DASAR IMUNOLOGI-2

Marita Kaniawati
 SISTEM KOMPLEMEN
DEFINISI
Merupakan suatu sistem terdiri dari berbagai protein yang beredar dalam aliran
darah, maupun terikat membran sel yang berperan penting dalam pertahanan tubuh
terhadap mikroba, serta kerusakan jaringan yang diperantarai oleh antibodi*
 SISTEM KOMPLEMEN

 Sejumlah protein serum yang saling mengaktifkan

secara berurutan (kaskade) untuk membentuk molekul
biologi yang aktif seperti enzim, opsonin, anafilatoksin
dan kemotaksin.
 Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama
dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7,
C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit
tersebut, bukan menurut cara kerjanya
 Termasuk respon imun non spesifik* (innate immune
system).
 FUNGSI KOMPLEMEN

1. Peran utamanya adalah lisis sel yang disalut

antibodi, seperti bakteri, dan virus
2. Mediasi Opsonisasi, yaitu mempersiapkan sel
asing untuk fagositosis
3. Memicu fragmen peptida yang akan
mengatur inflamasi, dan respon imun
 TERMINOLOGI KOMPLEMEN
Pertama diusulkan untuk menggambarkan :
Kemampuan serum protein ini untuk
membantu/komplementer terhadap kemampuan
aktivitas anti-mikroba dari antibodi (kemudian terbukti
tanpa antibodipun dapat menimbulkan lisis bakteri)

Ini menunjukkan

Adanya 2 jalur berbeda untuk melisiskan bakteri

 AKTIVASI KOMPLEMEN

Aktivasi komplemen secara ketat

dikontrol/regulasi oleh molekul/sel tuan
rumah/ host normal  untuk mencegah
aktivasi yang tidak terkontrol, yang
berpotensi menimbulkan kerusakan
jaringan.
Sintesis protein komplemen darah
di :
 Hati  sebagian besar
 Sel makrofag dan sel-sel lain
 AKTIVASI SISTEM
KOMPLEMEN

Dapat melalui 3 (tiga) jalur utama yang

berbeda :
 Jalur Klasik
 Jalur Lektin
 Jalur alternatif
Dikutip dari Levinson,
Jawetz.,2002
 AKTIVASI JALUR KLASIK
 Disebut klasik oleh karena yang pertama
ditemukan (sebelum diketahui adanya jalur
lain)
 Aktivasi jalur klasik terdiri dari beberapa
komponen protein yang berfungsi dalam :
 Protein Cascade ( C1 sampai C9 )
 Protein Regulator
 AKTIVASI KOMPLEMEN
JALUR KLASIK
Dipicu oleh adanya isotipe antibodi
tertentu, terutama IgM/ subklas IgG
tertentu, yang terikat pada permukaan
mikroba.
Ikatan ini berakibat regio Fc Ab menjadi Fc : Fragmen crystallizable region

sasaran protein komplemen  komponen

komplemen C1 akan berikatan dengan 2
regio Fc Ab  enzim aktif C1
 AKTIVASI SISTEM KOMPLEMEN

C1 enzimatik aktif akan memecah protein C4 menjadi

2 fragmen : C4a dan C4b
•C4a : merupakan Anaphylatoxin – molekul kecil
yang terikat pada reseptor sel mast dan basofil 
degranulasi  pelepasan mediator peradangan.
•C4b : tetap terikat secara kovalen pada permukaan
mikroba
 AKTIVASI SISTEM KOMPLEMEN

• Adanya ion Mg, C2 akan berikatan

dengan C4b dan dipecah oleh C1
komplek menjadi C2a dan C2b
• C2b : Akan tetap terikat pada C4b 
komplek C4b2b*
• C2a : berperan penting pada
peningkatan permeabilitas dinding
pembuluh darah kapiler  edema

Di buku lebih lama : C4b2a

• Komplek C4b2b (atau C4b2a pada buku lain) merupakan
enzim yang dapat memecah C3 menjadi C3a dan C3b, dan
enzim komplek ini disebut: C3 Convertase jalur klasik 
dapat memecah sejumlah besar molekul C3
 C3a dan C3b
C3b yang terbentuk, tetap terikat pada mikroba dan
berperan sebagai :
 Opsonin dalam pengenalan mikroba 
mempermudah pengenalan mikroba dan
fagositosis
 Merangsang aktivasi jalur alternatif

