KOMPLEMEN

Komplemen merupakan sistem yang terdiri atas sejumlah protein yang berperan dalam
pertahanan pejamu, baik dalam sistem imun nonspesifik maupun sistem imun spesifik.
Komplemen merupakan salah satu sistem enzim serum yang berfungsi dalam inflamasi,
opsonisasi dan kerusakan (lisis) membran patogen.

Komplemen merupakan molekul larut sistem imun nonspesifik dalam keadaan tidak aktif
yang dapat diaktifkan berbagai bahan seperti lipopolisakarida (LPS) bakteri. Komplemen
juga dapat berperan dalam sistem imun spesifik yang setiap waktu dapat diaktifkan kompleks
imun. Hasil aktivasi tersebut menghasilkan berbagai mediator yang mempunyai sifat bilogik
aktif dan beberapa di antaranya merupakan enzim untuk reaksi berikutnya. Produk lainnya
berupa protein pengontrol dan beberapa lainnya tidak mempunyai aktivitas enzim. Aktivasi
komplemen merupakan usaha tubuh untuk menghancurkan antigen asing, namun sering pula
menimbulkan kerusakan jaringan sehingga merugikan tubuh sendiri.
Ada 9 dasar komplemen yaitu C1 sampai C9 yang bila diaktifkan, dipecah menjadi
bagian-bagian yang besar dan kecil (C3a, C4a dsb). Fragmen yang besar dapat berupa enzim
tersendiri dan mengikat serta mengaktifkan molekul lain. Fragmen tersebut dapat juga
berinteraksi dengan inhibitor yang menghentikan reaksi selanjutnya. Komplemen sangat
sensitif terhadap sinyal kecil, misalnya jumlah bakteri yang sangat sedikit sudah dapat
menimbulkan reaksi beruntun yang biasanya menimbulkan respons lokal.

I. Mediator yang Dilepas Komplemen

Sistem komplemen terdiri atas sejumlah protein serum yang tidak tahan panas.
Komplemen biasanya ditemukan dalam bentuk prekursor inaktif larut yang bila diaktifkan,
menghasilkan komplemen-komplemen yang dapat bekerja sebagai enzim, mengikat beberapa
molekul komplemen berikutnya dan menimbulkan reaksi beruntun berupa kaskade.
Aktivasi komplemen menghasilkan sejumlah molekul efektor yang mempunyai efek
biologik dan peran dasarnya:
 Lisis sel bakteri dan virus
 Opsonisasi yang meningkatkan fagositosis partikel antigen
 Mengikat reseptor komplemen spesifik pada sel sistem imun sehingga memacu fungsi
sel spesifik, inflamasi dan sekresi molekul imunoregulatori
 Menyingkirkan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendapkannya di limpa dan hati

