SITOKIN

Istilah Limfokin pertama kali digunakan pada tahun 1960 untuk golongan protein yang
diproduksi Limfosit B dan T yang diaktifkan. Ternyata sel-sel lain seperti makrofag eosinofil, sel
mast, sel endotel dan epitel juga memproduksi protein golongan tersebut. Oleh karena itu
istilah yang lebih tepat adalah sitokin. Jadi sitokin merupakan protein sistem imun yang
mengatur interaksi antar sel dan memacu reaktifitas imun, baik pada imunitas non spesifik
maupun spesifik.

I. SIFAT UMUM SITOKIN

Sitokin dapat memberikan efek langsung dan tidak langsung
Langsung :
- Lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel (pleitropi)
- Autoregulasi (fungsi autokrin)
- Terhadap sel yang letaknya tidak jauh (fungsi parakin)

Tidak Langsung:
- Menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerjasama dengan sitokin lain
dalam merangsang sel ( sinergisme)
- Mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

Sitokin mempunyai ciri-ciri sebagai berikut:

- Sitokin adalah polipeptida yang diproduksi sebagai respons terhadap rangsangan mikroba
dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator pada reaksi imun dan inflamasi.
- Sekresi sitokin terjadi cepat dan hanya sebentar, tidak disimpan sebagai molekul
preformed. Kerjanya sering pleiotropik (satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel
yang menimbulkan berbagai efek) dan redundan (berbagai sitokin menunjukan efek yang
sama). Oleh karena itu efek antagonis satu sitokin tidak akan menunjukan hasil nyata,
karena ada kompensasi dari sitokin yang lain.
- Sitokin sering berpengaruh terhadap sistesis dan efek sitokin yang lain
- Efek sitokin dapat lokal atau sistemik
- Sinyal luar mengatur ekspresi reseptor sitokin atau respons sel terhadap sitokin
- Efek sitokin terjadi melalui ikatan dengan reseptornya pada membran sel sasaran
- Respon selular terhadap kebanyakan sitokin terdiri atas perubahan ekspresi gen terhadap
sel sasaran yang menimbulkan ekspresi fungsi baru dan kadang proliferasi sel sasaran.
Sitokin merupakan protein pembawa pesan kimiawi, atau perantara dalam komunikasi
anatarsel yang sangat poten, aktif pada kadar yang sangat rendah (10-10 – 10-15 mol/L dapat
merangsang sel sasaran). Reseptor yang diekspresikan dan afinitasnya merupakan faktor kunci
respons selular. Jadi sitokin berperan dalam aktivasi sel T, sel B, monosit, makrofag, inflamasi dan
induksi sitotoksisitas. Beberapa sitokin juga mempunyai efek antineoplastik dan fungsi dalam
hematopoiesis. Sitokin yang berperan pada imunitas non spesifik dan spesifik umumnya diproduksi
oleh berbagai sel dan bekerja terhadap sel sasaran yang berbeda, meskipun tidak mutlak. Hal
tersebut disebabkan karena sitokin yang sama diproduksi selama reaksi imun non spesifik dan
spesifik. Berbagai sitokin yang diproduksi dapat menunjukkan reaksi yang tumpang tindih.
II. ANTAGONIS SITOKIN
Sejumlah protein mencegah aktivitas biologis sitokin. Protein tersebut berikatan secara
langsung dengan reseptor sitokin tetapi tidak dapat mengaktifkan sel, atau berikatan langsung
dengan sitokin yang mencegah aktivitasnya. Contoh yang menghambat adalah antagonis IL-1R (IL-
1Ra) yang berikatan IL-1R tetapi tidak memiliki aktivitas. Produksi IL-1Ra diduga berperan dalam
regulasi respons intensitas inflamasi. Inhibitor sitokin ditemukan dalam darah dan cairan
ekstraselular.
Beberapa virus dapat mengembangkan strategi untuk menghindari aktivitas sitokin. Strategi
antisitokin tersebut merupakan bukti biologis pentingnya sitokin dalam menimbulkan respons imun
yang efektif terhadap mikroba. EBV (Virus Epstein Barr) memproduksi molekul serupa IL-10 (vIL-10)
yang mengikat reseptor IL-10R dan seperti IL-10 Selular menekan respons Th1 yang efektif terhadap
parasit intraselular dan virus. Molekul yang diproduksi virus yang menyerupai sitokin memungkinkan
virus untuk memanipulasi respons imun yang membantu masa hidup patogen. EB juga memproduksi
IL-1Ra. Sejumlah produk virus dapat mencegah sitokin dan aktivitasnya.

