SINYAL MOLEKUL

Tujuan
1. Mahasiswa memahami berbagai macam sitokin sebagai sinyal antar sel yang berperan dalam respon imun 2. Mahasiswa memahami berbagai fungsi sitokin serta aplikasinya dalam respon imun
3. Mahasiswa memahami peran sitokin dalam

berbagai keadaan infeksi

Sitokin
Sitokin adalah protein yang disekresi oleh sel-sel sistem imun yang memerantarai fungsi-fungsi sel tersebut. Fungsi sitokin: - Menstimulasi berbagai respon sel yang terlibat dalam sistem imun dan peradangan - Merangsang pertumbuhan dan diferensiasi limfosit - Mengaktivasi berbagai sel efektor yang berbeda untuk mengeleminasi mikroba dan antigen lainnya - Merangsang perkembangan sel hematopoetik - Digunakan sebagai obat dan target antagonis spesifik dalam berbagai penyakit imun dan peradangan

Penamaan sitokin
Penamaan sitokin sering disesuaikan dengan sel sumbernya. Monokin: sitokin yang diproduksi oleh fagosit mononuklear Limfokin: diproduksi oleh limfosit Dengan perkembangan Ab anti-sitokin, diketahui banyak sitokin diproduksi oleh berbagai jenis sel sehingga penamaan yang dianjurkan adalah sitokin.

Penamaan sitokin
Banyak sitokin dibuat oleh leukosit sehingga disebut juga interleukin, walau demikian banyak zat yang sebelumnya diberi nama interleukin diproduksi juga oleh sel selain leukosit. Walau demikian penamaan tersebut kadang dipertahankan untuk mempermudah dalam mempelajari hal-hal sehubungan dengan situasi klinis dan dalam penelitian dengan binatang percobaan

Penggolongan sitokin menurut fungsinya

1.

2. 3.

Mediator dan regulator respon imun non spesifik: terutama diproduksi oleh fagosit mononuklear sebagai respon infeksi patogen. Kebanyakan beraksi di sel endotelial atau leukosit untuk menstimulasi reaksi radang terhadap mikroba Mediator dan regulator respon imun adaptif: terutama diproduksi sel T. Stimulator hematopoeisis, diproduksi oleh sel stroma sumsum tulang

Jenis-jenis sitokin

Sitokin dalam hematopoiesis

Karakteristik sitokin
Sitokin adalah polipeptida yang diproduksi sebagai respon terhadap mikroba dan antigen lainnya serta berfungsi sebagai perantara dan mengatur reaksi imun dan peradangan. - Sekresi sitokin merupakan peristiwa yang singkat dan akan berakhir dengan sendirinya (self-limited). Sitokin dibentuk langsung dari transkripsi RNA yang labil sehingga produksi juga bersifat transient. Sitokin juga dipengaruhi oleh mekanisme post-transkripsi seperti proteolitik dll. - Aksi sitokin sering bersifat pleiotropik (beraksi pada berbagai sel yang berbeda) dan redundant (beberapa sitokin mempunyai efek fungsional yang sama).

Karakteristik sitokin

Karakteristik sitokin
- Sitokin mempengaruhi sintesa dan aksi sitokin lainnya
- Sitokin dapat beraksi secara lokal dan sistemik - Sitokin memulai aksinya dengan mengikat reseptor

spesifik pada membran sel target - Sinyal eksternal dapat mengatur ekspresi reseptor sitokin sehingga mengatur respon sel terhadap sitokin - Respon seluler terhadap sitokin berupa perubahan ekspresi gen pada sel target, sehingga timbul fungsi baru atau proliferasi sel target

Reseptor sitokin
Seluruh reseptor sitokin mempunyai satu atau lebih protein transmembran yang bagian ekstraseluler dapat mengikat sitokin dan bagian sitoplasmiknya berperan memulai jalur sinyal intraseluler. Klasifikasi reseptor sitokin yang umum adalah berdasarkan homologi strukturnya.

