26/09/2014

KOMPLEMEN & SITOKIN

SK, YS_Dian rev.

Abbas & Lichtman, 2004

1
 26/09/2014

SISTEM KOMPLEMEN

KOMPLEMEN
Protein yang beredar dalam aliran darah (plasma/serum)
maupun terikat membran sel, berperan penting dalam
pertahanan tubuh terhadap mikroba serta kerusakan
jaringan yang diperantarai oleh antibodi.
Bersifat komplementer terhadap kemampuan aktivitas anti-
mikroba dari antibodi  terbukti tanpa antibodi pun dapat
menimbulkan lisis sel.
Tes fiksasi komplemen merupakan tes serologi yang banyak
dilakukan berdasarkan lisis.

2
 26/09/2014

KOMPLEMEN
Aktivasi protein komplemen meliputi pemecahan/
aktivasi berbagai protein inaktif (zymogen) secara
berurutan (Cascade) dan amplifikasi  efektor
molekul aktif yang berpartisipasi dalam eliminasi
mikroba melalui berbagai jalur yang berbeda-beda.
Secara ketat diregulasi oleh host normal  mencegah
kerusakan jaringan.

AKTIVASI SISTEM KOMPLEMEN

Kebanyakan protein komplemen darah disintesis di:
Hati  sebagian besar
Sel-sel sistem retikuloendotel seperti limfosit dan
monosit
Reseptor untuk komplemen: fagosit, RBC, WBC, Sel B.
Aktivasi sistem komplemen dapat melalui 3 (tiga) jalur
utama yang berbeda:
Jalur Klasik
Jalur Alternatif
Jalur Lektin

3
 26/09/2014

AKTIVASI JALUR KLASIK

Terdiri dari beberapa komponen protein yang berfungsi:
Protein Cascade (C1 - C9)
Protein Regulator

Dipicu oleh adanya isotipe antibodi tertentu, terutama IgM/

IgG subklas tertentu yang terikat pada permukaan mikroba.

AKTIVASI JALUR KLASIK

C1 berikatan dg Antibodi C1 aktif
memecah C4 menjadi C4a dan C4b
C4a: Anafilatoksin
C4b terikat pada membran mikroba
Adanya ion Mg, C2 berikatan dg C4b dan
dipecah oleh C1 menjadi C2a dan C2b
C2a: tetap terikat pada C4b  komplek
C4b2a
C2b: peningkatan permeabilitas dinding
pembuluh darah kapiler  edema
Komplek C4b2a merupakan C3 Convertase
C3a merupakan anafilatoksin &
kemotaksin
C3b (membran mikroba) sbg opsonin &
mengaktivasi jalur alternatif

Stanley,2002

4
 26/09/2014

AKTIVASI JALUR KLASIK – JALUR BERSAMA

Komplek C4b2a3b merupakan C5 Convertase
C5a merupakan anafilatoksin yang kuat & bersifat kemotaksin
C5b (membran mikroba) membentuk membrane attack complex/Mac
(C5b,C6,C7,C8 dan C9) yang membuat lubang pada membran sel  air
dan elektrolit masuk sel/mikroba  Osmotik lisis/ kematian sel
Gram negatif bakteria umumnya peka terhadap destruksi oleh Mac,
sedangkan kuman Gram Positif umumnya lebih tahan terhadap kerja
Mac  mudah menjadi sasaran fagosit setelah terdeposisi C3b pada
membran sel/bakteri.

C5a is a: C3a binds to receptors on

C3 basophils and mast cells
C2
C4 1. Potent anaphylatoxin triggering them to release there
C1q vasoactive compounds
2. Chemoattractant for
neutrophils (enhances vasodilation and
vasopermeability) -
ANAPHYLATOXIN
C3a
C3b C5
4a
2a
2b
4b
C5bC5a
C3-convertase
C5-Convertase

C7
C8
C9 C6

Classical
Pathway

5
 26/09/2014

AKTIVASI JALUR ALTERNATIF

Aktivasi spontan oleh C3b yang terikat pada bakteri  Antibodi
tidak diperlukan
C3b akan mengikat Faktor B  Ba & Bb  kompleks C3bBb  C3
convertase yang akan distabilisasi oleh interaksi protein
komplemen: properdin
Jalur bersama/umum