III. FUNGSI SITOKIN

Sitokin berperan dalam imunitas non spesifik dan spesifik dan mengawali, mempengaruhi dan
meningkatkan respons imun non spesifik. Makrofag dirangsang oleh IFN-γ, TNF-α dan IL-1 di
samping itu juga memproduksi sitokin-sitokin tersebut. IL-1, IL-6 dan TNF-α merupakan sitokin
proinflamasi dan inflamasi spesifik. Di samping itu dikenal Sitokin-sitokin yang befungsi dalam
diferensiasi dan fungsi serta mengontrol sel sistem imun dan jaringan.

A. EFEK BIOLOGIS SITOKIN

Efek biologi sitokin timbul setelah diikat oleh reseptor spesifiknya yang diekspresikan pada
membran sel organ sasaran. Banyak jenis sel mengekspresikan reseptor-reseptor tersebut yang
rentan terhadap efek sitokin. Pada awalnya, kadar reseptor tersebut sangat rendah. Dewasa ini telah
dapat dilakukan cloning dari gen sitokin yang menyandi reseptor tersebut sehingga dapat dilakukan
identifikasi untuk mengetahui ciri-ciri reseptor-reseptor tersebut. Struktur reseptor berbagai sitokin
sangat berbeda, tetapi hasil cloning menunjukkan tergolong pada 5 famili yaitu:
- Superfamili imunoglobulin
- Famili reseptor kelas I yang juga disebut famili reseptor hematopoietin
- Famili reseptor kelas II yang juga diketahui sebagai famili reseptor interferon
- Famili reseptor TNF
- Famili Reseptor kemokin
B. SITOKIN PADA HEMATOPOIESIS
Pada dasarnya sitokin pada hematopoiesis merangsang diferensiasi sel progenitor dalam
sumsum tulang menjadi sel yang spesifik dan berperan pada pertahanan terhadap infeksi. Reaksi
imun dan inflamasi yang memerlukan pengerahan leukosit juga akan memacu produksi sitokin. Pada
imunitas non spesifik, sitokin diproduksi makrofag dan sel NK, berperan pada inflamasi dini,
merangsang proliferasi, diferensiasi dan aktivitas sel efektor khusus seperti makrofag. Pada imunitas
spesifik sitokin yang diproduksi sel T mengaktifkan sel sel imun spesifik.
C. SITOKIN PADA IMUNITAS NONSPESIFIK
Respons imun nonspesifik dini yang penting terhadap virus dan bakteri berupa sekresi sitokin yang
diperlukan untuk fungsi banyak sel efektor.
1. TNF (Tumor Necrosis Factor)
TNF Merupakan sitokin utama pada respons inflamasi akut terhadap bakteri Gram negatif dan
mikroba lainnya. Infeksi yang berat dapat memicu produksi TNF dalam jumlah besar yang
menimbulkan reaksi sistemik. TNF disebut TNF-α atas dasar historis dan untuk membedakannya dari
TNF-β atau limfotoksin. Sumber utama TNF adalah fagosit mononuklear dan sel T yang diaktifkan
antigen sel NK dan sel mast. LPS (Lipopolisakarida) merupakan rangsangan poten terhadap makrofag
untuk mensekresi TNF. IFN-γ yang diproduksi sel T dan sel NK juga merangsang makrofag antara lain
meningkatkan sintesis TNF.
Pada kadar rendah TNF bekerja terhadap leukosit dan endotel, menginduksi inflamasi akut.
Pada kadar sedang TNF berperan dalam inflamasi sistemik. Pada kadar tinggi TNF menimbulkan
kelainan patologi syok septik.
TNF memiliki efek biologis sebagai berikut:
- Pengerahan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi serta mengaktifkan sel sel tersebut untuk
menyingkirkan mikroba.
- Memacu ekspresi molekul adhesi sel endotel vaskular untuk leukosit. Molekul adhesi
terpenting adalah selektin dan ligan untuk integrin leukosit.
- Merangsang makrofag mensekresi kemokin dan menginduksi kemotaksis dan pengerahan
leukosit.
- Merangsang fagosit mononuklear untuk menskreksi IL-1 dengan efek seperti TNF.
- Menginduksi apoptosis sel inflamasi yang sama.
- Merangsang hipotalamus yang menginduksi panas dan oleh karena itu disebut pirogen
endogen. Panas ditimbulkan atas pengaruh prostaglandin yang diproduksi sel hipotalamus
yang dirangsang TNF dan IL-1. Inhibitor sintesis prostaglandin seperti aspirin, menurunkan
panas. TNF seperti halnya dengan IL-1 dan IL-6 meningkatkan sintesis protein serum tertentu
seperti amyloid aprotein dan fibrinogen oleh hepatosit.
- Produksi TNF dalam jumlah besar dapat mencegah kontraktilitas miocard dan tonus otot polos
vaskular yang menurunkan tekanan darah atau syok dan sel lemak yang menimbulkan
kaheksia, gangguan metabolisme berat seperti gula darah turun sampai kadar yang tinggi
memungkinkan untuk hidup. Hal ini disebabkan karena penggunaan glukosa yang berlebihan
oleh otot dan hati dan gagal untuk menggantikannya.
- Komplikasi sindrom sepsis yang ditimbulkan bakteri gram negatif (atau syok endotoksin)
ditandai dengan kolaps vaskular.
- DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) dan gangguan metabolik disebabkan produksi
TNF yang dirangsang LPS, dan Sitokin lain seperti IL-12 IFN-γ dan IL-1. Kadar TNF darah
mempunyai nilai prediksi yang akan terjadi akibat infeksi bakteri gram negatif yang berat.
- TNF menimbulkan trombosis intra vaskular, terutama akibat hilangnya sifat antikoagulan
normal endotel. TNF merangsang ekspresi tissue factor oleh endotel yang merupakan
aktivator kuat koagulasi dan mencegah ekpresi trombomodulin yang merupakan inhibitor
koagulasi. Eksaserbasi perubahan endotel diaktifkan neutrofil yang menimbulkan sumbatan
vaskular.

