SISTEM KOMPLEMEN (COMPLEMENT CASCADE)

 Komplemen adalah keluarga yang terdiri lebih dari 30 protein dan fragmen protein,
yang sebagian besar ditemukan dalam serum, sedangkan protein yang tersisa adalah
berasosiasi dengan membran-protein dan reseptor terikat (termasuk enzim,
proenzim, inhibitor enzim, dan glikoprotein)
 Perbedaan enzim dan proenzim. proEnzim merupakan precursor dari enzim dan
tidak punya aktivitas katalitik.
 System komplemen terdiri dari sejumlah protein kecil yang ditemukan dalam darah
umumnya disintesis dalam hati terutama oleh hepatosit.
 Komplemen merupakan molekul larut system imun nonspesifik dalan keadaan tidak
aktif yang dapat diaktifkan berbagai bahan seperti LPS(lipopolisakarida) bakteri.
Komplemen dapat juga berperan dalam system imun spesifik yang setiap waktu
dapat diaktifkan kompleks imun
 Protein Komplemen Utama: C1 sampai C9 yang bila diaktifkan, dipecah menjadi
bagian-bagian yang besar dan kecil. Fragmen yang besar dapat berupa enzim
tersendiri dan mengikat serta mengatifkan molekul lain. Fragmen tersebut juga
dapat berinteraksi dengan inhibitor yang menghentikan reaksi selanjutnya
 Fungsi dari system komplemen: mengatasi infeksi dari mikroba.
 Komponen berinteraksi dalam kaskade dan membantu resolusi infeksi mikroba.
 Protein komplemen didistribusikan secara luas di antara ekstraseluler cairan,
termasuk darah dan cairan antarsel

 C1: usus
 C2 dan C4 : makrofag
 C5 dan C8: Limfa
 C3,C6 dan C9: hati. Hati juga organ paling penting dalam system komplemen
 C7 bersama dengan C8, C6 dan C9 yang diproduksi di monosit
A. AKTIVASI KOMPLEMEN
Sistem komplemen awalnya bentuk inaktif. Berdasarkan pencetus aktivasinya
terdapat 3 macam.
Sistem komplemen dapat diaktifkan dengan 3 jalur yaitu klasik, lektin dan alternatif.
Meskipun aktivasi system komplemen diawali oleh tiga jalur yang berbeda, namun
semua jalur berakhir dalam produksi C3b (convertase C3 dan convertas C5).

Aktivasi komplemen mengarah pada kaskade proteolitik efisien, yang

berakhir dalam opsonisasi dan lisis patogen sebagai serta dalam pembentukan
respons inflamasi klasik melalui produksi molekul proinflamasi yang kuat.
 Opsonisasi: proses di mana opsonin membuat mikroorganisme yang menyerang
lebih rentan terhadap fagositosis. Opsonisasi yang meningkatkan fagositosis pertikel
antigen. Peranan C3b paling penting adalah pada opsonisasi
 Opsonin: antibodi atau protein pelengkap yang meningkatkan fagositosis dengan
menandai antigen
 opsonin utama adalah
1. antibodi imunoglobulin (IgG)
2. Lektin plasma tertentu -> MANNOSE BINDING LECTIN
3. C3b dan contoh produk pembelahannya iC3b (C3b tidak aktif)
B. CLASSICAL PATHWAY
• Diaktifkan oleh Antigen-Antibody Complex. Aktivasi komplemen melalui jalur klasik
dimulai dengan dibentuknya kompleks antigen-antibodi larut atau dengan ikatan
antibody dan antigen pada sasaran yang cocok.
• Selama beberapa tahun, sembilan komplemen protein ditemukan terlibat dalam
cascade
• Protein ini berinteraksi sebagai berikut urutan: Ab: C142356789.
• Atas dasar fungsi, klasik cascade dibagi lagi menjadi pengenalan, aktivasi, dan
kompleks yang bisa menyerang membrane sel bakteri
1. RECOGNITION COMPLEX

