AKTIVITAS KOMPLEMEN

Sistem komplemen yang semula diketahui diaktifkan melalui 2 jalur, yaitu jalur klasik
dan alternatif, sekarang diketahui juga dapat terjadi melalui jalur lektin. Jalur klasik
diaktifkan oleh komplek imun sedang jalur alternatif dan jalur lektin tidak. Perbandingan
antara jalur klasik dan laternatif terlihat pada tabel dibawah ini
Perbandingan aktivasi komplemen jalur klasik dan laternatif
Jalur klasik Jalur alternatif
Imunitas spesifik Imunitas nonspesifik
Dimulai oleh antibodi Dimulai oleh dinding sel bakteri
Biasanya diikat antigen
Memerlukan interaksi dengan dan C2 Tidak memerlukan komponen C1, C4
semua komponen major
Tiga fase : Tiga fase :
1. Fase inisiasi 1. Fase inisiasi
2. Fase amplifikasi 2. Fase amplikasi
3. Fase membrane attack akhir jalur 3. Fase membrane attack
umum

Gambar aktivasi komplemen melalui jalur klasik dan alternatif

Jalur lektin diawali dengan pengenalan manosa dari karbohidrat membran patogen oleh
lektin dan jalur alternatif diawali oleh pengenalan permukaan sel asing. Meskipun
aktivasi sistem komplemen diawali oleh tiga jalur yang berbeda, namun semua jalur
berakhir dalam produksi C3b. Pada tingkat akhir dari semua jalur bentuk MAC

Gambar Aktivasi komplemen melalui jalur klasik dan alternatif

 C1qrs Meningkatkan permeabilitas vaskular
C2 Mengaktifkan kinin
C3a dan C5a Kemotaksis yang mengerahkan leukosit dan juga berupa
anafilatoksin yang dapat merangsang sel mast melepas histamin
dan mediator-mediator lainnya
C3b Opsonin dan adherens imun
C4a Anafilatoksin lemah
C4b Opsonin
C5-6-7 Koemotaksis
C8-9 Melepas sitolisin yang dapat menghancurkan sel (lisis)