2. IL-1
Fungsi Utama IL-1 adalah sama dengan TNF, yaitu mediator inflamasi yang merupakan respons
terhadap infeksi rangsangan lain. Bersama TNF berperan pada imunitas nonspesifik. Sumber
 utama IL-1 juga sama dengan TNF yaitu Fagosit mononuklear yang diaktifkan. Efek biologis IL-1
sama seperti TNF ya g tergantung dari jumlah yang diproduksi.
3. IL-6
IL-6 berfungsi dalam imunitas non spesifik dan spesifik, diproduksi fagosit mononuklear, sel
endotel vaskular, fibroblast dan sel lain sebagai respons terhadap mikroba dan sitokin lain. IL-6
mempunyai berbagai fungsi. Dalam imunitas nonspesifik, IL-6 merangsang hepatosit untuk
memproduksi APP (Acute Phase Protein) merangsang progenitor di sumsum tulang untuk
memproduksi neutrofil dalam imunitas spesifik. IL-6 merangsang pertumbuhan dan diferensiasi
sel B menjadi sel mast yang memproduksi antibodi. IL-6 juga merupakan Growth Factor sel
Plasma neoplastik (mieloma) .
4. IL-10
IL-10 merupakan inhibitor makrofag dan sel denritik yang berperan dalam mengontrol reaksi
imun non spesifik dan imun selular. IL-10 diproduksi terutama oleh makrofag yang diaktifkan.
Hal tersebut merupakan contoh dari regulator feedback negatif. IL-10 mencegah produksi IL-12
oleh makrofag dan sel denritik yang diaktifkan. IL-10 mencegah ekspresi kostimulatori molekul
MHC-II pada makrofag dan sel dentritik.
5. IL-12
IL-12 merupakan mediator utama imunitas nonspesifik dini terhadap mikroba intraselular dan
merupakan induktor kunci dalam imunitas selular spesifik terhadap mikroba. Sumber utama IL-
12 adalah fagosit mononuklear dan sel dendritik yang diaktifkan. Efek biologis IL-12 adalah
merangsang produksi IFN-γ oleh sel NK dan sel T, diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel TH 1 yang
memproduksi IFN-γ. IL-12 juga meningkatkan fungsi sitolitik sel NK dan sel CD8+/CTL.
6. IFN Tipe I (IFN = Interferon)
IFN tipe I (IFN-α dan IFN-β) Berperan dalam imunitas nonspesifik dini pada infeksi virus.
Nama interferon berasal dari kemampuannya dalam intervensi infeksi virus. Efek IFN tipe I
adalah proteksi terhadap Infeksi virus dan meningkatkan imunitas selular terhadap mikroba
intraselular. IFN tipe I mencegah replikasi virus, meningkatkan ekspresi molekul MHC-I,
merangsang perkembangan Th1, mencegah proliferasi banyak jenis sel antara lain limfosit in
vitro.
IFN tipe I diproduksi oleh sel terinfeksi virus dan makrofag. IFN tipe I mencegah infeksi virus
dan meningkatkan aktivitas sel t sitotoksik terhadap sel yang terinfeksi virus. Interferon
menginduksi ekspresi MHC-II di sel Jaringan, meningkatkan ekpresi FC-R pada makrofag dan
aktivitas sel NK .
Interferon adalah sitokin berupa Glikoprotein yang diproduksi makrofag yang diaktifkan sel
NK dan berbagai sel tubuh yang mengandung nukleus dan dilepas sebagai respons infeksi virus.
IFN mempunyai antivirus dan dapat menginduksi sel-sel sekitar sel yang terinfeksi virus menjadi
resisten terhadap virus. Disamping itu IFN juga dapat mengaktifkan sel NK. Sel yang diinfeksi
virus atau menjadi ganas akan menunjukkan perubahan pada permukaannya yang akan dikenal
dan dihancurkan sel NK. Dengan demikian Penyebaran virus dapat dicegah.
Produksi IFN diinduksi oleh infeksi virus atau suntikan polinukleotida sintetik. IFN dapat
dibagi menjadi dua tipe yaitu: tipe I dan Tipe II. Tipe I terdiri atas IFN-α yang disekresi makrofag
dan Leukosit lain serta IFN-β disekresi oleh vibroblas. IFN tipe II adalah IFN-γ yang juga disebut
IFN imun, disekresi sel T setelah dirangsang oleh antigen spesifik. Efek proteksi IFN-γ terjadi
melalui reseptor di membran sel dan mengaktifkan gen yang menginduksi sel untuk
memproduksi protein antivirus yang mencegah translasi mRNA virus. IFN juga meningkatkan
 aktivitas sel T, makrofag, ekspresi MHC dan efek sitotoksik sel NK. MHC berfungsi untuk
mengikat peptida dalam presentasi ke sel T.
7. IL-15
IL-15 diproduksi fagosit mononuklear dan mungkin jenis yang lain sebagai respons terhadap
infeksi virus, LPS dan sinyal lain yang memacu imunitas non spesifik. IL-15 yang disintesis fagosit
pada infeksi virus, merangsang ekspansi sel NK dalam beberapa hari pasca infeksi. IL-15 dapat
dianggap ekuivalen dengan IL-2. IL-15 berperan pada imunitas nonspesifik dini dan IL-2 pada
imunitas spesifik dini. IL-15 juga merupakan faktor pertumbuhan dan faktor hidup terutama
untuk sel T sitotoksik yang hidup lama.
8. IL-18
IL-18 memiliki struktur yang homolog dengan IL-1, namun mempunyai efek yang berlainan. IL-18
diproduksi makrofag sebagai respons terhadap LPS dan produk mikroba lain, merangsang sel NK
dan Sel T untuk memproduksi IFN-γ. Jadi IL-18 adalah induktor imunitas selular bersama IL-21.
9. IL-33
IL-33 digambarkan sebagai superfamili IL-1 dan juga diketahui berperan sebagai komponen yang
mengatur respons imun alamiah terutama aktivitas sel mast.