Reseptor sitokin
Type I: disebut juga reseptor hemopeoietin, mengandung satu atau lebih domain dengan 2 pasang residu sistein dan sekuens proksimal membran berupa triptofan-serin-x-triptofanserin (WSXWS). Biasanya mengikat sitokin yang terlipat menjadi 4 rantai heliks 2. Type II: Mirip tipe I tetapi tidak mempunyai WSXWS, mempunyai satu rantai polipeptida yang akan mengikat ligand dan satu lagi sebagai rantai yang mentransduksi sinyal
1.

Reseptor sitokin
3. Ig superfamily: mempunyai domain Ig ekstraseluler. Akan mengikat berbagai sitokin yang memberi sinyal oleh berbagai mekanisme 4. Reseptor TNF, beberapa diantaranya tidak termasuk reseptor sitokin, mempunyai domain ekstraseluler yang kaya sistein. Pada pengikatan dengan ligand, reseptor akan mengaktifkan protein intraseluler yang menginduksi apoptosis atau stimulasi ekspresi gen atau keduanya

Reseptor sitokin
5. Seven transmembrane helical receptors: disebut juga reseptor serpentine dan merupakan reseptor yang berhubungan dengan protein G. Menggunakan protein pengikat GTP. Reseptor ini menjadi mediator respon transien dan cepat dari berbagai sitokin, terutama yang tergolong dalam kemokin

Sitokin yang mengatur respon imun non-spesifik

Beberapa sitokin yang berperan dalam respon imun non-spesifik adalah: Tumor Necrosis Factor (TNF) Interleukin-1 (IL-1) Chemokines IFN tipe I (IFN-, IFN-) IL-10 IL-6 IL-15 IL-18

Efek TNF-

Tumor Necrosis Factor (TNF)

TNF merupakan mediator utama untuk respon peradangan akut terhadap bakteri Gram- dan mikroba lainnya serta bertanggung jawab terhadap komplikasi sistemik dari infeksi berat. Sumber utama TNF adalah fagosit mononuklear yang diaktivasi , atau sel T, NK yang dirangsang Ag. Stimulus poten adalah LPS. Pada fagosit mononuklear, TNF disintesa dalam bentuk membran protein nonglycosilated type II, dengan terminus amino intraseluler dan terminus karboksil ektraseluler.

Tumor Necrosis Factor (TNF)

Bentuk membran TNF akan dipotong oleh metalloproteinase dan melepas polipeptida berukuran 17 kD. 3 dari polipeptida ini akan berpolimerisasi dan membentuk protein TNF yang bersirkulasi berukuran 51 kD Ada 2 jenis reseptor TNF dengan ukuran molekul 55 kD (TNF-RI=reseptor p55) dan 75 kD (TNF-RII=reseptor p75) Kedua reseptor terdapat pada hampir semua jenis sel, dengan afinitas terhadap TNF yang rendah.

Tumor Necrosis Factor (TNF)

Fungsi faali utama TNF adalah untuk menstimulasi rekrutmen netrofil dan monosit ke tempat infeksi dan aktivasi sel ini untuk mengeradikasi mikroba. Fungsi ini diperantarai mekanisme sbb: 1. TNF menyebabkan sel endotel mengekspresikan molekul adhesi yang membuat permukaan endotel bersifat adhesif untuk leukosit, awalnya untuk netrofil, tapi selanjutnya juga untuk monosit dan limfosit. Komponen utama perlekatan ini adalah selectin dan ligand untuk integrin leukosit

Tumor Necrosis Factor (TNF)

2. TNF merangsang sel endotel dan makrofag untuk mengeluarkan kemokin (chemokines), yang memperkuat afinitas integrin leukosit untuk ligandnya dan menginduksi kemotaksis dan rekrutmen leukosit. 3. TNF menstimulasi aktivitas mikrobisidal dari netrofil dan makrofag. TNF juga dapat menginduksi apoptosis sejumlah sel tertentu in vitro, mekanisme belum jelas

Tumor Necrosis Factor (TNF)

Pada infeksi berat, TNF diproduksi dalam jumlah besar dan menyebabkan kelainan sistemik dan patologik Bila stimulus produksi TNF sangat kuat, maka sitokin yang diproduksi akan sangat besar dan memasuki peredaran darah, serta beraksi pada tempat jauh sebagai hormon endokrin.

