Sitokine

Dorta Simamora
 Defenisi
 Kebaikan sitokin
 Tata nama dan klasifikasi sitokin
 Mediator dalam komunikasi antar sel
 Aktivitas sitokin
 Fungsi sitokin
 Sifat dan cara kerja sitokin
 Penyakit yang berhubungan dengan sitokin
 Penggunaan sitokin dalam terapi
 Defenisi
Sitokin (Yunani : cyto = sel dan kinos = gerakan
 Merupakan protein dengan BM rendah (30 KDa), terutama
disintesis oleh sel-sel imunitas dan digunakan untuk komunikasi
antar sel-sel
 Memainkan peran yang mirip dengan hormon (messenger pada
sistem endokrin)
- Hormon biasanya bekerja pada jarak
- Sitokin bekerja secara lokal

 Mengatur diferensiasi dan aktivasi sel-sel imunitas.

 Ikut bertanggung jawab atas koordinasi respon inflamasi.
 Bertindak melalui reseptor afinitas tinggi pd sel target.
 Ikatan reseptor dapat mengubah ekspresi gen
 Cytokine Basics
• Sitokin berperilaku klasik seperti hormon bekerja
dengan cara mempengaruhi, inflamasi, syok septik,
reaksi fase akut, penyembuhan luka, dan jaringan
neuroimmune
• Tidak seperti pada hormon, sitokin tidak disimpan
dalam kelenjar (dalam bentuk molekul) atau
diproduksi oleh sel-sel khusus atau kelenjar khusus -
mereka tidak memiliki sumber organ tertentu.
• Sitokin cepat disintesis dan disekresikan oleh sel yg
berbeda setelah ada stimulus
 Sitokin
 Sitokin : Interleukins, monokines, lymphokines, chemokines
 Sitokin dapat mengaktivasi banyak sel
contoh : Sitokin disekresikan oleh TH dapat memberi pengaruh
pada B-cells, CTLs, M, NK
 Sekresi protein menjembatani dan mengatur sistem imun,
inflamasi dan hematopoiesis
 Sitokin diproduksi sebagai respon stimulus dari proses imunitas
 Sitokin biasanya bekerja dalam waktu yang singkat, jarak antar
sel yg dekat & dalam jumlah (konsentrasi) yang sangat kecil
(Aktif meskipun dalam jumlah picomole)
 Sitokin bekerja dengan melekat pada membran reseptor yg
spesifik, kemudian memberi signal pd sel melalui messenger
kedua (sering terjadi enzim tyrosinkinase merusak kejadian tsb)
 Kebaikan Sitokin
1. Chemokines: sel sel imun yang penting dalam
kemotaksis
2. Interferons: glycoproteins penting dalam kontrol
terhadap infeksi yang disebabkan oleh virus
3. Interleukins: penting pada imunitas non spesifik ,
inflamasi dan imunitas spesifik
4. Tumor necrosis factors: membantu membunuh
sel sel tumor dan apoptosis (programmed cell
death)
 Cytokine-generating Cells

• Innate immunity
– Macrophages • Produser terbesar
– Endothelial cells adalah : M and TH
– Fibroblasts • Sitokin terlibat pada :
– Hematopoiesis
– Adaptive Immunity
• Adaptive – Innate Immunity
immunity – Inflammation
– T lymphocytes
– Macrophages
– NK cells
 Mediator pada Komunikasi Antar Sel
Ada 3 yaitu :
1. Hormon  Kelenjar endokrin
Bekerja bergantung pada peredaran darah)
2. Neurotransmiter  Sel sel saraf
Bekerja ketika ada pesan yang harus disampaikan ke
bagian-bagian lain.
3. Sitokin  Diproduksi hampir pada semua sel berinti
dalam tubuh.
Bekerja secara lokal tidak tergantung pada peredaran
darah (parakrin & autokrin)
1. HORMON
2. Neurotransmitter

Zat kimia : Bekerja sebagai

penghubung antara otak ke
seluruh jaringan saraf dan
pengendalian fungsi tubuh.