C3a merupakan anaphylatoxin

Komplek C4b2b3b merupakan : C5 Convertase
 C3b

 Banyak molekul C3b yang dihasilkan oleh kompleks

aktivasi C3.
 C3b berikatan dengan dan melapisi permukaan
bacteria.
 C3b adalah opsonin
 Opsonin adalah molekul yang terikat pada
bacteria dan phagocytes eria
Bact
 Opsonisasi meningkatkan phagocytosis
sampai dengan 1,000 kali.

Opsonins
 C3a

C3a meningkatkan respon inflamasi dengan berikatan

dengan mast cells dan menyebabkan mast cells
melepaskan histamin.
 C5 Convertase memecah C5
menjadi C5a dan C5b
C5a
 Merupakan anaphylatoxin yang kuat
 Bersifat kemotaktik  menarik neutrofil
ke tempat peradangan
C5b
Terdeposisi di permukaan dinding bakteri dan
membentuk komplek dengan protein komplemen C6
& C7 untuk selanjutnya komplek serangan membran
(membrane attack complex/ Mac) terdiri dari
C5b,C6,C7,C8 dan C9
 FUNGSI C5a

 C5a terdispersi menjauhi bacteria.

 Terikat pada mast cells dan meningkatkan inflamasi.
 Merupakan faktor kemotaktik yang sangat kuat untuk leukosit.
 PEMBENTUKAN Membrane Attack complex
(MAC)

 C5b pada permukaan bacteria terikat pada C6

 Ikatan C6 dengan C5b mengaktivasi C6 sehingga
dapat berikatan dengan C7
 C7 berikatan dengan C8, selanjutnya terikat pada
banyak C9
 Gabungan protein ini membentuk kompleks sirkular
yang disebut : Membrane attack complex (MAC)
 MEMBRANE ATTACK
COMPLEX (MAC)
• Merupakan Common pathway atau terminal
pathway jalur bersama untuk jalur klasik,
alternatif maupun jalur lektin.
• Disini protein C8 akan disisipkan (insert) ke dalam
lapisan lemak dinding sel (Lipid bilayer)  ikatan
lebih stabil.
• C9 aktif akan mengefisienkan kerja komplek
serangan membran
 Membrane Attack complex
 MAC menyebabkan Cytolysis.
 MAC berlaku sebagai sebuah
‘channel’ di mana cytoplasm dapat
ke luar sementara air menyerbu
masuk.

 Integritas bagian dalam sel

menjadi terganggu dan sel akan
mati.
MAC ini akhirnya akan membentuk lubang (pore) pada
membran sel

Air dan elektrolit masuk sel/mikroba

Osmotik lisis/ kematian sel
 GRAM NEGATIF, GRAM POSITIF

 Gram negatif bakteria umumnya peka terhadap

destruksi oleh MAC.
 Gram positif umumnya lebih tahan terhadap
kerja MAC  mudah menjadi sasaran fagosit
setelah terdeposisi C3b pada membran
sel/bakteri
Overview
 AKTIVASI KOMPLEMEN
JALUR LEKTIN
 Mannan – binding lectin pathway
 Dipicu oleh ikatan plasma mannose binding lectin
(MBL) kepada mikroba (tidak oleh Ab)
 MBL merupakan sekelompok protein yang mengenal
gula yang terdapat pada kapsul karbohidrat bakteri dan
mempunyai struktur molekuler sama dengan C1 pada
jalur klasik, jadi dapat mengaktivasi C4 dan aktivasi
selanjutnya sama dengan jalur klasik
 JALUR ALTERNATIF

 Kurang efisien dibanding klasik dan lebih

lambat
 Berguna pada fase awal infeksi jamur dan
bakteri Gram negatif sebelum respon imun
spesifik menghasilkan antibodi untuk
mengaktifkan jalur klasik.
 Antibody independent.
 Kedua jalur ini saling berhubungan.
 Jalur Alternatif