Tumor Necrosis Factor (TNF)

Efek sistemik TNF sbb: 1. Beraksi pada hipotalamus dan menginduksi demam, dikenal sbg pirogen endogen (untuk membedakan dengan LPS yang merupakan pirogen eksogen)sintesa prostaglandin meningkat. Inhibitor spt aspirin, menurunkan demam dengan memblok aksi TNF dan IL-1 2. Bekerja pada hepatosit dan meningkatkan produksi protein spt serum amyloid A dan fibrinogen.

Tumor Necrosis Factor (TNF)

3. Produksi TNF berkepanjangan akan menyebabkan hilangnya massa otot dan sel lemak, dikenal sebagai Cachexia. 4. Bila produksi TNF sangat tinggi dan konsentrasi serum mencapai 10-7 M, kontraktilitas otot jantung dan otot polos dinding vaskuler akan dihambat. 5. TNF menyebabkan trombosis intravaskuler, karena hilangnya sifat antikoagulan endotel 6. Gangguan metabolisme, seperti turunnya glukosa darah dll.

Tumor Necrosis Factor (TNF)

Komplikasi serius sepsis Gram- dikenal sbg Septic shock disebabkan produksi TNF dan sitokin lainnya seperti IL-12, IFN, IL-1 diinduksi oleh LPS Konsentrasi TNF dalam serum dapat dipakai untuk memperkirakan akibat infeksi GramAntagonis TNF dapat dipakai untuk mencegah kematian akibat syok sepsis pada model, tetapi uji klinis belum menunjukkan hasil yang baik

Efek TNF-

Interleukin-1 (IL-1)
Fungsi utama IL-1 adalah mediator respon peradangan pejamu terhadap infeksi dan stimulus radang lainnya. Sumber utama IL-1 adalah fagosit mononuklear yang teraktivasi Ada 2 bentuk IL-1 (IL-1 dan IL-1), keduanya hanya sedikit homolog (<30%) tapi terikat ke reseptor permukaan yang sama. Yang banyak dijumpai dalam sirkulasi adalah IL-1

Interleukin-1 (IL-1)
Efek biologis IL-1 tergantung jumlah produksi 1. Konsentrasi rendah: mediator peradangan lokal, bekerja di sel endotel untuk meningkatkan ekspresi molekul permukaan 2. Konsentrasi tinggi: masuk ke peredaran darah dan mempunyai efek endokrin, menyebabkan demam, serta induksi sintesa protein plasma fase akut oleh hati dan katabolisme (Cachexia)

Interleukin-1 (IL-1)
IL-1 dan TNF: mirip cara kerja, walau secara struktur dan reseptor berbeda. Perbedaan: - IL-1 tidak menginduksi apoptosis - IL-1 tidak menimbulkan perubahan patofisiologis seperti syok sepsis Fagosit mononuklear memproduksi inhibitor alamiah yang secara struktur mirip dan terikat pada reseptor yang sama tapi inaktif (kompetisi)

Chemokines
Kemokin adalah kelompok besar sitokin homolog yang merangsang pergerakan leukosit dan mengatur perpindahan leukosit dari peredaran darah ke jaringan Dinamakan chemokine=chemotactic cytokine Kemokin diproduksi oleh berbagai sel sebagai respon rangsangan peradangan dan menarik leukosit ke tempat peradangan

Chemokines
Seluruh kemokin adalah polipeptida 8 - 12 kD yang mengandung 2 lengkung disulfida internal. >50 kemokin telah diidentifikasi. Klasifikasi berdasarkan jumlah dan lokasi residu sistein terminal N. Dua kelompok utama CC, CXC CXC terutama beraksi terhadap netrofil. CC terutama beraksi terhadap monosit, limfosit dan eosinofil

Chemokines
Terdapat >10 reseptor kemokin CC (CCR1-10) dan >6 untuk kemokin CXC (CXCR1-6) Reseptor kemokin terdapat pada permukaan leukosit, dengan jumlah besar dijumpai pada sel T Seluruh reseptor kemokin merupakan reseptor serpentine Beberapa reseptor kemokin, terutama CCR5 dan CXCR4 bertindak sebagai ko-reseptor untuk HIV. Beberapa sel T aktif mensekresi kemokin yang mengikat CCR5 dan menghalangi infeksi HIV dengan berkompetisi dengan virus