 Terdapat dua jenis antibody yang bisa menjadi inisiator yaitu IgG dan IgM
 Untuk menginisiasi dibutuhkan 2 inisiator yang sama.
 Inisiasi jalur klasik terjadi ketika C1q, di kompleks dengan C1r dan C1s
serine protease (kompleks C1), mengikat ke wilayah Fc perbaikan
pelengkap antibodi (umumnya IgG 1 dan IgM) melekat pada permukaan
patogen.
  Ketika antibodi berikatan dengan antigen, terjadi perubahan konformasi
pada engsel wilayah, yang memperlihatkan reseptor komplemen.
 Meskipun IgG dan IgM dapat mengaktifkan komplemen cascade, IgM
lebih efisien karena kedekatan beberapa engsel daerah.
 Pada langkah awal aktivasi komplemen, C1q menjembatani dua daerah
engsel (globulannya menempel pada IgG). Hal ini menyebabkan aktivasi
pada C1r dan C1s. Proses ini disebut sebagai auto catalytic conversion.
Langkah selanjutnya, C1r dan C1s mengasosiasikan untuk membentuk
kompleks tetramerik (masing-masing dua molekul protein), yang
berikatan dengan C1q. Di hadapan kalsium, C1r mengaktifkan esterase
serin (serin protease) aktivitas C1s.
 IgM memiliki lima Fc yang mudah diikat oleh kompleks C1
2. ACTIVATION COMPLEX
 C1 mengkatalisis proses proteolysis C4 dan C2
 C1 yang teraktivasi membelah beberapa molekul C4 dan C2. Namun C4
dibelah terlebih dahulu.
 C4 dipecah menjadi C4a dan C4b. C4a fragmen kecil sedangkan C4b
fragmen lebih besar. C4b berikatan dengan membrane sel bakteri
 C4a adalah protein larut yang menarik sel fagositik ke dalam area
tersebut dimana komplemen diperbaiki.
 Fragmen C4b digabungkan ke sel mikroba.
 Pembelahan hasil C2 dalam produksi C2a dan C2b. Fragmen C2b memiliki
ukuran yang lebih besar dibandingkan C2a
 Fragmen C2b (75-kDal) yang lebih besar tetap berhubungan dengan C4b
sampai membuat kompleks AbC4b2b di permukaan sel.
 Pembelahan Plasmin dari fragmen C2a larut yang lebih kecil menciptakan
sebuah kinin, yang menyebabkan kebocoran cairan dari pembuluh dan
edema jaringan.
3. C3 CONVERTASE
 Kompleks C4bC2b, atau C3 convertase, mengkatalisis pembelahan C3
menjadi C3a dan C3b. Bentuk fragmen C3b lebih besar dibandingkan C3a
  C3b mengikat ke kompleks C4bC2b. Kompleks baru ini disebut sebagai C5
convertase. Bentuknya yaitu tri molecular complex
 C3b mengikat ke sel target, di mana mereka bertindak sebagai opsonin.
Molekul sangat tidak stabil yang memiliki tioester unik yang
memungkinkan mengikat secara kovalen ke sel mikroba
 Beberapa fragmen C3b mengikat ke sel target, di mana mereka bertindak
sebagai opsonin
 Fragmen C3a yang larut bertindak sebagai anaflatoksin. Menurut definisi,
sebuah anaphylatoxin adalah molekul yang menginduksi pergerakan
eosinophil dan sel fagositik (kemotaksis) menuju peningkatan konsentrasi
C3a
 Anaflatoksin dapat menyebabkan pelepasan histamin dari sel mast dan
peningkatan permeabilitas vascular
4. MEMBRANE ATTACK COMPLEX
 C5 convertase membelah C5 menjadi fragmen C5a dan C5b. Fragmen C5b
memiliki bentuk yang lebih besar diabandingkan dengan C5a.
 C5a adalah anaflatoksin yang paling manjur (100–1000 kali lebih kuat
dari C3a) di komplemen kaskade.
 C5a dan C3a menjadi kemoatraktan. Kemoatraktan adalah mereka bisa
menarik basophil, sel mast dan komponen system imun lain untuk
berpindah tempat ke tempat C5a dan C3a berada.
 C5b mengikat pada permukaan sel dan berfungsi sebagai platform untuk
membrane attack complex (MAC) yang terdiri dari C5bC6789.
 Pengikatan komponen C6C7 menghasilkan trimolekuler, lipofilik
kompleks, yang dimasukkan ke dalam membran sel.
 C8 juga dimasukkan ke dalam dinding atau membran sel mikroba,
selanjutnya meningkatkan stabilitas kompleks C5b678
 Polimerasi C9 dimasukkan ke dalam membran sel dan menciptakan pori-
pori di dalam membran sel yang menyebabkan lisis osmotic
5. CONTROL OF THE CLASSIC COMPLEMENT CASCADE
Cascade adalah suatu proses dimana, proses tersebut melibatkan beberapa
tahapan, pada tahapan tersebut memproses output dari tahapan sebelumnya.
Cascade selalu ada control agar ia tidak terus aktif (tidak terus terjadi inflamasi).
Aktivasi komplemen yang tidak disengaja atau menyimpang dikendalikan oleh
larutan protein yang menghambat pengenalan antigen, aktivasi, dan membran
kompleks serangan.