 Aktivasi jalur alternatifdisebut jalur

properdin.
 Terjadi tanpa melalui 3 reaksi pertama pada
jalur klasik (C1, C4, dan C2)
 Tidak memerlukan antibodi IgG dan IgM
The Alternative
complement pathway
PEMBENTUKAN MAC

Dikutip dari Abbas,Lichtman,2004

 FUNGSI SISTEM
KOMPLEMEN
Sistem komplemen berperan penting dalam
eliminasi mikroba melalui fungsi utamanya,
yaitu :
A. Efektor anti-mikrobial :
 C3b menyalut mikroba agar mudah difagositosis.
C3b dikenal oleh reseptor komplemen tipe 1
(CRI atau CD35) pada fagosit  jadi berfungsi
sebagai opsonin.
 MAC menimbulkan lisis osmotik dari sel/
mikroba

 Fragmen peptida kecil dari C3,C4 dan C5 yang

terbentuk akibat proteolisis  bersifat kemotaktik
terhadap neutrofil  merangsang pelepasan mediator-
mediator peradangan leukosit  reaksi peradangan
yang mengeliminasi mikroba.
Dikutip dari Abbas,Lichtman,2004
B. Memperlengkapi stimuli untuk timbulnya
respon Imun humoral

Terjadi bila C3 teraktivasi oleh mikroba  produk

pemecahannya C3b yang terbentuk, dikenal oleh
reseptor CR2 limposit B  respon imun humoral 
produksi Antibodi.
Dikutip dari Stanley,2002
 REGULASI KOMPLEMEN
 Sel mammalia menampilkan protein pengatur/ regulator yang
dapat menghambat aktivasi komplemen dan mencegah
terjadinya kerusakan jaringan host yang diprakarsai
komplemen.
 Pada keadaan patologi tertentu, komplek Ag – Ab. bisa
menetap  aktivasi komplemen berjalan terus, dan fragmen
proteolitik melebihi kapasitas pembersihan normal  destruksi
sel host/autologous  Penyakit autoimun
 REGULASI JALUR KLASIK

1. Protein C1 Inhibitor
Tugasnya mengatur aktivitas C1 komplek. Bila C1
terikat pada komplek Ag – Ab., maka C1 InH
dilepaskan dari C1 komplek  aktivasi komplemen
jalur klasik berjalan terus sesuai yang dikehendaki
 REGULASI JALUR KLASIK
2. Regulator C3 Convertase
Dapat melalui 2 jalur :
a. Inhibisi terbentuknya convertase dengan cara
inaktivasi protein yang membentuknya.
Terjadinya hambatan pembentukan C3 convertase
oleh Faktor I (plasma enzim) dengan ko-factor
Membrane Co-factor protein (MCP)
 REGULASI JALUR KLASIK

b. Disosiasi convertase yang telah terbentuk pada

permukaan sel oleh protein regulator Decay
accelerating factor/DAF  pelepasan ikatan C4b2b
kepada C3b, faktor B kepada C3b  terminasi aktivasi
komplemen Klasik dan Alternatif
3. Regulator Membrane Attack Complex (MAC)

Vitronektin (protein CD59,HRF dan S-protein)

diketahui mengatur jalur terminal aktivasi komplemen 
mencegah pembentukan MAC pada permukaan sel
sendiri.
S-protein : menghambat insersi komponen C567 dari
MAC
 PERAN KOMPLEMEN DALAM
PENYAKIT RHEUMATIK

The Double Edged Sword!

Perlu penanganan kompleks imun yang tepat.
Juga memediasi kerusakan jaringan, terutama dalam
pengaturan autoantibodi dan pembentukan kompleks
imun yang berlebihan.
Sistem komplemen dapat menghancurkan mikroba, tapi
dia juga dapat melisiskan erythrocyte, phagocytosis
trombosit, atau merusak basement membrane
Comparison of 3 Pathways
SITOKIN