Chemokines
Efek biologis kemokin: 1. Menarik sel yang berperan sebagai mekanisme pertahanan pejamu ke tempat infeksi 2. Mengatur lalu lintas limfosit dan leukosit lainnya melalui jaringan limfoid perifer 3. Terlibat dalam perkembangan sejumlah organ nonlimfoid. Tikus yang dihilangkan gen CXCR4 mempunyai kelainan fatal dalam perkembangan jantung dan serebelum

IFN tipe I (IFN-, IFN-) IL-10 IL-6 IL-15 IL-18

Efek IFN tipe I

Interferon tipe I
Merupakan respon imun awal pada infeksi virus Terdiri dari 2 kelompok utama IFN- dan IFN-. IFN- merupakan kelompok terdiri dari 20 polipeptida yang mirip secara struktural, dikode oleh gen berbeda Fagosit mononuklear merupakan produsen utama, disebut juga interferon leukosit IFN- merupakan protein tunggal, diproduksi banyak sel, mis:fibroblast, dan disebut juga interferon fibroblast Sintesa IFN tipe I adalah infeksi virus, terutama dsRNA yang diproduksi oleh virus saat replikasi dalam sel.

Interferon tipe I
Walau kedua jenis IFN berbeda, terikat pada reseptor permukaan yang sama dan mempunyai respon biologis yang mirip. Reseptor IFN tipe I merupakan heterodimer dari 2 polipeptida yang berhubungan secara struktur, satu terikat pada sitokin, lainnya mentransduksi sinyal melalui jalur JAK/STAT.

Interferon tipe I
Efek biologis: 1. Mencegah replikasi virus, merupakan sinyal parakrin, sel yang terinfeksi virus produksi IFN untuk melindungi sel sekitarnya 2. Meningkatkan ekspresi MHC kelas I 3. Merangsang perkembangan Th1 pada manusia 4. Menghambat proliferasi banyak sel, termasuk limfosit secara in vitro.

IL-10
Merupakan inhibitor makrofag dan sel dendritik yang teraktivasi sehingga terlibat sebagai kontrol reaksi imun non spesifik dan imunitas seluler. IL-10 mempunyai struktur yang terdiri dari 4- helical globular dan terikat dengan reseptor sitokin tipe II. IL-10 terutama diproduksi oleh makrofag yang teraktivasi dan menghambat fungsi makrofag.

IL-10
Efek biologis: 1. Menghambat produksi IL-12 dengan mengaktivasi makrofag dan sel dendritik 2. Menghambat ekspresi ko-stimulator dan MHC kelas II pada makrofag dan sel dendritik. Tikus yang di knock out IL-10 menderita inflammatory bowel disease. EBV mempunyai gen homolog terhadap IL-10 manusia serta mempunyai aktivitas yang mirip kemampuan virus menghambat imunitas pejamu dan keuntungan survival bagi virus.

Sitokin lain dalam respon imun nonspesifik

IL-6 berfungsi dalam respon imun innate dan adaptif, diproduksi oleh fagosit mononuklear, sel endotel, fibroblast sebagai respon terhadap mikroba dan sitokin lainnya, terutama IL-1 dan TNF IL-15 diproduksi oleh fagosit mononuklear dan sel lainnya sebagai respon terhadap infeksi virus IL-18 secara struktural homolog dengan IL-1 dirangsang oleh reseptor yang mirip, tapi mempunyai fungsi berbeda, diproduksi makrofag sebagai respon terhadap LPS dan produk mikroba lainnya

Interleukin-12 (IL-12)
Merupakan mediator utama terhadap respon imun nonspesifik awal terhadap mikroba intraseluler dan merupakan kunci imunitas seluler dan respon imun adaptif terhadap mikroba ini. Pertama kali diidentifikasi sebagai aktivator fungsi sitolitik sel NK Merangsang produksi IFN- oleh sel T dan NK

Efek IL-12

Interleukin-12 (IL-12)
IL-12 berbentuk heterodimer subunit 35 kD (p35) dan 40 kD (p40). Subunit p35 mempunyai struktur domain yang terdiri dari 4 heliks globular, p40 homolog dengan reseptor IL-6 Fungsi utama IL-12 mengaktivasi fagosit mononuklear dan sel dendrit. Banyak sel memproduksi p35, tapi hanya APC memproduksi p40, diproduksi sebagai respon perangsangan mikroba, infeksi bakteri intraseluler, serta infeksi virus. Th terinduksi Ag menginduksi produksi IL-12 dari makrofag dan sel dendritik, terutama oleh ligand CD40 pada sel T terikat ke CD40 makrofag dan sel dendritik.