Berbagai efek sistem komplemen

II. Aktivasi Komplemen
Sistem komplemen diaktifkan melalui tiga jalur yaitu jalur klasik, jalur alternatif dan
jalur lektin.
a. Aktivasi Komplemen Jalur Klasik
Penggunaan istilah klasik berdasakan penemuannya yang pertama kali, meskipun
aktivasi jalur klasik terjadi sesudah jalur lainnya. Aktivasi komplemen melalui jalur klasik
dimulai dengan dibentuknya kompleks antigen-antibodi larut atau dengan ikatan antibodi dan
antigen pada sasaran yang cocok, seperti sel bakteri. Aktivasi jalur klasik dimulai dengan C1
yang dicetuskan oleh kompleks imun antibodi dan antigen.
IgM yang memiliki lima Fc (fragmen crystallizable) mudah diikat oleh C1. Meskipun C1
tidak mempunyai sifat enzim, namun setelah berikatan dengan Fc, dapat mengaktifkan C4
dan C2 yang selanjutnya mengaktifkan C3. IgM dan IgG1, IgG2, IgG3 (IgM lebih kuat
dibanding dengan IgG) yang membentuk kompleks imun dengan antigen, dapat
mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik. Jalur klasik melibatkan 9 komplemen protein
utama yaitu C1-C9. Selama aktivasi, protein-protein tersebut diaktifkan secara berurutan.
Produk yang dihasilkan menjadi katalisator dalam reaksi berikutnya. Lipid A dari endotoksin,
protease, kristal urat, polinukleotide, membran virus tertentu dan CRP (C-Reaktive Protein)
dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik.
Permukaan patogen tidak memiliki inhibitor komplemen. Setiap sel yang tidak
dilindungi oleh inhibitor komplemen akan diserang oleh komplemen. Aktivasi komplemen
yang berlebihan tidak diinginkan oleh karena menimbulkan infkamasi dan kematian sel yang
luas. Untuk mencegah hal itu diperlukan inhibitor komplemen.
b. Aktivasi Komplemen Jalur Alternatif
Aktivasi jalur alternatif memproduksi produk aktif seperti halnya dengan jalur klasik
tetapi untuk awal reaksi tidak diperlukan kompleks antigen-antibodi. Jalur alternatif tidak
terjadi melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1, C4 dan C2). Aktivasi
jalur alternatif dimulai dengan C3 yang merupakan molekul yang tidak stabil dan terus-
menerus ada dalam aktivasi spontan derajat rendah dan klinis yang tidak berarti. Aktivasi
spontan C3 diduga terjadi pada permukaan sel, meskipun sel normal mengekspresikan
inhibitor permukaan yang mencegah aktivasi C3.
Bakteri (endotoksin), jamur, virus, parasit, kontras (pada pemeriksaan radiologi), agregat
IgA (IgA1, IgA2), IgG4 dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif. Protein
tertentu dan LPS dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik dan alternatif.
c. Aktivasi Komplemen Jalur Lektin
Lektin adalah protein larut yang mengenal dan mengikat residu manosa dari karbohidrat
yang merupakan bagian dinding sel mikroba. Oleh karena itu jalur lektin disebut jalur MBL
(Mannan Binding Lectin) atau jalur ikatan Manan. Lektin dalah golongan famili kolektin,
yang merupakan protein fase akut dan kadarnya meningkat pada respons inflamasi. Aktivasi
jalur lektin diawali oleh terjadinya iktan antara polisakarida mikroba dengan lektin dalam
sirkulasi. Seperti halnya dengan C1q, MBL mengaktifkan komplek enzim C1r-C1s atau serin
esterase yang lain yang disebut mannose binding protein-associated serine-esterase. Sesudah
itu, semua tahap jalur lektin adalah sama dengan jalur klasik melalui C4.
B’n
 Jalur aktivasi komplemen

III. Reseptor Komplemen

Aktivasi komplemen jalur alternatif dan klasik menghasilkan beberapa fragmen
komplemen yang diikat oleh reseptornya yang ditemukan pada berbagai jenis sel. C1qR (CR
= Complement Receptor) ditemukan pada makrofag yang mengikat C1q pada jaringan
kolagen dan berperan pada eliminasi antigen. CR2 merupakan bagian dari ko-reseptor sel B
dan juga ditemukan pada sel dendritik folikular yang berfungsi dalam fagositosis kompleks
imun di senter germinal dan dalam perkembangan sel memori. CR3 adalah integrin (molekul
adhesi) pada fagosit mononuklear, neutrofil dan sel NK yang fungsinya memudahkan
fagositosis kompleks imun dan migrasi monosit ke jaringan. CR4 adalah integrin yang
mempunyai fungsi sama dengan CR3 yang terutama diekspresikan pada makrofag jaringan.
Efek bologis yang ditimbulkan oleh interaksi reseptor dan ligannya tergantung dari sel yang
mengekspresikan reseptor tersebut.