D. SITOKIN PADA IMUNITAS SPESIFIK

Sitokin berperan dalam proliferasi dan diferensiasi limfosit setelah antigen dikenal dalam fase
aktivasi pada respons spesifik dan selanjutnya berperan dalam aktivasi dan proliferasi sel
efektor khusus.
1. IL-2
IL-2 adalah faktor pertumbuhan untuk sel T yang dirangsang antigen dan berperan pada
ekspansi klon sel T setelah antigen dikenal. Ekspresi reseptor IL-2 ditingkatkan oleh
rangsangan antigen, oleh karena itu sel T yang mengenal antigen merupakan sel utama
yang berproliferasi pada respons imun spesifik. IL-2 meningkatkan proliferasi dan
diferensiasi sel imun lain (Sel NK, sel B). IL-2 meningkatkan kematian apoptosis sel T yang
diaktifkan antigen melalui Fast. Fast adalah golongan reseptor TNF yang diekpresikan
pada permukaan sel T. Banyak sel lain menginisiasi kaskade sinyal dalam apoptosis.
Kematian sel terjadi akibat ikatan Fas dengan ligannya yang diekspresikan oleh sel T yang
diaktifkan. Kematian sel T tersebut merupakan hal yang penting dalam mempertahankan
toleransi sel. Mutasi dalam gen fas dapat menimbulkan penyakit autoimun sistemik. IL-2
merangsang ploriferasi dan diferensiasi sel T, SEL B dan NK. IL-2 juga mencegah respons
imun terhadap antigen sendiri melalui peningkatan apoptosis sel T melalui Fas dan
merangsang aktivitas sel T regulatori.
2. IL-4
IL-4 merupakan stimulus utama produksi IgE dan perkembangan Th2 dari sel T naif. IL-4
merupakan sitokin petanda sel Th2. IL-4 merangsang sel B meningkatkan produksi IgG
dan IgE dan ekspresi MHC-II. IL-4 merangsang isotipe sel B dalam pengalihan IgE,
diferensiasi sel T naif ke Subset Th2. IL-4 mencegah aktivasi makrofag yang diinduksi IFN-
γ dan merupakan Growth Factor untuk sel MAST terutama dalam kombinasi dengan IL-3.
3. IL-5
IL-5 Merupakan aktivator pematangan dan diferensiasi eosinofil utama dan berperan
dalam hubungan antara aktivasi sel T dan inflamasi eosinofil. IL-5 diproduksi subset sel
Th2 dan sel MAST yang diaktifkan.
 Sel T yang berdiferensiasi menjadi sel Th2 melepas IL-4 dan IL-5.
IL-4 merangsang sel B UNTUK memproduksi IgE. Yang diikat sel MAST. IL-4 juga bersifat
autokrin dan merupakan sitokin yang berperan dalam diferensiasi sel TH2. IL-5
mengaktifkan oesinofil. Sitokin asal TH2 merupakan antagonis efek aktivasi makrofag
atas pengaruh sitokin sel TH1.
4. IFN-γ
IFN-γ yang diproduksi berbagai sel sistem imun merupakan sitokin utama makrofag dan
berperan utama dalam imunitas nonspesifik dan spesifik selular. IFN-γ adalah sitokin
yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh fagosit. IFN-γ merangsang ekspresi MHC-
I dan MHC II dan kostimulator APC. IFN-γ meningkatkan diferensiasi sel T naif ke subset
sel Th 1 dan mencegah proliferasi sel Th2. IFN-γ bekerja terhadap sel B dalam pengalihan
subkelas IgG yang mengikat Fcγ-R pada fagosit dan mengaktifkan komplemen. Kedua
proses tersebut meningkatkan fagositosi mikroba yang diopsonisasi. IFN-γ dapat
mengalihkan Ig yang berpartisipasi dalam eliminasi mikroba. IFN-γ mengaktifkan
neutrofil dan merangsang efek sitolitik sel NK.
IFN-γ mengaktifkan fagosit dan APC dan induksi pengalihan sel B (isotip antibodi yang
dapat mengikat komplemen dan Fc-R pada fagosit, yang berbeda dengan isotip yang
diinduksi IL-4), menginduksi tidak langsung efek Th1 atas peran peningkatan produksi IL-
12 dan ekspresi reseptor.
5. TGF-β
Efek utama TGF-β adalah mencegah proliferasi dan aktivasi limfosit dan leukosit lain.
TGF-β merangsang produksi IgA melalui induksi dan pengalihan sel B.
6. LIMFOTOKSIN
LT diproduksi sel T yang diaktifkan dan sel lain. LT mengaktifkan sel Endotel dan
neutrofil, merupakan mediator pada inflamasi akut dan menghubungkan sel T dengan
inflamasi. Efek ini sama dengan TNF.
7. IL-13
IL-13 memiliki struktur homolog dengan IL-14 yang diproduksi sel Th2. IL-13-R ditemukan
terutama pada sel nonlimfoid seperti makrofag. Efek utamanya adalah mencegah
aktivasi dan sebagai antagonis IFN-γ. IL-13 merangsang produksi mukus oleh sel epitel
paru dan berperan pada asma.
8. IL-16
IL-16 diproduksi berbagai sel dengan fungsi multipel
9. IL-17
IL-17 diproduksi sel T memori yang diaktifkan dan menginduksi produksi Sitokin
proinflamasi lain seperti TNF, IL-1 dan kemokin.
10. IL-23
Merangsang perkembangan sel T untuk memproduksi IL-17.
11. IL-25
IL-25 memiliki struktur seperti IL-17, di sekresi Sel TH2 dan merangsang produksi sitokin
TH2 lainnya seperti IL-4, IL-5 dan IL-13. IL-17 dan IL-25 diduga berperan dalam
meningkatkan reaksi inflamasi sel T dependen bentuk lain.
12. IL-31
IL-31 terutama diproduksi sel Th2 yang diaktifkan dan bekerja melalui IL-31R yang
diekspresikan pada sel monosit yang diaktifkan, epitel dan keratinosik. Ekpresi IL-31
 Berlebihan dapat menimbulkan gatal, alopesia, lesi kulit, hipereaktivitas bronkus,
dermatitis dan alergi.
13. IL-9
IL-9 yang diproduksi sel T pertama kali digambarkan sebagai sitokin serupa IL-4, IL-5, IL-
13 yang diproduksi TH2. Ternyata IL-9 diproduksi oleh Th9 yang merupakan subset Th
lain.