Interleukin-12 (IL-12)
Reseptor IL-12 adalah heterodimer subunit 1 dan 2 Rantai 2 terlibat dalam sistem sinyal dan bekerja melalui jalur JAK/STAT (Receptor associated tyrosine kinase/Janus kinases dan signal transducers and activators of transcription). IL-12 adalah sitokin utama yang mengaktivasi STAT4 Ekspresi reseptor IL-12 diperkuat oleh sitokin, terutama IFN- (yang produksi dirangsang oleh IL-12)positive amplification loop.

Interleukin-12 (IL-12)
Efek biologis: 1. Merangsang produksi IFN- oleh sel T dan NK 2. Merangsang diferensiasi Th CD4+ menjadi sel Th1 yang memproduksi IFN- 3. IL-12 memperkuat fungsi sitolitik dari sel NK yang teraktivasi dan CTL

Efek IL-12

Sitokin dalam respon imun adaptif

Sitokin memerantarai proliferasi dan diferensiasi limfosit setelah pengenalan Ag dalam fase aktivasi respon imun adaptif dan aktivasi sel efektor dalam respon imun adaptif. Beberapa sitokin yang berperan dalam respon imun adaptif: IL-2, IL-4, IL-5, IFN-, TGF-, LT, IL-13

IL-2
Adalah growth factor untuk sel T yang dirangsang Ag dan bertanggung jawab untuk perbanyakan klonal sel T setelah pengenalan Ag IL-2 merupakan sinyal autokrin Diproduksi oleh Sel T CD4+, serta jumlah kecil oleh CD8+ Diproduksi secara transien, puncak produksi 8-12 jam setelah aktivasi

IL-2
Ekspresi reseptor IL-2 diperkuat oleh rangsangan Ag. IL-2R terdiri dari 3 protein (, dan ) yang terikat secara nonkovalen. IL-2R adalah polipeptida 55 kD yang muncul pada aktivasi sel T, merupakan bagian yang mengikat sitokin. IL-2 terikat dengan ikatan lemah. IL-2R berfungsi sebagai pengikat IL-2 juga sebagai transduser sinyal, juga merupakan reseptor untuk IL-4, IL-7, IL-15. IL-2R merupakan bagian yang berfungsi sebagai transduser sinyal.

Efek IL-2

IL-2
Aktivitas biologis: 1. Berperan dalam proliferasi sel Ag spesifik 2. Berperan dalam proliferasi dan diferensiasi sel imun lainnya 3. Berperan menghentikan respon imun dengan menstimulasi perkembangan dan fungsi regulator sel T dan memicu apoptosis melalui aktivasi sel T melalui jalur Fas

IL-4
Merupakan rangsang utama untuk produksi IgE dan perkembangan Th CD4+ yang naifTh2. Mempunyai struktur rantai heliks 4-. Diproduksi terutama oleh sel T CD4+ subset Th2 dan basofil/sel mast yang teraktivasi IL-4R terdiri dari rantai , berasosiasi dengan c. Sinyal diteruskan reseptor melalui jalur JAK3 atau 4/STAT6 (satu-satunya sitokin yang mengaktivasi STAT6transkripsi gen yang mengatur diferensiasi Th2, produksi IgE oleh sel B.