IV. Fungsi Biologis Komplemen

a. Inflamasi
Sebagai langkah pertama untuk menghancurkan benda asing dan mikroorganisme serta
membersihkan jaringan yang rusak, tubuh mengarahkan elemen-elemen sistem imun ke
tempat benda asing dan mikroorganisme yang masuk tubuh atau jaringan yang rusak tersebut.
Fagositosis merupakan komplemen penting pada inflamasi. Dalam proses inflamasi, ada tiga
hal yang terjadi yaitu: (1) peningkatan pasokan darah ke tempat benda asing atau
mikroorganisme atau jaringan yang rusak, (2) peningkatan permeabilitas kapiler yang
ditimbulkan oleh pengerutan sel endotel yang memungkinkan molekul yang lebih besar
seperi antibodi dan (3) fagosit bergerak keluar pembuluh darah menuju ke tempat benda
asing (diapedesis), mikroorganisme atau jaringan yang rusak. Selanjutnya leukosit terutama
fagosit polimorfonuklear dan monosit dikerahkan dari sirkulasi ke tempat benda asing,
mikroorganise atau jaringan yang rusak.
Peningkatan permeabilitas vaskular yang lokal terjadi atas pengaruh anafilatoksin (C3a,
C4a, C5a). Aktivasi komplemen C3 dan C5 menghasilkan fragmen kecil C3a dan C5a yang
merupakan anafilatoksin yang dapat memacu degranulasi sel mast dan atau basofil melepas
histamin. Histamin yang dilepas sel mast atau pengaruh komplemen, meningkatkan
permeabilitas vaskular dan kontraksi otot polos dan memberikan jalan untuk migrasi sel-sel
leukosit dan keluarnya plasma yang mengandung banyak antibodi, opsonin dan kompelmen
ke jaringan.
b. Pengerahan sel-kemokin
Kemokin adalah molekul yang dapat menarik dan mengerahkan sel-sel fagosit. C3a, C5a
dan C5-6-7 merupakan kemokin yang dapat mengerahkan sel-sel fagosit baik mononuklear
maupun polimorfonuklear ke tempat terjadinya infeksi. C5a adalah kemoatraktan untuk
neutrofil yang merupakan anafilatoksin. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai
mediator yang ikut berperan dalam reaksi inflamasi.
c. Fagositosis-opsonin
C3b dan C4b mempunyai sifat opsonin. Opsonin adalah molekul yang dapat diikat di
satu pihak oleh partikel (kuman) dan di lain pihak oleh reseptornya pada fagosit sehingga
memudahkan fagositosis bakteri atau sel lain. C3 yang banyak diaktifkan pada aktivasi
komplemen merupakan sumber opsonin utama (C3b). Molekul C3b dalam bentuk inaktif
(iC3b), juga berperan sebagai opsonin dalam fagositosis oleh karena fagosit juga memiliki
reseptor untuk iC3b.
IgG dapat berfungsi sebagai opsonin, bila berikatan dengan reseptor Fc pada permukaan
fagosit. Oleh karena fagosit tidak memiliki reseptor Fc untuk IgM, opsonisasi yang dibantu
komplemen merupakan hal yang sangat penting selama terjadi respons antibodi primer yang
didominasi IgM yang merupakan aktivator komplemen poten. CRP juga berfungsi sebagai
opsonin.
d. Adherens imun
Adherens imun merupakan fenomena dari partikel antigen yang melekat pada berbagai
permukaan (misalnya permukaan pembuluh darah), kemudian dilapisi antibodi dan
mengaktifkan komplemen. Akibatnya antigen akan mudah difagositosis. C3b berfungsi
dalam adherens imun tersebut.
e. Eliminasi kompleks imun
C3a atau iC3b dapat diendapkan pada permukaan kompleks imun dan merangsang
eliminasi kompleks imun. Baik sel darah merah dan neutrofil memiliki CR1-R dan mengikat
C3b dan iC3b. C3 dan C4 ditemukan dalam kompleks imun yang larut. Yang akhir diikat
oleh CR1-R pada sel darah merah. Selanjutnya sel darah merah mengangkut kompleks imun
yang diikatnya ke organ-organ yang mengandung banyak fagosit residen (fixed) seperti hati
dan limpa. Melalui reseptor komplemen dan Fc, fagosit residen tersebut menghancurkan
kompleks imun dari sel darah merah. Pada proses ini, sel darah merah sendiri tidak dirusak.
Neutrofil dapat menyingkirkan kompleks imun kecil dalam sirkulasi. Bila antigen tidak
larut yang diikat antibodi dalah darah tidak disingkirkan, akan memicu inflamasi dan dapat