Stanley,2002

C3a
C3
C3b

Anaphylatoxin C3
C5

Alternative
Pathway
C3-Convertase
C5-Convertase C3a C3b
C5b C5aD
C7
C8 B Ba
Bb
C9 C6

6
 26/09/2014

Perbandingan antara jalur klasik dan

alternatif
Jalur klasik
Imunitas spesifik
Dimulai dengan antibodi
Biasanya diikat antigen
Memerlukan interaksi dengan
semua komponen major
Tiga fase:
Fase inisiasi
Fase amplifikasi
Fase membrane attack
Akhir jalur umum
Jalur alternatif
Non spesifik
Dimulai oleh dinding sel bakteri
Tidak memerlukan komponen C1,
C4 dan C2
Tiga fase:
Fase inisiasi
Fase amplifikasi
Fase membrane attack
Akhir jalur umum

13

AKTIVASI JALUR LEKTIN

( Mannan – binding lectin pathway )

Dipicu oleh ikatan plasma mannose binding lectin (MBL)

dengan mikroba (tidak oleh antibodi).

MBL merupakan sekelompok protein yang mengenal gula

yang terdapat pada kapsul karbohidrat bakteri dan
mempunyai struktur molekuler sama dengan C1 pada jalur
klasik.

7
 26/09/2014

The Complement System

Figure 2-12 Pathways of complement activation. The activation of the complement system may be initiated by three distinct pathways,
all of which lead to the production of C3b (the early steps). C3b initiates the late steps of complement activation, culminating in the
production of peptides that stimulate inflammation (C5a) and polymerized C9, which forms the membrane attack complex, so called
because it creates holes in plasma membranes.

KOMPLEMEN
Bisa berperan sebagai :

 Kemotaksin: bahan-bahan yang dapat menarik dan

mengarahkan sel –sel fagosit  C3a, C5a dan C5b-6-7-8
 Anafilatoksin: bahan dengan berat molekul kecil yang dapat
menimbulkan degranulasi mastosit dan atau basofil,
mengakibatkan pengelepasan histamin.
 Histamin meningkatkan permeabilitas vaskuler dan
kontraksi otot polos dan menimbulkan gejala lain pada
reaksi alergi.
 Penyebab Edema: akumulasi cairan jaringan yang
mengandung lebih banyak antibodi dan komplemen
sehingga meningkatkan lagi penglepasan anafilaktoksin dan
memperluas reaksi.
16

8
 26/09/2014

KOMPLEMEN
 Adherens imun: fenomena dari partikel antigen yang
dilapisi antibodi dan atas pengaruh komplemen melekat
pada berbagai permukaan sehingga antigen akan mudah
dimakan fagosit  C3b.
 Opsonin: proses melapisi partikel antigen oleh antibodi
dan atau komplemen sehingga lebih mudah dan cepat
dimakan fagosit  C3b.

17

FUNGSI SISTEM KOMPLEMEN

Berperan penting dalam
eliminasi mikroba melalui
fungsi utamanya, yaitu:
A. Efektor anti-mikrobial
C3b  opsonin
Mac menimbulkan lisis
osmotik dari sel
Fragmen peptide kecil
dari C3, C4 dan C5
bersifat kemotaktik

Abbas & Lichtman, 2004

9
 26/09/2014

FUNGSI SISTEM KOMPLEMEN

B. Memperlengkapi stimuli untuk timbulnya respon Imun
humoral
C3 yang teraktivasi oleh mikroba  produk pemecahannya
dikenal oleh reseptor CR2 limposit B  respon imun
humoral  produksi Antibodi.

REGULASI KOMPLEMEN
Terdapat protein regulator yang dapat menghambat
aktivasi komplemen dan mencegah terjadinya kerusakan
jaringan host akibat komplemen.
Pada keadaan patologi tertentu, [Ag–Ab] dapat menetap 
aktivasi komplemen berjalan terus dan fragmen proteolitik
melebihi kapasitas pembersihan normal  destruksi sel
host/autologous  penyakit autoimun.