Efek IL-4

IL-4
Aktivitas biologis: 1. Sitokin utama yang menstimulasi sel B mengubah rantai berat Ig ke kelas IgE 2. Merangsang perkembangan Th2 dari sel T CD4+ naif dan berfungsi sebagai growth factor autokrin untuk diferensiasi Th2 3. Antagonis efek aktivasi IFN- terhadap makrofag dan inhibisi reaksi imun seluler

IL-5
Adalah aktivator eosinofil dan berfungsi sebagai penghubung aktivasi sel T dan peradangan eosinofilik Merupakan homodimer, tiap subunit terdiri dari 4 rantai heliks-. Diproduksi oleh subset Th2 dan sel mast teraktivasi. IL-5R merupakan reseptor tipe I, berasosiasi dengan subunit 150 kD transduser yang juga merupakan reseptor IL-3 dan GM-CSF (disebut rantai umum) Sinyal melalui jalur JAK/STAT

IL-5
Aktivitas biologis: Terutama mengaktivasi pertumbuhan dan diferensiasi eosinofil. Eosinofil yang teraktivasi mengekspresikan reseptor Fc spesifik terhadap IgE dan dapat mengikat mikroba yang dilapisi oleh IgE spt cacing IL-4 dan IL-5 berfungsi bersama untuk menghancurkan parasit. IL-5 merangsang sel B dan produksi IgA.

IFN-
IFN- adalah sitokin utama yang mengaktivasi makrofag dan mempunyaiperan penting dalam sistem imun innate dan imunitas seluler adaptif. Disebut juga IFN tipe II. Aktivitas antiviral lemah, dan fungsi utamanya untuk efektor sitokin dari respon imun. Merupakan protein homodimer yang diproduksi sel NK, Th1 dengan CD4+ dan T CD8+ Merupakan sitokin penanda subset Th1 Reseptor IFN- terdiri dari 2 polipeptida homolog tergolong dalam reseptor sitokin tipe II. Aktivasi melalui STAT1 atau STAT1 dan IFN response factor I dan transaktivator kelas II.

Efek IFN-

IFN-
Aktivitas biologis: 1. Sitokin yang mengaktivasi makrofag (oleh Th dan NK) untuk membunuh mikroba yang difagositosis 2. Merangsang ekspresi MHC kelas I dan II dan kostimulus untuk APC 3. Meningkatkan diferensiasi CD4+ naif menjadi Th1 dan menghambat proliferasi Th2 4. Pada sel B meningkatkan peralihan produksi menjadi subklas IgG (IgG2 pada mencit) tertentu, dan menghambat isotip yang tergantung rangsangan IL-4 mis IgE atau IgG1 pada mencit 5. Mengaktivasi netrofil dan merangsang aktivitas sitolitik sel NK

TGF-
Peran utama menghambat proliferasi dan aktivasi limfosit dan leukosit lainnya. Ditemukan sebagai produk tumor yang meningkatkan kemampuan sel mempertahankan diri pada media kultur semi-solid Merupakan kelompok molekul yang mirip tapi dikode gengen yang berbeda. Ada 3 macam, 1, 2 dan 3. Produksi utama 1 Merupakan protein homodimer dan disekresi sebagai prekursor. Aktivasi dengan pemotongan proteolitik Reseptornya meliputi tipe I dan tipe II yang bekerja melalui domain serin/treonin kinase yang memfosforilasi faktor transkripsi SMADs

TGF-
Aktivitas biologis: 1. Menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T serta aktivasi makrofag. Pada netrofil dan sel endotelial berfungsi melawan kerja efek sitokin peradangan lainnya. 2. Merangsang produksi IgA TGF- mempunyai beragam aktivitas di luar sistem imun, kadang menghambat proliferasi sel kadang merangsangnya. TGF- juga menyebabkan sintesa matriks protein ekstraseluler seperti kolagen.

Sitokin lain dalam sistem imun adaptif

Limfotoksin (LT) merupakan sitokin yang diproduksi oleh sel T dan sel lainnya. Homolog 30% dengan TNF makrofag dan mempunyai fungsi yang mirip (kadang disebut TNF- !) IL-13 secara struktur mirip IL-4 diproduksi oleh Th2 dan beberapa sel epitelial. IL-13R banyak dijumpai pada sel non-limfoid, mis: makrofag dan dapat diaktivasi oleh IL13 maupun IL-4. Terutama menghambat aktivasi makrofag dan antagonis IFN-

