1.

Sitokin pada hematopoiesis

Segolongan sitokin yang disebut CSF berperan dalam hematopoiesis pada manusia yaitu
GM-CSF, G-CSF dan M-CSF. Sitokin golongan ini berperan dalam perkembangan,
diferensiasi dan ekspansi sel-sel mieloid. Pada dasamya sitokin tersebut (Gambar 9.4 dan
Tabel 9.3) merangsang diferensiasi sel progenitor dalam sumsum tulang menjadi sel yang
spesifik dan berperan pada pertahanan terhadap infeksi. Reaksi imun dan inflamasi yang
memerlukan pengerahan leukosit akan juga memacu produksi sitokin.

Gambar 9.3 fungsi sitokin pada pertahanan pejamu.

Pada imunitas nonspesifik, sitokin diproduksi makrofag dan sel NK, berperan
pada inflamasi dini, merangsang poliferasi, diferensiasi dan aktivasi sel efektor khusu
seperti makrofag. Pada imunitas spesifik sitokin yang di produksi sel T mengaktifkan sel-
sel imun spesifik.
Gambar 9.4 berbagai sitokin pada pertumbuhan dan pematangan berbagai sel darah
 Gambar tabel 9.3 sitokin yang berperan pada hematopoiesis

2. Sitokin pada imunitas nonspesifik

Respon imun nonspesifik dini yang penting terhadap virus dan bakteri berupa sekresi
sitokin yang diperlukan untuk fungsi banyak sel efektor (gambar 9.5 dan tabel 9.4)
 Gambar 9.5 fungsi sitokin pada imunitas nonspesifik dan spesifik, interaksi antigen dan
makrofag dan yang menimbulkan pelepasan sejumlah sitokin, dan menimbulkan jaring
interaksi kompleks dalam respons imun.

Tabel 9.4 sitokin pada imunitas nonspesifik

a. TNF
TNF merupakan sitokin utama pada respons inflamasi akut terhadap bakteri negatifGram
dan mikroba lainnya. Infeksi yang berat dapat memicu produksi TNF dalam jumlah besar
yang menimbulkan reaksi sistemik. TNF disebut TNF- α atas dasar historis dan untuk
membedakannya dari TNF- α atau limfotoksin. Sumber utama TNF adalah fagosit
mononuklear dan sel T yang diaktifkan antigen, sel NK dan sel mast.mast. LPS merupakan
rangsangan poten terhadap makrofag untuk mensekresi TNF. IFN- γ yang diproduksi sel T
dan sel NK juga merangsang makrofag antara lain meningkatkan sintesis TNF (Gambar 9.6).
Pada kadar rendah, TNF bekelja terhadap leukosit dan endotel, menginduksi inflamasi akut.
Pada kadar sedang, TNF berperan dalam inflamasi sistemik. Pada kadar tinggi, TNF
menimbulkan kelainan Patologik syok septik.

TNF memiliki efek biologis sebagai berikut:

 Pengerahan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi serta mengaktitkan sel-sel tersebut
untuk menyingkirkan mikroba
 Memacu ekspresi molekul adhesi sel endotel vaskular untuk leukosit. Molekul adhesi
terpenting adalah selektin dan ligan untuk integrin leukosit
 Merangsang makrofag mensekresi kemokin dan menginduksi kemotaksis dan
pengerahan leukosit
 Merangsang fagosit mononuklear untuk mensekresi IL-l dengan efek sepeni TNF
Menginduksi apoptosis sel inflamasi yan g sama.
 Merangsang hipotalamus yang menginduksi panas dan oleh karena itu disebut pirogen
endogen. Panas ditimbulkan atas pengaruh prostaglandin yang diproduksi sel
hipotalamus yang dirangsang TNF dan IL-l. Inhibitor sintesis prostaglandin seperti
aspin'n, menurunkan panas. TNF seperti halnya dengan IL-1 dan IL-6 meningkatkan
sintesis protein serum tertentu seperti Amyloid A protein dan fibrinogen oleh hepatosit
 Produksi TNF dalam jumlah besar dapat mencegah kontraktilitas miokard dan tonus
otot polos vaskular yang menurunkan tekanan darah atau syok dan sel lemak yang
menimbulkan kaheksia, gangguan metabolisme berat seperti gula darah turun sampai
kadar yang tidak memungkinkan untuk hidup. Hal ini disebabkan karena penggunaan
glukosa yang berlebihan oleh otot dan hati dan gagal untuk menggantikannya
 Komplikasi sindrom sepsis yang ditimbulkan bakteri negatif-Gram (atau syok
endotoksin) ditandai dengan kolaps vaskular
 DIC dan gangguan metabolik disebabkan produksi TNF yang dirangsang LPS, dan
sitokin lain seperti lL-12, IFN-y dan IL-l. Kadar TNF darah mempunyai nilai prediksi
yang akan terj adi akibat infeksi bakteri negatif-Gram yang berat
 TNF menimbulkan trombosis intravaskular, terutama akibat hilangnya sifat
antikoagulan normal endotel. TNF merangsang ekspresi tissue factor oleh endotel yang
merupakan aktivator kuat koagulasi dan mencegah ekspresi trombomodulin yang
merupakan inhibitor koagulasi. Eksaserbasi perubahan endotel diaktifkan neutroiil
yang menimbulkan sumbatan vaskular.
 Efek biologis utama TNF terlihat pada Gambar 9.7.
dalam kadar yang sedikit TNF bekerja terhadap leukosit dan endotel yang menginduksi
inflamasi akut, dalam kadar sedang, TNF bekerja terhadap efek sistemik inflamasi dalam
kadar yang tinggi, TNF menimbulkan kelainan patologis syok septik