menimbukan penyakit kompleks imun. Kompleks besar tidak larut sulit untuk disingkirkan
dari jaringan. Sejumlah besar C3 yang diaktifkan dapat melarutkan kompleks tersebut.
Seperti sudah disebut di atas, penderita dengan defisiensi komplemen beresiko tinggi
terhadap penyakit yang ditimbulkan kompleks imun seperti LES (Lupus Eritematosus
Sistemik).
f. Lisis Osmotik bakteri
Aktivasi C3 (jalur alternatif, klasik dan lektin) akan mengaktifkan bagian akhir dari
kaskade komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen yang terjadi di permukaan sel
bakteri akan membentuk MAC (Membrane Attack Complex) (gabungan C5, C6, C7, C8 dan
C9) dan akhirnya menimbulkan lisis osmotik sel atau bakteri. C5 dan C6 memiliki aktivitas
enzim yang memungkinkan C7, C8 dan C9 memasuki membran plasma dari sel sasaran.
Sekitar 10-16 molekul C9 menimbulkan lubang-lubang kecil dalam membran plasma dan
mematikan sel. MAC dapat secara langsung menyerang patogen seperti halnya dengan
perforin pada sel NK.
g. Neutralisasi Infeksi Virus
Untuk kebanyak virus, ikatan antibodi dalam serum dengan subunit protein struktur virus
akan membentuk kompleks imun yang selanjutnya dapat disingkirkan melalui aktivasi
komplemen melalui jalur klasik. Beberapa virus (retro, Newcastle Disease Virus dan rubela)
dapat mengaktifkan jalur lektin, bahkan jalur klasik tanpa adanya antibodi.
Komplemen berperan dalam neutralisasi virus melalui berbagai mekanisme. Sebagian
neutralisasi dapat diperoleh melalui pembentukan agregat virus yang besar dan agregat
tersebut dapat menurunkan jumlah akhir partikel virus. Meskipun antibodi berperan dalam
agregat virus, studi in vitro menunjukkan bahwa C3b mempermudah pembentukan agregat
misalnya virus Polioma yang dilapisi antibodi dinetralkan bila serum mengandung C3 yang
diaktifkan. Ikatan antibodi dan atau komplemen dengan permukaan partikel virus dapat
membentuk protein tebal yang melapisi virus sehingga terlihat pada pemeriksaan mikroskop
elektron. Hal tersebut dapat mencegah virus menempel dengan sel pejamu yang rentan.
Endapan antibodi komplemen pada permukaan virus juga memudahkan partikel virus
diikat dengan sel yang memiliki Fc atau reseptor untuk komplemen 1 (CR1). Dalam hal
fagosit ikatan tersebut dapat diikuti oleh fagositosis dan pengrusakan intraseluler dari partikel
virus dalam sel. Akhirnya komplemen efektif melisiskan seluruh atau sebagian virus yang
terbungkus dan meninggalkan fragmen dari envelop dan disintegrasi dari nukleo-kapsid.
h. Aktivitas sitolitik ADCC
Eosinofil dan sel polimorfonuklear mempunyai reseptor untuk C3b dan IgG sehingga
C3b dapat meningkatkan sitotoksisitas sel efektor ADCC (Antibody Dependent Cell
(mediated) Cytotoxicity) yang kerjanya tergantung IgG. Disamping itu, sel darah merah yang
diikat C3b dapat dihancurkan juga melalui kerusakan kontak (contactual damage) seperti
sudah disebut terdahulu, C8-9 merusak membran dengan membentuk saluran-saluran dalam
membran sel yang menimbulkan lisis Osmotik.
i. Imunitas non Spesifik dan spesifik
Makrofag dan neutrofil dapat diaktifkan C5a secara langsung dengan bantuan C3b
sebagai opsonin atau oleh toksin bakteri seperti LPS melalui reseptor TCR (T cell Receptor)
atau melalui fagositosis. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai mediator larut seperti
IL-1 (Interleukin-1), TNF (Tumor Necrosis Factor) yang meningkatkan respons inflamasi,
ekspresi molekul adhesi untuk neutrofil di permukaan sel endotel, permeabilitas, kemotaksis
dan aktivitas sel polimorfonuklear sendiri. Aktivasi komplemen dan makrofag memberikan
gambaran respons selular yang berperan pada inflamasi akut. Sitotoksisitas sel NK yang
memiliki reseptor untuk komplemen juga dapat ditingkatkan. Komplemen juga berperan
dalam imunitas spesifik oleh karena aktivasi makrofag meningkatkan jumlah APC yang
mempresentasikan antigen ke sel T.