Aktivasi kompelen jalur klasik

Penggunaan istilah klasik berdasarkan penemuannya yang pertama kali, meskipun
aktviasi jalur klasik terjadi sesudah jalur lainnya. Aktivasi komplemen melalui jalur klasik
dimulai dengan dibentuknya kompleks antigen-antibodi larut atau dengan ikatan
antibodi dan antigen pada sasaran yang cocok, seperti sel bakteri. Aktivasi jalur klasik
dimulai dengan C1 yang diteruskan oleh kompleks imun antibodi dan antigen.
IgM yang memiliki lima Fc mudah diikat oleh C1. Meskipun C1 tidak mempunyai sifat
enzim, namun setelah berikatan dengan Fc, dapat mengaktifkan C4 dan C2 yang
selanjutnya mengaktifkan C3. IgM dan IgG1, IgG2, IgG3 (IgM lebih kuat dibanding
dengan IgG) yang membantuk kompleks imun dengan antigen, dapat mengaktifkan
komplemen melalui jalur klasik. Jalur klasik melibatkan 9 komplemen protein utama
yaitu C1-C9. Selama aktivasi, protein-protein tersebut diaktifkan secara berurutan.
Produk yang dihasilkan menjadi katalisator dalam reaksi berikutnya. Jadi stimulus kecil
dapat menimbulkan reaksi aktivasi komplemen berurutan. Lipid A dari endotoksin,
protease, kristal urat, polinukleotide, membran virus tertentu dan CRP dapat
mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik.
Permukaan patogen tidak memiliki inhibitor komplemen. Setiap sel yang tidak dilindungi
oleh inhibitor komplemen akan diserang oleh komplemen. Aktivasi komplemen yang
berlebihan tidak diinginkan oleh karena menimbulkan inflamasi dan kematian sel yang
luas. Untuk mencegah hal itu diperlukan inhibitor komplemen.
Aktivasi komplemen jalur alternatif
Aktivasi jalur alternatif memproduksi produk aktif seperti halnya dengan jalur klasik,
tetapi untuk awal reaksi tidak diperlukan kompleks antigen-antibodi. Jalur alternatif tidak
terjadi melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1, C4 dan C2).
Aktivasi jalur alternatif dimulai dengan C3 yang merupakan molekul yang tidak stabil
dan terus menerus ada dalam aktivasi spontan derajat rendah dan klinis yang tidak
berarti. Aktivasi spontan C3 diduga terjadi pada permukaan sel, meskipun sel normal
mengekspresikan inhibitor permukaan yang mencegah aktivasi C3.
Aktivasi komplemen jalur lektin
Lektin adalah protein larut yang mengenal dan mengikat residu manosa dari hidrat
arang yang merupakan bagian dinding sel mikroba. Oleh karena itu jalur laktin disebut
jalur MBL atau jalur ikatan manan. Lektin adalah golongan famili kolektin, yang
merupakan protein fase akut dan kadarnya meningkat pada respons inflamasi. Aktivasi
jalur lektin diawal oleh terjadinya ikatan antara polisakarida mikroba dengan lektin
dalam sirkulasi. Seperti halnya dengan C1q, MBL mengaktifkan kompleks enzim C1r-
C1s atau serin esterase yang lain disebut mannose binding protein-associated serine-
esterase. Sesudah itu, semua tahap jalur lektin adalah sama dengan jalur klasik melalui
C4
RESEPTOR KOMPLEMEN
Aktivasi komplemen jalur alternatif dan klasik menghasilkan beberapa fragmen
komplemen yang diikat oleh reseptornya yang ditemukan pada berbagai jenis sel, C1qR
ditemukan pada makrofag yang mengikat C1q, pada jaringan kolagen dan berperan
pada eliminasi antigen. CR2 merupakan bagian dari kompleks ko-reseptor sel B dan
juga ditemukan pada sel dendritik folikular yang berfungsi dalam fagositosis kompleks
imun di senter germinal dan dalam perkembangan sel memori. Cr3 adalah integrin
(molekul adhesi) pada fagosit mononuklear, neutrofil dan sel NK yang berfungsi
memudahkan fagositosis kompleks imun dan migrasi monosit ke jaringan. Cr4 adalah
integrin yang mempunyai fungsi sama dengan CR3 yang terutama diekspresikan pada
makrofag jaringan. Efek biologis yang ditimbulkan oleh interaksi reseptor dan ligannya
tergantung dari sel yang mengekspresikan reseptor tersebut.
Reseptor Komplemen dan efek biologi
Reseptor Ligan fragmen Tipe sel untuk Fungsi interaksi ligan-
komplemen reseptor reseptor
CR1 C3b dan iC4b Fagosit Eritrosit Mengenal antigen dengan