Marita Kaniawati
 SITOKIN
• Sitokin (sito= sel ; kinos= pergerakan) adalah
suatu molekul signaling yg digunakan untuk
komunikasi sel.
• Sitokin adalah peptida, protein atau glikoprotein
yg diproduksi sebagai respon terhadap
mikroba /Ag lain yg memperantarai & mengatur
sistem immun.
• Sitokin memperantarai reaksi inflamasi dan
berperan sebagai stimulator hematopoiesis
 DEFINISI
• Sitokin adalah senyawa protein, dengan BM
kira-kira 8-80 kDa, yang merupakan mediator
larut fase efektor imun natural dan adaptif.
• Nama dari Sitokin bermacam-macam tergantung
dari tempat produksinya dan perannya.
- Monokin, merupakan produk dari fagosit mononuklear
- Limfokin, merupakan produk dari limfosit
- Interleukin (IL), berkaitan dengan perannya antar
sel leukosit
- Lain-lain : Interferon (IFN), growth factors (CSF), TNF, kemokin
 SITOKIN
• Aksi Sitokin adalah
- autocrine : bekerja pada sel yang
memproduksi dirinya
- paracrine, bekerja pada sel tetangga
- endocrine, difusi ke bagian tubuh lain
melalui aliran darah
 SITOKIN
• Sitokin yg berikatan dengan Antibodi
memiliki efek imun lebih kuat daripada sitokin
sendiri.

• Stimulasi berlebihan terhadap sitokin

merupakan pemicu sindrom yg berbahaya 
cytokine storm
 SIFAT UMUM SITOKIN
• Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun
natural dan respon imun spesifik
• Merupakan mediator dan regulator respon imun dan
inflamatori
• Sekresinya singkat dan terbatas :
- sitokin tidak disimpan sebagai bentuk premolekul
- sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gen baru yang
hidupnya singkat
- produksinya dilakukan jika diperlukan
• Beberapa macam sitokin diproduksi oleh beberapa tipe
sel dan beraksi pada berbagai tipe sel (pleiotropik)
 SIFAT UMUM SITOKIN
• Dalam beberapa kasus, beberapa sitokin mempunyai aksi yang
sama (redundan).

• Redundansi ini berdasar pada : reseptor untuk sitokin adalah

heterodimer (kadang-kadang heterotrimer), yang dapat
dikelompokkan ke dalam famili, di mana satu subunit untuk
seluruh anggota. Mempunyai fungsi dalam mengikat sitokin dan
dalam signal transduksi yang sama, maka reseptor satu sitokin
seringkali dapat merespon sitokin yang lain dalam famili yang
sama.
 SIFAT UMUM SITOKIN
• Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek
ini dapat bersifat antagonis, aditif maupun sinergis.
• Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi
• Sel yang dapat merespon suatu sitokin adalah : autokrin, parakrin
dan endokrin.
• Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan
memerlukan sintesis mRNA dan protein baru
 SIFAT SITOKIN

1. Pleiotropism
Satu sitokin memiliki beberapa efek pada sel
yang berbeda.
Contoh peran IL-4 pada :
- Sel B  Produksi Ig E
- CD4 Sel T  Diferensiasi TH2
- Makrofag  Inhibisi
 SIFAT SITOKIN
2.Redundancy
Beberapa jenis sitokin mempunyai efek
yang sama (overlapping).
Contoh : IL-2, IL-4, IL-5 memiliki efek
yg sama pada sel Limfosit B  untuk
keperluan Proliferasi.
 SIFAT SITOKIN
3. Sinergy
2 atau lebih jenis sitokin secara sinergis
memiliki efek yang lebih besar daripada
penjumlahan efek yg dimiliki keduanya.
Contoh : a = 1, b = 2
Sinergi : a + b > 3
IFN dan TNF  meningkatkan ekspresi MHC
kelas I pada sejumlah sel.
 SIFAT SITOKIN
4. Antagonisme
Satu sitokin mempunyai efek berlawanan dengan
sitokin yang lain.
Contoh :
IFN  Meningkatkan aktivasi Makrofag
IL-4  Menghambat aktivasi Makrofag
 SITOKIN
• Sitokin diklasifikasikan berdasarkan fungsinya,
sel yang mensekresi atau target aksinya
• Klasifikasi dari Sitokin :
-Lymphokine (sitokin yang dibuat oleh limfosit),
-Monokine (sitokin yang dibuat oleh monosit),
-Chemokine (sitokin dengan aktivitas kemotaktik)
-Interleukin (sitokin yang dibuat oleh satu leukosit &
bekerja pada leukosit lain).
 FUNGSI UMUM SITOKIN
1. Mediator dan regulator imunitas natural : TNF, IL-1,
kemokin, IL-10, IFN gamma
2. Mediator dan regulator imunitas spesifik :
IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IFN gamma
3. Stimulator hematopoiesis : IL-3, Coloni
Stimulating Factors (CSFs)