V. REGULATOR-INHIBITOR KOMPLEMEN
Protein dalam serum yang merupakan komponen pada aktivasi komplemen baik pada
jalur klasik maupun jalur alternatif dibentuk oleh hati, makrofag, monosit dan sel epitel
intestinal. Bahan-bahan tersebut dilepas ke dalam serum dalam bentuk tidak aktif.
Pada tiap tahap pelepasan mediator terdapat mekanisme tubuh untuk menetralkan yang
disebut regulator, sehingga tidak akan terjadi reaksi yang berlangsung terus-menerus yang
dapat menimbukan kerusakan jaringan. Sistem enzim yang kompleks ini diatur oleh beberapa
penyekat protein yang dapat mencegah aktivasi prematur dan aktivitas setiap produk.
Contohnya adalah:
- Protein kofaktor membran, reseptor komplemen tipe 1, ikatan protein C4b dan faktor
H yang mencegah pembentukan konvertase C3
- DAF yang memacu pengrusakan Konvertase C3
- Inhibitor C1
- Faktor I dan kofaktor membran yang mengikat C3b dan C4b
- CD59 (Protektin) yang mencegah pembentukan MAC
- Inaktivator anafilatoksin.

VI. DEFISIENSI KOMPLEMEN

Defisiensi penyekat esterase C1 (C1INH) menimbukan aktivasi C4 dan C2 oleh C1
terjadi terus-menerus sehingga terjadi lebih banyak fragmen yang kemudian diaktifkan
plasmin dan membentuk peptida vasoaktif. Stimulus kecil yang mengaktifkan C1 dapat
menimbulkan respons besar yang tidak dapat dikendalikan. Penderita dengan defisiensi
C1INH menunjukkan edema angioneurotik, edema di berbagai badan seperti kulit, saluran
cerna dan napas. Edema berat yang terjadi di laring dan saluran napas dapat menimbulkan
kematian.
Defisiensi pada stadium dini jalur lektin dan klasik menimbulkan hipersensitivitas tipe 3
(kompleks imun) oleh karena kompleks imun tidak dapat dicairkan atau diantarkan ke fagosit
dan menimbulkan penyakit seperti LES. Kadar rendah komponen komplemen juga dapat
menimbulkan penyakit infeksi bakteri rekuren, sebagian oleh karena sistem imun non spesifik
diperlukan untuk menyingkirkan bakteri atas bantuan peran komplemen (antara lain sebagai
opsonin) pada awal antibodi diproduksi. Defisiensi MAC merupakan risiko yang lebih tingi
terhadap infeksi neiseria.
Hemoglobinuria paroksismal nokturnal terjadi oleh penghancuran sel darah merah
melalui jalur alternatif yang disebabkan oleh karena ada defisiensi DAF (Decay Accelerating
Factor) pada membran sel. Fungsi DAF tersebut menghambat aktivasi komplemen melalui
jalur alternatif dan terjadinya convertase C5. Defisiensi komplemen jarang terjadi dan
gejalanya tergantung dari lokasi defek. Efek biologis yang terjadi melalui komplemen dan
reseptor ikatan komplemen.