10
 26/09/2014

REGULASI JALUR KLASIK

1. Protein C1 Inhibitor
Mengatur aktivitas [C1]; Bila C1 terikat pada [Ag-Ab] C1 InH
dilepaskan dari [C1] aktivasi komplemen jalur klasik berjalan normal
2. Regulator C3 Convertase
a. Inhibisi pembentukan C3 convertase oleh Faktor I (plasma
enzim) dengan ko-faktor Membrane Co-factor protein (MCP)
b. Disosiasi convertase yang telah terbentuk pada permukaan sel
oleh protein regulator Decay accelerating factor/DAF  pelepasan
ikatan C4b2a-C3b atau C3b-Bb  terminasi aktivasi komplemen
klasik dan alternatif.
3. Regulator protein MAC:
Vitronektin (protein CD59, HRF dan S-protein) mengatur jalur
terminal aktivasi komplemen  mencegah pembentukan MAC pada
permukaan sel sendiri.

DEFISIENSI SISTEM KOMPLEMEN

a. Defisiensi protein kaskade komplemen C1-C9
Kecenderungan mendapat infeksi berulang
Sindroma deposisi komplek imun berlebihan

b. Defisiensi protein regulator

Proses aktivasi komplemen tidak terkendali menyebabkan
kerusakan jaringan atau penyakit autoimun

11
 26/09/2014

DEFISIENSI SISTEM KOMPLEMEN

1. Defisiensi Protein C1 Inhibitor
Genetik atau dapatan: Hereditary angioneurotic edema (HANE)
yang ditandai oleh edema seluruh tubuh dan penurunan C1 Inh.
2. Defisiensi Komponen C2 dan C4
Sering dijumpai pada penderita Systemic Lupus Erythematosus
(SLE), mekanisme terjadinya belum diketahui.
3. Defisiensi C3
Menyebabkan C3 convertase dan C5 convertase tidak terbentuk 
rangsangan pembentukan Mac tidak ada  gangguan fungsi lisis
mikroba secara osmotik .

DEFISIENSI SISTEM KOMPLEMEN

4. Defisiensi Membrane Lingkages untuk Protein Regulator
Individu yang tidak dapat membentuk GPI lingkage (genetik)
tidak dapat menampilkan DAF dan CD59 pada eritrosit  lisis bila
terbentuk Mac pada permukaan sel.
 PAROXYSMAL Nocturnal Hemoglobinuria

5. Defisiensi Protein Mac

Disebabkan defisiensi protein komplemen C5-C9
 Tidak dapat membentuk Mac
 Infeksi berulang (recurrent), terutama dengan Neisseria patogen,
berupa meningitis atau gonorrhea.

12
 26/09/2014

EVALUASI JALUR KOMPLEMEN

1. Defisiensi fungsi komplemen secara menyeluruh (Kualitatif)
CH50: tes penyaring jalur klasik
AH50: tes penyaring jalur alternatif
2. Defisiensi komponen-komplemen (Kuantitatif),
merupakan pemeriksaan secara.
Pemeriksaan imuno-kimoawi dengan metode radial imuno-
difusi, nefelometri atau ELISA.

SITOKIN

13
 26/09/2014

SITOKIN
Protein yang menjembatani dan mengatur sistem imun,
inflamasi dan hematopoiesis.
Sitokin diproduksi sebagai respon stimulus dari proses
imunitas, bekerja dalam waktu yang singkat, jarak antar sel
yg dekat dan konsentrasi yang sangat kecil.
Sitokin melekat pada membran reseptor yg spesifik,
kemudian memberi signal pada sel melalui messenger kedua.