Hematopoiesis : proses pembentukan dan perkembangan sel darah.

Proses ini terjadi pada masa prenatal dan post natal
 SITOKIN

• Pada sistem imun non spesifik sitokin

memperantarai reaksi inflamasi terhadap
mikroba dan stimulasi sistem imun spesifik.
• Pada sistem imun spesifik sitokin
menstimulasi proliferasi dan diferensiasi
Limfosit yg distimulasi Ag dan aktivasi efektor
sel.
 PENGGUNAAN SITOKIN DALAM BIDANG
FARMASI
1. Mengembalikan Defisiensi Selular yang disebabkan
oleh kemoterapi atau radioterapi dengan memberikan
faktor pertumbuhan. Misal : GM-CSF
2. Pengobatan Imunodefisiensi, dengan meningkatkan
aktivasi sel T. Misal : IL-2, IFN
gamma, TNF alfa
3. Pengobatan Kanker, untuk terapi tumor yang
menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer).
Misal : IL-2
 PENGGUNAAN SITOKIN DALAM BIDANG
FARMASI
4. Pengobatan penyakit inflamasi kronis.
Misal : antagonis sitokin DL-1Ra (mencegah
aktivasi sel T helper)
5. Pengobatan pasien transplan. Terapi dengan
anti IL-2R (CD 25) digunakan sebagai bagian
dari regimen terapi imunosupresif untuk
pasien transplantasi ginjal.
6. Pengobatan alergi. Sitokin yang dihasilkan
oleh sel TH2 (IL-4, IL-13) berperan dalam
produksi IgE.
 KESIMPULAN
• Sitokin mempunyai aktivitas fungsional yang luas seperti :
- meregulasi respon imun spesifik
- memfasilitasi respon imun alamiah
- mengaktifkan respon inflamasi
- mempengaruhi migrasi leukosit
- menstimulasi hematopoiesis
• Terapi dengan sitokin yang berhubungan, menjanjikan untuk
pengobatan imunodefisiensi tertentu, dalam pencegahan
penolakan transplan, dan pengobatan kanker tertentu.
 IMUNITAS HUMORAL
IMUNITAS SELULAR - HUMORAL

Marita Kaniawati
 RESPON IMUN

BENDA ASING

RESPON IMUN TOLERANS

NON-SPESIFIK SPESIFIK
(natural/innate) (Acquired/Adaptif)

ANATOMIS, FAGOSIT HUMORAL SELULAR

FISIOLOGIS INFLAMASI
BIOKIMIA
Imunitas spesifik diperankan oleh 2 sistem imun :

1. Imunitas humoral : dibawakan oleh molekul (protein)

serum yang mengenal dan mengeliminasi antigen
bebas (tidak terikat/bukan bagian) sel  disebut sebagai
antibodi  mengikat dan bereaksi dengan antigen
secara spesifik.

2. Imunitas seluler (cell mediated immunity) : dibawakan

oleh sel  limfosit T, mengenal antigen dipermukaan
sel atau antigen nonself dan menghancurkan sel yang
mengekspresikan antigen tsb.
Imunitas Selular dan Humoral
-Imun
-Seluler:
-Leukosit:
-Neutrofil
-Eosinofil
-Basofil
-Monosit
-Limfosit besar
-Limfosit kecil

-Humoral:
-Antibodi/Imunoglobulin
-Molekul protein
 A. Patogen Ekstraselular

Antibodi merupakan pertahanan tubuh primer

terhadap patogen ekstrasel dan mempunyai 3 fungsi :

