory mucosa)
c – inferior turbinate f – nasopharynx

34
 Site of drug
spray &
absorption

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 35

 Pathways for nasal absorption
 Absorption through the olfactory neurons

- transneuronal absorption. Olfactory epithelium is

considered as a portal for substances to enter CNS

 Absorption through the supporting cells & the

surrounding capillary bed

- venous drainage

 Absorption into the cerebrospinal fluid

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 36

 Transneuronal absorption

Olfactory nerve – 1st cranial sensory nerve

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 37

 Venous drainage

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 38

 EXAMPLES SHOWING DIFFERENT
DELIVERY SYSTEMS

MUCOSAL
TRADITIONAL & KURVE’S DELIVERY AUTOMIZATION
DEVICE (M.A.D)
ZOMIG° (zolmitriptan)
Nasal Spray
 Clinical Studies Overview with
ZOMIG® (zolmitriptan) Nasal Spray
Pharmacokinetic Studies
 Blood levels detectable within 5 minutes following dosing
 38% of achieved within 10 minutes following dosing
Positron Emission Tomography Study
 Nasopharyngeal absorption
Clinical Efficacy Studies
 2-hour headache response rate 69% (5-mg dose)
(primary endpoint)
 Efficacy as early as 15 minutes
 Sustained headache response of 49% at 24 hours* (5-
mg dose)
 Well tolerated with only 15% reporting unusual taste
(5-mg dose); <1% withdrawals due to unusual taste
remedies-lion for up to 24 hours.
ZOMIG Nasal Spray
is available in 5-mg
dosage strength
Packaged in 6
single-use devices
Easy to deliver
Zolmitriptan Plasma Concentrations
Plasma Concentration (nglml)

5-

5 10
Time post-dose (h)
IN Naloxone by Paramedics
Formulation
Development

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 45

Formulation Development

Dosage form

Factors affecting drug

absorption

Formulation considerations

Physiological

Pharmaceutical
Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 46
 Dosage forms

Liquid drop

Liquid spray/nebulizers

Aerosol

Suspension spray/nebulizers

Gel

Sustained release

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 47

 Drug concentration
Factors affecting
Vehicle of drug delivery
drug absorption
Mucosal contact time

Degree of drug’s ionization

pH of the absorption site

Size of the drug molecule

Relative lipid solubility

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 48

 Nasal pH
•Nasal secretion of adult : 5.5-6.5
•Infants and children: 5-6.7
•It becomes alkaline in conditions such as
acute rhinitis, acute sinusitis.

•Lysozyme in the nasal secretion helps as

antibacterial and its activity is diminished in
alkaline pH

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 49

 Physiological effects

- Drug metabolism in the respiratory tract &

reduction of systemic effect

- Protein binding

- Mucociliary transport causing increased or

decreased drug residence time

03/10/2009 Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 50

 Multidose

Sinhgad College of Pharmacy, Vadgaon, Pune-411041 51