Alur aksi sitokin

StimulusSel Produsen
SitokinSitokin sel target
ReceptorBiological effect(s)

14
 26/09/2014

Sekresi sitokin oleh

 Limfosit  limfokin
 Monosit  monokin
 Sitokin yg aktif dlm kemotaktik  kemokin
 Sebagai media antar leukosit  interleukin(IL)

Reseptor sitokin

Sitokin

Cytokine-generating Cells
 Innate immunity
 Macrophages
 Endothelial cells
 Fibroblasts

 Adaptive immunity
 T lymphocytes
 Macrophages
 NK cells

Berefek terhadap sel yang mensekresinya sendiri autokrin

Berefek terhadap sel didekatnya  parakrin
Berefek pada sel yang sama tapi berjauhan  endokrin

15
 26/09/2014

Aktivitas sitokin
 Sitokin paling banyak dihasilkan oleh sel–Th dan
makrofag.
 Sel T-h1
- IFN-, TNF- & -, IL-2
- Mengatur reaksi hipersensitivitas tipe IV, aktivasi makrofag
dan sel T

 Sel T-h2
- Bekerjasama dengan IL-4, IL-5, IL-6, dan IL-10
- Berperan dalam reaksi hipersensitiviti tipe I, merupakan Sel-B
mediated imunity

Reseptor sitokin
Berdasarkan struktur dan aktivitas:
 Family interferon: mengandung residu cystein; IFN-, IFN-
 dan IFN-.
 Family Tumor Necrotis Factor (TNF): TNF-, TNF- ; CD40
untuk aktivasi sel-B & makrofag.
 Family kemokin: IL-8, MIP-1, RANTES; CCR5 dan CXCR4
yang digunakan pada HIV.
 Family hematopoietin: dimer atau trimer (mengandung
cystein); IL-2 s/d IL-7, GM-CSF

16
 26/09/2014

Kemokin
 Berat molekul rendah
 Disekresi monosit  monocyte chemotactic protein/MCP
Disekresi makrofag  macrophage inflammatory protein/MIP
Disekresi sel-T  RANTES = regulated upon activation normal
T cell expressed and secreted

 mempengaruhi pergerakan leukosit serta merangsang

leukosit pada lokasi jaringan yang mengalami inflamasi atau
infeksi.

17
 26/09/2014

Interferons (IFNs)
 Glikoprotein yang meng-interferensi replikasi sel dalam sel
host  anti-viral agent
 Berperan dalam aktivasi sel-sel imun seperti sel NK dan
makrofag; meningkatkan ‘pengenalan’ infeksi dan sel tumor
melalui up-regulasi presentasi antigen ke limfosit T.
 Meningkatkan kemampuan sel host yang tidak terinfeksi untuk
menolak infeksi baru.
 Sel yang terinfeksi menginformasikan adanya infeksi ke sel
sekitarnya dengan melepaskan interferon  Sel sekitar
menghasilkan enzim protein kinase R (PKR).

Interferons (IFNs)
 Interferon juga meningkatkan regulasi molekul major
histocompatibility complex (MHC I dan MHC II) serta
meningkatkan aktivitas immunoproteasome.
 Beberapa gejala pada host seperti nyeri otot dan demam
berkaitan dengan produksi interferon saat infeksi.
 Jenis-jenis interferon:
 Interferon tipe I terdiri dari IFN-α, IFN- dan IFN- yang berikatan
dengan kompleks reseptor pada permukaan sel tertentu, yaitu IFN-
receptor (IFNAR), baik IFNAR1 dan IFNAR2.
 Interferon tipe II: IFN- berikatan dengan IFNGR
 Interferon tipe III: sinyal melalui kompleks reseptor IL10R2 (CRF2-4)
dan IFNLR1 (CRF2-12).

18
 26/09/2014

Interleukin-1
 IL-1 ditemukan sebagai faktor yang dapat menginduksi
demam, mengendalikan limfosit, meningkatkan jumlah
sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi bone
joints.
 Terdapat 2 jenis interleukin-1 yaitu IL-1 dan IL-1,
merupakan sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam
pertahanan tubuh terhadap infeksi.
 IL-1Rα berkompetisi untuk berikatan dengan IL-1α dan IL-
1β untuk mencegah peranannya dalam aktivasi sistem
imun.