Sitokin dalam hematopoiesis

Sitokin dibutuhkan dalam proses hematopoiesis normal dan mengatur fungsi sumsum tulang terhadap respon luar. Leukosit matur berasal dari pluripotent stem cells yang berkomitmen kepada jalur diferensiasi tertentu. Diferensiasi dan ekspansi sel progenitor pada sumsum tulang dirangsang oleh sitokin yang disebut colonystimulating factors (CSF)

Sitokin dalam hematopoiesis

Sitokin dalam hematopoiesis

Macam-macam sitokin yang berperan dalam hematopoiesis: 1. c-Kit ligand (Stem cell factor) 2. Interleukin-7 (IL-7) 3. Interleukin-3 (IL-3) 4. Granulocyte-monocyte CSF (GM-CSF) 5. Monocyte CSF (M-CSF) 6. Granulocyte CSF (G-CSF)

c-Kit Ligand
c-Kit merupakan reseptor membran tyrosine-kinase yang merupakan produk proto-oncogenes Sitokin yang berinteraksi dengan reseptor ini disebut c-Kit Ligand atau stem-cell factor karena beraksi pada stem cells yang immatur. Dibuat oleh sel stroma dari sumsum tulang sebagai protein transmembran atau disekresi, keduanya diproduksi oleh gen yang sama dengan perbedaan pada proses splicing.

c-Kit Ligand
Stem cell factor dibutuhkan agar stem cells responsif terhadap CSF serta mempertahankan viabilitas dan kapasitas proliferasi sel T immatur di timus dan sel mast di jaringan mukosa. Bentuk terintegrasi pada membran lebih penting dari bentuk terlarut untuk stimulus stem cell menjadi matur. Kehilangan kedua bentuk dengan gene knockout mengakibatkan kematian.

IL-7
Merupakan sitokin berbentuk 4 heliks disekresi oleh sel stroma pada berbagai jaringan untuk merangsang daya tahan dan ekspansi dari sel prekursor menjadi sel B dan T. Reseptornya mempunyai rantai yang unik dan akan mengikat IL-7. IL-7 juga berperan dalam mempertahankan sel T matur dan naif serta sel memori, terutama yang CD4+

IL-3
Dikenal sebagai multi-CSF, merupakan produk CD4+ yang beraksi pada progenitor immatur di sumsum tulang dan mempromosikan ekspansi sel untuk berdiferensiasi menjadi sel matur. Merupakan anggota sitokin dengan 4 heliks . IL-3R terdiri dari komponen pengikat sitokin dan merupakan anggota reseptor tipe I serta subunit transduser sinyal yang berbagi dengan reseptor IL-5 dan GM-CSF Proses transduksi sinyal melibatkan jalur JAK/STAT Perannya dalam hematopoiesis belum dipastikan.

Sitokin hematopoiesis lainnya

GM-CSF, M-CSF dan G-CSF dibentuk oleh sel T yang teraktivasi, makrofag dan sel endotelial serta sel stroma sumsum tulang. Beraksi pada progenitor sumsum tulang untuk meningkatkan produksi leukosit peradangan. GM-CSF sel sumsum tulang sel dendritik dan monosit G-CSF diproduksi pada tempat infeksi dan beraksi sebagai hormon endokrin untuk mobilisasi netrofil dari sumsum tulang Rekombinan GM-CSF dan G-CSF digunakan untuk merangsang penyembuhan sumsum tulang setelah kemoterapi

Sitokin dalam hematopoiesis

Sitokin hematopoiesis lainnya

IL-9 merupakan sitokin yang menunjang pertumbuhan sel T tertentu dan progenitor sel mast yang berasal dari sumsum tulang IL-11 diproduksi oleh sel stroma sumsum tulang, menggunakan jalur JAK/STAT yang sama dengan IL-6. Merangsang megakaryocytopoiesis dan digunakan untuk mengobati pasien yang kekurangan platelet setelah kemoterapi.

Tujuan tercapai
1. Mahasiswa memahami berbagai macam sitokin sebagai sinyal antar sel yang berperan dalam respon imun 2. Mahasiswa memahami berbagai fungsi sitokin serta aplikasinya dalam respon imun
3. Mahasiswa memahami peran sitokin dalam

berbagai keadaan infeksi