bantuan opsonin klirens
kompleks imun dalam sirkulasi
CR2 C3b Selb ?
infeksi EBV
CR3 iC3b Fagosit Adhesi selular
Mengenal antigen dengan
bantuan opsonin
CR4 C3b Fagosit Mengenal antigen dengan
bantuan opsonin
C3a/C4a-R C3a dan C4a Sel mast dan basofil Degranulasi yang melepas
histamin dan mediator inflamasi
lain
C5a-R C5a Sel mast dan basofil Degranulasi yang melepas
Sel endotel histamin dan mediator inflamasi
Fagosit lain.
Meningkatkan permeabilitas
 vaskular kemotaksis
FUNGSI BIOLOGIS KOMPLEMEN
Inflamasi
Sebagai langkah pertama untuk menghancurkan benda asing dan mikroorganisme
serta membersihkan jaringan yang rusak, tubuh mengerahkan elemen-elemen sistem
imun ke tempat benda asing dan mikroorganisme yang masuk tubuh atau jaringan yang
rusah tersebut.
Fagositasis merupakan komponen penting pada inflamasi. Dalam proses inflamasi ada
3 hal yang terjadi yaitu peningkatan pasokan darah ke tempat benda asing,
mikroorganisme atau jaringan yang rusak, peningkatan permeabilitas kapiler yang
ditimbulkan oleh pengerutan sel endotel yang memungkinkan molekul yang lebih besar
seperti antibodi, dan fagosit bergerak ke luar permbuluh darah menjuju ke tempat
benda asing (diapedesisi), mikroorganisme atau jaringan yang rusak. Selanjutnya
leukosit, terutama fagosit polimorfonuklear dan monosit dikerahkan dari sirkulasi ke
tempat benda asing, mikoorganisme atau jaringan yang rusak.
Peningkatan permeabilitas vaskular yang lokal terjadi atas pengaruh anafilatoksin (C3a,
C4a, C5a). Aktivasi komplemen C3 dan C5 menghasilkan fragman kecil C3a dan C5a
yang merupakan anafilatoksin yang dapat memacu degranulasi sel mast dan atau
basofil melepas histamin. Histamin yang dilepas sel mast atas pengaruh komplemen,
meningkatkan permeabilitas vaskular dan kontaksi otot polos dan memberikan jalan
untuk migrasi sel-sel leukosit dan keluarnya plasma yang mengandung banyak antibodi,
opsonin dan komplemen ke jaringan.
Aktivasi komplemen pada inflamasi
Komplemen Aktivitas
C3a, C5a Anafilaktoksin melepas histamin dan komponen vasoaktif dari
basofil dan sel mast yang meningkatkan permeabilitas
vaskular
C3c, C3b, C4b Adherens imun dan opsonisasi mengikat kompleks antigen-
antibodi ke membran marofag dan neutrofil, meningkatkan
fagositosis, juga mengikat kompleks ke eritrosit untuk
memudahkan eliminasi bahan asing melalui eritorisit oleh hati
dan limpa
C5a Kemotaksis dan kemokinetik – menarik fagosit ke tempat
inflamasi dan meningkatkan aktivasi umumnya, C8, C9 yang
membentuk lubang-lubang transmembran sehingga
memungkinkan bahan sitoplasma keluar. Sel membengkak
dan pecah ,sel bakteri menjadi bocot dan kehilangan metabolit
intraselular. Kadang sel tidak sampai pecah
Ba Kemotaksis neutrofil
Bb Aktivasi makrofag menimbulkan adhesi makrofag dengan
berbagai permukaan
Gambar fungsi biologi komplemen
Pengerahan sel - kemokin
Kemokin adalah molekul yang dapat menarik dan mengerahkan sel-sel fagosit. C3a,
C5a dan C5-6-7 merupakan kemokin yang dapat mengerahkan sel-sel fagosit baik
mononuklear maupun polimorfonuklear ke tempat terjadi infeksi.
Gambar strategi pertahanan berupa reaksi inflamasi akut yang diawali dengan aktivasi
komplemen jalur alternatif oleh bakteri
C5a adalah kemoatraktan untuk neutrofil yang juga merupakan anafilaktoksin. Makrofag
yang diaktifkan melepas berbagai mediator yang ikut berperan dalam reaksi inflamasi.
Fagositosis – opsonin
C3b dan C4b mempunyai sifat opsonin. Opsonin adalah molekul yang dapat diikat di
satu pihak oleh partikel (kuman) dan di lain pihak oleh reseptornya pada fagosit
sehingga memudahkan fagositosis bakteri atau sel lain. C3 yang banyak diaktifkan
pada aktivasi komplemen merupakan sumber opsonin utama (C3b). Molekul C3b dalam
bentuk inaktif (C3b), juga berperan sebagai opsonin dalam fagositosis oleh karena
fagosit juga memiliki reseptor untuk iC3b.
IgG dapat berfungsi sebagai opsonin, bila berkaitan dengan reseptor Fc pada
permukaan fagosit. Oleh karena fagosit tidak memiliki reseptor Fc untuk UgM,