E. SINYAL TRANSDUKSI SITOKIN

Semua Reseptor sitokin terdiri dari satu atau lebih protein transmembran yang berfungsi
untuk mengikat sitokin dan bagian sitoplasmanya berperan untuk mengawali jalur sinyal
intraselular. Sinyal transduksi dapat berupa produk mikroba dan reseptornya adalah pola
reseptor yang dikenali pada leukosit.
F. SITOKIN Th1 DAN Th2
Subkelas sel Th1 dan Th2 tidak dapat dibedakan secara morfologik, tetapi dapat dibedakan
dari perbedaan sitokin yang diproduksinya. Melalui Sekresi sitokin seperti IFN-γ, TNF-β dan
IL-2, sel Th1 mengatur imunitas selular melalui peningkatan aktivitas makrofag, neutrofil dan
sel T sitotoksik. Selanjutnya sel Th1 dapat meningkatkan efek selular melalui sel B dengan
memproduksi antibodi isotop yang diperlukan dengan ADCC. Berbagai Sitokin berperan
terhadap produksi dan pengarahan isotip antibodi oleh Sel B. IL-2 dapat menginduksi
produksi IgG-2α (pada tikus) dan IgG3 (pada manusia). IFN-γ menunjukkan efek negatif
terhadap produksi antibodi. IL-4 merangsang produksi antibodi IgG, IgG1 dan IgE. IL-5
menginduksi IgM dan IgG1 tanpa efek terhadap produksi IgE.

Sitokin diproduksi berbagai sel terutama sel-sel sistem imun fagosit berperan penting pada
imunitas yang spesifik, menginisiasi respons imun serta menimbulkan gejala berhubungan
dengan infeksi dan penyakit inflamasi. Sel Th1 ditandai oleh produksi IFN-γ dan terutama
berperan dalam imunitas selular. Sel serupa Th2 ditandai oleh sitokin yang diproduksinya
seperti IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13 yang berperan dalam respons humoral dan alergi.