Bahasa digunakan neuron di

otak dalam berkomunikasi.
 3. Sitokin Bekerja dengan cara yang berbeda
Autocrine self
Sitokin terikat pada reseptor sel yang
disekresikan
autocrine

Paracrine
Sitokin terikat pada reseptor dekat sel
dan memediasi sel sel sekitarnya

paracrine Nearby

Endokrin
Sitokin mengikat sel pada bagian tubuh Blood circulation

yang jauh

endocrine Distance

Hormon  tergantung pada peredaran darah

Sitokin  tidak tergantung
 Aktivitas sitokin
Cytokine bekerja dengan karakteristik sbb :

Autocrine  memodulasi dirinya sendiri

Paracrine  meningkatkan modulasi sel sel
sekitarnya
Juxtacrine  memodulasi signaling membran sel
Retrocrine  memodulasi / menghentikan
pertahanan host
 Sifat & Cara kerja sitokin
Pleiotropy
Bertindak pada lebih dari satu jenis sel (INF-α/ß )
Redundansi
Lebih dari satu sitokin dapat melakukan hal yang sama (IFN-α/ß
and IFN-y)
Sinergi
Sitokin dua atau lebih bekerja sama untuk menghasilkan efek
yang berbeda atau lebih besar dari efek gabungan dari dua sitokin
ketika berfungsi secara terpisah (IL-12 dan IL-8)
Antagonisme
dua atau lebih sitokin bekerja berlawanan satu sama lain (IL-4
dan IL-12)
Cascading
Sitokin bekerja secara beraturan
Sifat & Cara kerja sitokin
Tata nama & klasifikasi sitokin  berdasarkan asal

 Interleukins (IL) secara ekslusif diproduksi oleh

leukosit  sebagai media antar leukosit
 Lymphokines  diproduksi oleh lymphocytes
 Monokines  secara ekslusif diproduksi oleh
monocytes
 Interferons (IFN) – terlibat pada respon antivirus
 Colony Stimulating Factors (CSF) mendukung
pertumbuhan sel pada media zat semisolid
 Chemokines  dipromosikan oleh chemotaxis,
sitokin yang aktif pada kemotaktif
 Interleukin
• Terutama diproduksi oleh makrofag dan
limfosit merespon patogen atau sebagai
produk yang distimulasi saat terjadinya
inflamasi
– Terdiri dari beberapa tipe :
• IL-1 sebagai sitokin proinflammatory
• IL-10 sebagai sitokin anti-inflammatory
 Interferons (IFNs)

• Interferon (IFN): adalah protein yang disekresikan sebagai

respon terhadap infeksi virus atau rangsangan lain

• Yang termasuk IFN :

- IFN-α diproduksi oleh lekosit

disebabkan oleh sel yang terinfeksi virus

- IFN-β yang dihasilkan oleh fibroblast

- IFN-γ yang diproduksi oleh sel NK, TH1 sel, sel T CD8
 Interferons (IFNs)
Peran IFN-α dan IFN-β :
- Mencegah replikasi pada virus
- Meningkatkan Ekspresi MHC-I pada sel terinfeksi
virus dan membantu rekognisi melalui CD8 T-cells
- Meningkatkan kerja sitotoksik dari NK cells
- Menghambat proliferasi sel & pertumbuhan tumor
 Interferons (IFNs)
Action of IFN-γ :
- Mengaktifkan Macrophages
- Meningkatkan ekspresi MHC-I and II pada APCs
- Meningkatkan kerja sitotoksik dari NK sel
- Memacu produksi TH1 dan TH2 menghambat
proliferasi
Cytokines
Tumor necrosis factor–alpha (TNF-ɑ)

• Disekresikan oleh makrofag dalam meresponi PAMP

(Pathogen Associated Molecular Pattern) dan toll-like
receptor recognition. Bertindak sebagai endogen
pyrogen menginduksi demam
- Meningkatkan sintesis protein serum inflamasi
- Menyebabkan otot wasting (kakeksia) dan trombosis
intravaskuler
 Lymphokines
• Interleukin-1:
– Secreted by macrophages and other cells.
– Activates T cells.
• Interleukin-2:
– Released by helper T cells.
– Activates killer T cells.
• Interleukin-3:
– Serves as a growth factor.
– Activates killer T cells.
• Interleukin-4:
• Secreted by T cells.
– Required for proliferation and clone development of B
cells.
 Chemokine function
• Merekrut inflammatory cells terhadap infeksi
• Penyedia immune homeostasis
• Sangat penting dalam pertahanan melawan infeksi
bakteri, parasit dan virus
• Berperan dalam penyembuhan luka
• Berperan dalam hematopoiesis dan angiogenesis
(terkait dengan proliferasi kanker)
 Klasifikasi sitokin berdasarkan fungsi
a) Proinflammatory (IL1, IL6, TNF, chemokines).
b) Antiviral (interferons).
c) Hematopoietins (IL3, M-CSF, G-CSF, GM-CSF, LIF, SCF, Epo).
d) T cell growth factors (IL2, IL4, IL7, IL9...)
e) B cell growth factors (IL4, IL5, IL6, IL14, CD40).
f) Other growth factors (PDGF, bFGF, aFGF, VEGF, GH).
g) Chemokines (IL8, MCP-1, MIP-1s, SLC, BLC).
h) Growth inhibitors (Oncostatin M, TNF).
i) Suppressors (IL4, IL10, IL13, TGFb).
j) Inducing programmed cell death (PCD or apoptosis) (TNF, FAS-L,
TRAIL).
k) Withdrawal of a cytokine/growth factor may also result in PCD)
Miossec P et al. N Engl J Med 2009;361:888-898
 Fungsi Sitokin
Sitokin diklasifikasikan sesuai dengan tindakan biologisnya
menjadi tiga kelompok:

1) Mediator dan regulator imunitas bawaan

- Diproduksi oleh microphages aktif dan sel NK sebagai respon
terhadap infeksi mikroba.
- Sitokin bertindak terutama pada sel endotel dan leukosit
untuk merangsang respon inflamasi dini terhadap mikroba
 Fungsi Sitokin
2) Mediator dan regulator pada imunitas adaptif
- Diproduksi terutama oleh limfosit T sebagai respon spesifik
terhadap antigen asing
- Sitokin yang termasuk IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN,
Transforming growth factor-β ( TGF-β) dan limfotoksin (TNF-β)

3) Stimulator haematopoiesis
- Diproduksi oleh bone marrow, sel stormal, leukosit
- Merangsang pertumbuhan dan diferensiasi leukosit
- Faktor Stem cell, IL-3, IL-7, GM-CSF
 Fungsi lain dari sel T

Sel CD8+ : Membunuh virus

penginfeksi
Sel CD4+ :
TH1: Mengaktifkan makrofag agar
lebih agresif menelan & membunuh
mikroba.
TH2: Merangsang sel B untuk
berdiferensiasi menjadi sel plasma
memproduksi antibodi.
Sel B hanya akan menjadi isotipe
setelah menerima bantuan sel T.
Kelas Ig pada sel B menjadi Ig apa
ditentukan oleh jenis dan
keseimbangan sitokin yang
disekresikan oleh sel T helper.
Kebanyakan sel plasma bermigrasi
ke sumsum tulang di mana mereka
menjalani sisa hidup mereka.
 Cytokines in the Immune Response

• Innate immune response

– IL 1-(Macrophage)-demam, efek kapiler
– IL 6-(Macrophage)-adaptive immunity melalui B cells
– IL 12(Macrophage)-adaptive immunity melalui T helper cells
– TNF (Macrophage)- efek kapiler, mengaktifkan neutrophils
– IFN alpha (Macrophage)- efek multiple
– IFN beta (Fibroblasts)- efek multiple
 Cytokines in the Immune Response

• Adaptive immune response

– IL 2-(T cells)- efek multiple
– IL 4-(T cells & mast cells)- diferensiasi sel T,
produksi IgE
– TGF beta – (T cells, macrophages)-inhibits adaptive
immune response
– IFN gamma-(T cells, NK cells)-Macrophage
activation
Penyakit yang berhubungan dengan Sitokin

Kelainan pada produksi sitokin dan

reseptornya, terkait dengan beberapa
jenis kanker

Produksi IL-6 yang tinggi  sel miksoma

jantung menyebabkan tumor jinak
jantung, mieloma, kanker serviks dan
kandung kemih
 Penggunaan Sitokin dalam terapi
 Interferon digunakan dalam pengobatan penyakit virus,
kanker
 Beberapa sitokin digunakan untuk meningkatkan aktivasi
sel T pada penyakit immunofideficiency, misalnya IL-2,
IFN-, TNF-
 IL-2 dan Lymphokine Aktivating Killer (LAK ) dalam
pengobatan kanker
 GM-CSF menyebabkan peningkatan jumlah sel darah
putih, digunakan:
a. Untuk mengembalikan jumlah leukocytic setelah
kemoterapi sitotoksik menginduksi neutropenia
b. Setelah transplantasi bone marrow
c. Untuk memperbaiki leukopenia terkait AIDS
 Penggunaan sitokin dalam terapi

5) Anti-sitokin antibodi dalam manajemen penyakit

autoimun dan penolakan transplantasi:
a. Anti-TNF dalam pengobatan rheumatoid arthritis
b. Anti-IL2R untuk mengurangi penolakan graft
6) Antibodi anti-TNF dalam mengobati syok septik
7) Anti-IL-2R  dalam mengobati T-cell leukemia pada
orang dewasa
8) Anti-IL-4 berada di bawah percobaan untuk
pengobatan alergi
Penggunaan sitokin pada terapi