opsonisasi yang dibantu komplemen merupakan hal yang sangat penting selama terjadi
respons antibodi primer yang didominasi IgM yang merupakan aktivator komplemen
poten. CRP juga berfungsi sebagai opsonin.
Gambar peran C3b dan antibodi pada opsonisasi
Adherens Imun
Adherens imun merupakan fenomena dari partikel antigen yang melekat pada berbagai
permukaan (misalnya permukaan pembuluh darah), kemudian dilapisi antibodi dan
mengaktifkan komplemen. Akibatnya antigen akan mudah difagostosis. C3b berfungsi
dalam adherens imun tersebut.
Gambar LPS dan komplemen yang merangsang makrofag dan induksi inflamasi akut
Eliminasi kompleks imun
C3a atau iC3b dapat diendapkan di permukaan kompleks imun dan merangsang
eliminasi kompleks imun. Baik sel darah merah dan neutrofil memiliki CR1-R dan
mengikat C3b dan iC3b. C3 dan C4 ditemukan dalam kompleks imun yang larut. Yang
akhir diikat oleh CR1-R pada sel darah merah.
Selanjutnya sel darah merah mengangkut kompleks imun yang diikatnya ke organ-
organ yang mengandung banyak fagosit residen (fixed) seperti hati dan limpa. Melalui
reseptor komplemen dan Fc, fagosit residen tersebut menghancurkan kompleks imun
dari sel darah merah. Pada proses ini, sel darah merah sendiri tidak dirusak.
Gambar eliminasi kompleks imun dalam sirkulasi
Neutrofil dapat menyingkirkan kompleks imun kecil dalam sirkulasi. Bila antigen tidak
larut yang diikat antibodi dalam darah tidak disingkirkan, akan memacu inflamasi dan
dapat menimbulkan penyakit kompleks imun. Kompleks besar tidak larut sulit untuk
disingkirkan dari jaringan. Sejumlah besar C3 yang diaktifkan dapat melarutkan
kompleks tersebut. Seperti sudah disebut di atas, penderita dengan defisiensi
komplemen berisiko tinggi terhadap penyakit yang ditimbulkan kompleks imun seperti
LES.
Lisis osmotik bakteri
Aktivasi C3 (jalur alternatif, klasik dan lektin) akan mengaktifkan bagian akhir dari
kaskade komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen yang terjadi di permukaan
sel bakteri akan membentuk MAC (gabungan C5, C6, C7, C8 dan C9) dan akhirnya
menimbulkan lisis osmotik sel atau bakteri.
Gambar.......Peran C3b dan antibodi pada opsonisasi
C5 dan C6 memiliki aktivasi enzim yang memungkinkan C7, C8, dan C9 memasuki
membran plasma dari sel sasaran. Sekitar 10-16 molekul C9 menimbulkan lubang kecil
dalam membran plasma dan memtikan sel. MAC dapat secara langsung menyerang
patogen seperti halnya dengan perforin pada sel NK.
Netralisasi infeksi virus
Kebanyakan virus berikatan dengan antibodi dalam serum dengan sub unit protein
struktur virus akan membentuk kompleks imun yang selanjutnya dapat disingkirkan
melalui aktivasi komplemen jalur klasik. Beberapa virus (retro, EBV, Newcastle Disease
Virus dan rubela) dapat mengaktifkan jalur lektin, bahkan jalur klasik tanpa adanya
antibodi.
Komplemen berperan dalam netralisasi virus melalui berbagai mekanisme. Sebagian
netralisasi dapat diperoleh melalui pembentukan agregat virus yang yang besar dan
agregat tersebut dapat menurunkan jumlah akhir partikel virus. Meskipun antibodi
berperan dalam agregat virus, studi in vitro menunjukkan bahwa C3b mempermudah
pembentukan agregat misalnya virus polioma yang dilapisi antibodi dinetralkan bila
serum mengandung C3 yang diaktifkan. Ikatan antibodi dan atau komplemen dengan
permukaan partikel virus dapat membentuk protein tebal yang melapisi virus sehingga
terlihat pada pemeriksaan mikroskop elektron. Hal tersebut dapat mencegah virus
menempel dengan sel pejamu yang rentan.
Endapan antibodi komplemen pada partikel virus diikat dengan sel yang memiliki Fc
atau reseptor untuk komplemen 1 (CR1). Dalam hal fagosit ikatan tersebut dapat diikuti
oleh fagositosis dan pengrusakan intraseluler dari partikel virus dalam sel. Akhirnya
komplemen efektif untuk melisiskan seluruh atau sebagian virus yang terbungkus dan
meninggalkan fragmen dari envelop dan desintegrasi dari nukleokapsid.