Kontrol Kompleks Pengakuan (Rekognisi)
C1 esterase inhibitor (C1INH) adalah protein larut yang menghambat aktivasi C1
dengan memisahkan C1r dan C1s dan mencegah aktivasi C4
Kontrol Kompleks Aktivasi
Protein pengikat C4/ C4 binding protein (C4BP) adalah protein plasma yang
menghambat klasik dan jalur komplemen MBL dengan memblokir interaksi
antara C4b dan C2b
 Pengendalian Kompleks Serangan Membran (membrane attack complex)
S Protein (vitronectin) adalah protein plasma yang berikatan dengan kompleks
C5bC6C7 dan mencegah kompleks ini masuk ke dalam membrane
C. ALTERNATIVE PATHWAY
Inisiatornya adalah hidrolisis spontan atau pathogenic surfaces. Jalur alternatif
diawali dengan pembentukan C3b spontan yang berikatan dengan permukaan aktif
seperti dinding sel mikroba. Aktivasi jalur alternatif dimulai dengan C3 yang
merupakan molekul yang tidak stabil dan terus menerus ada dalam aktivasi spontan
derajat rendah dan klinis yang tidak berarti. Aktivasi spontan C3 diduga terjadi pada
permukaan sel, meskipun sel normal mengekspresikan inhibitor permukaan yang
mencegah aktivasi C3.
1. RECOGNITION COMPLEX
Jalur alternatif (AP) diaktifkan ketika:
1) Karena sifatnya yang tidak stabil, serum C3 secara spontan menjadi fragmen C3a
dan C3b. C3b metastabil mengikat secara kovalen polisakarida mikroba yang
dilestarikan (misalnya, inulin, zymosan) dan lipopolisakarida
2) ketika C3 mengalami hidrolisis spontan (terdapat keadaan air), menjadi C3(H 2O).
kemudian berikatan dengan factor b. Terdapat FD (factor d) yang menyebabkan
factor b terdisosiasi menjadi Ba dan Bb. Bb berikatan dengan C3(H 2O), setelah itu
mereka bisa mengenali kompleks C3. Lalu membentuk AP awal C3 convertase,
dengan adanya Faktor B dan D, memimpin untuk pembelahan C3 tambahan dan
akhirnya pembentukan AP C3 convertase (C3bBb) dan AP C5 convertase (C3bBbC3b).
2. ACTIVATION COMPLEX
 Pengikatan C3b menyebabkan perubahan konformasi yang mengekspos
situs pengikatan untuk faktor B.
 Pada permukaan sel, faktor B berikatan dengan C3b.
 Faktor D, suatu protease serin, membelah faktor B menjadi fragmen Ba
dan Bb yang dapat larut. Fragmen C3bBb menjadi C3 convertase, yaitu
distabilkan oleh molekul lain yang disebut properdin. C3 akan berikatan
dengan C3 convertase, C3 akan disosiasi menjadi C3a dan C3b
 C3b akan menempel pada permukaan. Lalu mengulang proses awal
 Beberapa C3 dibebaskan oleh novel convertase dan mengikat ke
kompleks itu sendiri, membuat C3bBbC3 (membentuk trimolekuler
kompleks) memiliki aktivitas C5 convertase.
 Kompleks baru bertindak sebagai C5 convertase yang menghidrolisis
rantai alfa, membebaskan C5a dan C5b.
 C5a bisa menjadi kemoatraktan untuk sel mast, fagosit, basophil dan lain-
lain
 C5b mengkatalisis pembentukan MAC (membrane attack complex).
 Proses selanjutnya sama seperti Classical pathway.
3. CONTROL MECHANISMS FOR THE ALTERNATIVE PATHWAY
  Faktor larut H menurunkan pengaturan jalur alternatif dengan cara
menonaktifkan C3b terlarut atau terikat dan memperkuat peluruhan
Kompleks C3bBb
 Faktor I adalah protease serin yang memotong C3b dan C4b dan
mencegahnya aktivasi komplemen lebih lanjut
D. LECTIN PATHWAY
 Lektin adalah protein larut yang mengenal dan mengikat residu manosa
dari hidrat arang yang merupakan bagian dinding sel mikroba. Lektin
adalah golongan family kolektin, yang merupakan protein fase akut dan
kadarnya meningkat pada respons inflamasi.
 Jalur lektin disebut jalur MBL atau jalur ikatan manan
 Jalur lektin diaktifkan saat pertemuan lektin pengikat manosa (MBL),
selain manosa bisa juga karbohidrat lain. Pola Molekuler Terkait Patogen
(PAMP), mengaktifkan serin terkait MBL protease (MASPs) dan sekali lagi
membelah C4 dan C2. MASPs terdapat dua macam yaitu MASPs 1 dan
MASPs2
 Aktivasi jalur lektin diawali oleh terjadinya ikatan antara polisakarida
mikroba dengan lektin dalam sirkulasi. MBL (mannan binding lectin)
mengaktifkan kompleks enzim C1r-C1s atau serin esterase yang lain
disebut associated serine-esterase.
 Lektin adalah protein yang dapat larut, mereka mengenali komponen
karbohidrat spesifik yang ada permukaan mikroba
 MASP bertindak sebagai convertase → Cleaves C4 dan C2
Mekanisme:

 MBL (Mannose-binding lectin) berikatan dengan manosa yang berada di

permukaan sel bakteri

 Lalu MASP 1 dan 2 aktif

 MASP 2 memecah C4 menjadi C4a dan C4b. C4b menempel pada surface
 MASP 2 juga memecah C2 menjadi C2 a dan C2b. C2a menempel pada
surface
 E. PERBANDINGAN ANTARA JALUR KLASIK DAN ALTERNATIF
Jalur Klasik
Imunitas spesifik
Dimulai oleh antibody
Biasanya diikat antigen
Memerlukan interaksi dengan dan C2
semua komponen major
Tiga fase:
1. Fase inisiasi atau rekognisi
2. Fase amplifikasi atau aktivasi
Jalur alternatif
Imunitas nonspesifik
Dimulai oleh dinding sel bakteri
Tidak memerlukan komponen C1, C4
Tiga fase:
1. Fase inisiasi atau rekognisi
2. Fase amplifikasi atau aktivasi
3. Fase membrane attack akhir jalur 3. Fase membrane attack
umum

F. RESEPTOR KOMPLEMEN DAN EFEK BIOLOGISNYA

Reseptor Ligan fragmen Tipe sel untuk Fungsi interaksi

komplemen reseptor ligan-reseptor
CR1 C3b dan iC4b 1. Fagosit 1. Mengenal
2. Eritrosit antigen
dengan
bantuan
opsonin
2. Klirens
kompleks
imun dalam
sirkulasi
CR3 iC3b Fagosit Adhesi selular;
Mengenal antigen
dengan bantuan
opsonin
CR2 C3b Sel B Infeksi EBV
CR4 C3b Fagosit Mengenal antigen
dengan bantuan
opsonin
C3a/C4a-R C3a dan C4a Sel mast dan Degranulasi yang
basofil melepas histamine
dan mediator
inflamasi lain
C5a-R C5a 1. Sel mast 1. degranulasi
dan yang melepas
basophil histamine dan
2. Sel endotel mediator
3. fagosit inflamasi lain
2. meningkatkan
permeabilitas
vaskuler
3. kemotaksis
• Selain perannya dalam aktivasi komplemen, C1 INH menghambat aktivasi
jalur pembekuan, kinin, dan plasmin
• Jika C1 INH tidak ada, prekursor diubah menjadi plasmin, kinin, dan koagulasi
jalur.
• Kinin yang teraktivasi memungkinkan cairan keluar ke jaringan, menyebabkan
edema.
• Selama episode klinis, baik-
edema terbatas dilokalisasi ke
wajah, lidah, dan laring