Tumor Nekrosis Factor (TNF)-

 Dihasilkan terutama oleh makrofag dan sel-sel lainnya
seperti sel limfoid, sel mast, sel endotel, miosit kardiak,
jaringan adiposa, fibroblast dan neuronal.
 Berperan dalam regulasi sel-sel imun.
 TNF dihasilkan dalam konsentrasi yang tinggi sebagai
respon terhadap lipopolisakarida & produk bakteri
lainnya serta IL-1.
 Sitokin yang terlibat dalam inflamasi sistemik dan
merupakan kelompok sitokin yang menstimulasi reaksi
fasa akut.

19
 26/09/2014

Tumor Nekrosis Factor (TNF)-

 Dapat menginduksi apoptosis sel serta menghambat
tumorigenesis dan replikasi virus.
 Reseptor TNF:
 TNF-R1 (CD120a) diekspresikan oleh berbagai jaringan dan dapat
diaktivasi oleh TNF-terikat membran atau dalam bentuk bebas
 TNF-R2 (CD120b ) hanya ditemukan pada sel-sel sistem imun dan
memberikan respon kepada TNF homotrimer yang terikat
membran.
 Disregulasi produksi TNF berimplikasi pada berbagai
penyakit seperti kanker.

Role of Cytokines in
Hematopoiesis
 SCF (Stem cell factor)
 GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor)
 IL-3 (Interleukin 3)
 IL-5 (Interleukin 5)
 IL-7 (Interleukin 7)
 IL-11(Interleukin 11)

20
 26/09/2014

Hematopoiesis (human) Cytokines

Cytokines in the Immune Response

 Innate immune response
 IL 1-(Macrophage)-fever, capillary effects
 IL 6-(Macrophage)-adaptive immunity via B cells
 IL 12(Macrophage)-adaptive immunity via T helper cells
 TNF (Macrophage)-capillary effects, activates neutrophils
 IFN alpha (Macrophage)-multiple effects
 IFN beta (Fibroblasts)-multiple effects

21
 26/09/2014

Cytokines in the Immune Response

 Adaptive immune response
 IL 2-(T cells)-multiple effects)
 IL 4-(T cells & mast cells)-T cell differentiation, IgE
production
 TGF beta –(T cells, macrophages)-inhibits adaptive
immune response
 IFN gamma-(T cells, NK cells)-Macrophage activation

22
 26/09/2014

Subsets of T helper Cells

 T helper 1
 IgG production/Complement fixation
 Macrophage activation
 DTH
 CTL production

 T helper 2
 IgE production
 Eosinophils

23
 26/09/2014

KEPUSTAKAAN
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology Function and Disorder of the
Immune System. 2nd Ed. Saunders, Philadelphia, 2004: 149-160
Levinson W, Jawetz E. Medical Microbiology & Immunology. 7nd Ed.
McGraw Hill Company, Singapore, 2002: 400-403
Parslow TG, Stites DP, Terr AI, Imboden JB. Medical Immunology. 10st Ed.
McGraw Hill Company, 2003: 175-188
StanleyJ. Essentials of Immunology & Serology. 1st Ed. Delmar Thomson
Learning Inc, Australia, 2002: 100-117

Tes
1. Suatu protein yang merupakan zimogen (protein in
aktif) dalam plasma yang diaktivasi secara kaskade
dan bekerja mengeliminasi antigen/mikroba disebut
:..................

2. Suatu protein yang diproduksi oleh sel imun seperti

sel Th, makrofag, NK dll.untuk mempengaruhi sel
target dalam sel darah dan sel imun lain sehingga
menimbulkan efek biologi disebut :...................

24
 26/09/2014

3. Aktivasi komplemen terdiri atas 3 cara yaitu :

1.
2.
3.

4. Fungsi komplemen adalah ;

1.
2.
3.

5. Apakah yang dimaksud dengan opsonin?

6. Bagaimana konsep alur sitokin dihasilkan sampai

bekerja

7. Sel apa sajakah yang bisa menghasilkan sitokin

a. Dari sistem imun alamiah adalah sel.............
b. Dari sistem imun adatif adalah sel...........

8. Apakah sajakah fungsi sitokin?

9. Pilih 1 sitokin dan jelaskan efeknya.

25