Aktivasi sitolitik ADCC

Eosinofil dan sel polimorfonuklear mempunyai reseptor untuk C3b dan IgG sehingga
C3b dapat meningkatkan sitotoksisitas sel efektor ADCC yang kerjanya bergantung
pada IgG. Disamping itu, sel darah merah yang diikat C3b dapat dihancurkan juga
melalui kerusakan kontak (contactual damage). Seperti sudah disebut terdahulu, C8-9
merusak membran dengan membentuk saluran-saluran dalam membran sel yang
menimbulkan lisis osmotik.
Imunitas nonspesifik dan spesifik
Makrofag atau neutrofil dapat diaktifkan C5a secara langsung dengan bantuan C3b
sebagai opsonin atau oleh toksin bakteri seperti LPS melalui reseptor TCR atau melalui
fagositosis. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai mediator larut seperti IL-1, TNF
yang meningkatkan respon inflamasi, ekspresi molekul adhesi untuk neutrofil di
permukaan sel endotel, permeabilitas, kemotaksis dan aktivitas sel PMN sendiri.
Aktivasi komplemen dan makrofag memberikan gambaran respon selular yang
berperan pada inflamasi akut. Sitotoksisitas sel NK yang memiliki reseptor untuk
komplemen juga dapat ditingkatkan. Komplemen juga berperan dalam imunitas spesifik
oleh aktivasi makrofag meningkatkan jumlah APC yang mempresentasikan antigen ke
sel T.
Regulator inhibitor komplemen
Sistem komplemen berpotensi merusak jaringan pejamu secara berlebihan, sehingga
aktivatasinya harus diatur dengan ketat. Sistem komplemen diatur oleh protein
pengendali komplemen (Complement Control Proteins) yang dipresentasikan dalam
kadar yang lebih tinggi dalam plasma darah dibanding dengan protein komplemen itu
sendiri. Beberapa protein prngontrol komplemen ditemukan pada membran sel itu
sendiri untuk mencegah dijadikan sasaran komplemen. Contohnya CD59 yang juga
dikenal sebagai protektin yang menghambat polimerisasi C9 saat MAC dibentuk. Agar
tidak diaktivasi, jalur klasik ini dicegah inhibitor C1 yang berikatan dengan C1.
Pada tiap tahap pelepasan mediator terdapat mekanisme tubuh untuk menetralkan
yang disebut regulator, sehingga tidak akan terjadi reaksi yang berlangsung terus
menerus yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan. Sistem enzim yang kompleks ini
diatur oleh beberapa penyekat protein yang dapat mencegah aktivasi prematur dan
aktivitas setiap produk. Contohnya adalah :
- Protein kofaktor membran, reseptor komplemen tipe 1, ikatan protein C4b dan
faktor H yang mencegah pembentukan konvertase C3
- DAF yang memacu pengrusakan konvertasi C3
- Inhibitor C1
- Faktor I dan protein kofaktor membran yang mengikat C3b dan C4b
- CD59 (protektin) yang mencegah pembentukan MAC
- Inaktivator anafilatoksin