1. Netralisasi. Dengan berikatan ke patogen atau senyawa

asing, antibodi dapat memblok ikatan antara patogen
dengan targetnya.
2. Opsonisasi
Antibodi yang berikatan dengan patogen atau senyawa
asing dapat mengopsonisasi senyawa tersebut,
memfasilitasi uptake dan destruksi oleh sel fagosit.
3. Aktivasi Komplemen
Aktivasi kaskade komplemen oleh antibodi dapat
menghasilkan lisis bakteri atau virus.
 OPSONISASI

AKTIVASI
KOMPLEMEN
B. Patogen Intraselular
Karena antibodi tidak masuk ke dalam sel host, mereka
tidak efektif untuk patogen intrasel.

1. Cytotoxic T lymphocytes
Sel T sitolitik atau sitotoksik (CTL)
merupakan subset limfosit T yang
mengekspresikan CD8.

2. Th1 Helper T cells

Sel T helper merupakan subset
limfosit T yang mengekspresikan CD4.
Sel T sitolitik/
Sitotoksik/CTL/
CD 8

Sel T helper/CD4
Makrofag
• Sel monosit makrofag

Fagositik sel presentasi

Mononuklear antigen (APC)
(natural imun)
Sel NK (natural killer)
• Granuler limfosit besar
• Sel null (tanpa tanda permukaan)
• Ada dalam darah & organ limfoid perifer
• Membunuh sel terinfeksi virus dan sel tumor
(MHC I – CD8)
• Mempunyai reseptor permukaan (IgG-Fc)
Sel dendritik (DC)
• Memproses Ag dipresentasikan pada permukaan sel
sehingga membentuk Ag presenting cell (APC)
• Pengaktifan natural imunity
• DC berjumlah sedikit dalam jaringan, terutama pada kulit
(sel langerhans), lapisan dalam hidung, paru, lambung dan
usus.

Sel dendritik sel langerhans(pada kulit)

limfosit
• Sel T:
» Sel helper (T-h)
» Sel cytotoxic (T-c)

• Sel B: IgG
IgM
Sel plasma IgE
IgA
IgD
Humoral immune response
1. Limfosit B mengenali antigen
spesifik
– Berproliferasi dan
berdiferensiasi menjadi
antibody-secreting plasma
cells
2. Antibodi akan berikatan dengan
antigen spesifik (microba);
menghancurkan mikroba dengan
mekanisme spesifik
3. Beberapa limfosit B berubah
menjadi resting state - memory
cells
Antibodi (immunoglobulin)

• Termasuk pada fraksi protein serum

gamma-globulin
• Polipeptida Y-shaped atau T-shaped
terdiri dari 2 identical heavy chains
dan 2 identical light chains
• Tidak semua immunoglobulin
merupakan antibodi. Hanya ada 5 jenis
antibodi : IgG, IgM, IgA, IgD, IgE
Ada 5 klas Ig pada semua spesies (isotip), ditentukan oleh
rantai H yang mengkonstruksinya

IgG – bagian terbesar Ig dalam serum normal,

meliputi 70 – 75% total Ig. Terdistribusi intra
dan ekstravaskular. Antibodi dominan pada
respon imun sekunder, terutama sebagai
antitoxin.

IgM – meliputi 10% total Ig. Berbentuk pentamer,

terdistribusi intravascular. Sebagai antibodi
predominan pada respon awal (“early
response”) infeksi mikroorganisme.
IgA – meliputi 15 – 20% total Ig. Berbentuk dimer
dilengkapi “secretory component”, disebut sIgA
Predominan pada sekret seromukosa spt saliva,
sekret tracheobronkhial, genitourinarius dll.

IgD – Kurang dari 1% total Ig. Imunoglobulin yg

terfiksasi pada membran sel limfosit B. Berfungsi
sebagai Ag reseptor & menstimulasi diferensiasi
sel B menjadi sel plasma.

IgE – Mempunyai proporsi sangat kecil, berasosiasi

pada permukaan basofil dan sel mast. Berperan
pada imunitas terhadap parasit (helminthes) dan
penyakit hipersensitivitas seperti asma.
It’s better to know a little, than to
know nothing at all