b. . IL-1
Fungsi utama IL-l adalah sama dengan TNF, yaitu mediator inflamasi yang merupakan
respons terhadap infeksi dan rangsangan lain. Bersama TNF berperan pada imunitas
nonspesiflk. Sumber utama IL-l juga sama dengan TNF yaitu fagosit mononuklear yang
diaktitkan. Efek biologis IL-l sama seperti TNF yang tergantung dari jumlah yang diproduksi
(Tabel 9.5).
c. 3. IL-6
IL-6 berfungsi dalam imunitas nonspesiiik dan spesifik, diproduksi fagosit mononuklear,
sel endotel vaskular, Iibroblas dan sel lain sebagai respons terhadap mikroba dan sitokin lain.
IL-6 mempunyai berbagai fungsi. Dalam imunitas nonspesiiik, IL-6 merangsang hepatosit
untuk memproduksi APP dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk
memproduksi neutrofll. Dalam imunitas spesifik, IL-6 merangsang pertumbuhan dan
diferensiasi sel B menjadi sel mast yang memproduksi antibodi. IL-6 juga merupakan GF sel
plasma neoplastik (mieloma) (Gambar 9.8).
d. . IL-10
IL-10 merupakan inhibitor makrofag dan sel dendritik yang berperan dalam mengontrol
reaksi imun nonspesifik dan imun selular. IL-10diproduksi terutama oleh makrofag yang
diaktitkan. Hal tersebut merupakan contoh dari regulator feedback negatif. IL-10 mencegah
produksi IL-12 oleh makrofag dan sel dendritik diaktifkan, IL-10 mencegah ekspresi
kostimulatori molekul MCH-II pada makrofag dan sel dendritic

e. . IL-12
IL-12 merupakan mediator utama imunitas nonspesifik dini terhadap mikroba intraseluler
dan merupakan indikator kunci dalam imunitas seluler spesifik terhadap mikroba. Sumber
utama IL-12 adalah fagosit mini nukleus dan sel dendritik yang diaktifkan. Efek biologi IL-
12 adalah merangsang Produksi IFN-gama oleh selNK dan sel T, diferensiasi sel TCD+4
menjadi sel Th1 yang memproduksi IFN-γ. IL-12 juga meningkatkan fungsi sitolitik sel NK
dan sel CD8+/CTL

Gambar 9.10 peran IL-12 dan IFN dalam imunitas seluler

 Gambar 9.9 Efek biologis IL-12. IL-12 diproduksi makrofag dan sel dendritik sebagai
respon terhadap mikroba atau terhadap sinyal sel T seperti ligan CD40 yang mengikat
CD40. IL-12 bekerja terhadap limfosit dan sel NK untuk merangsang produksi IFN- γ dan
aktifitas sitolitik untuk menyingkirkan mikroba seluler
f. IFN tipe 1
IFN tipe satu ( IFN-α dan ifn-β) berperan dalam imunitas nonspesifik dini pada infeksi virus
. Nama interferon berasal dari kemampuannya dalam intervensi infeksi virus. Efek IFN
Tipe I adalah proteksi terhadap infeksi virus dan meningkatkan imunitas selular terhadap
mikroba intraselular. lFN Tipe I mencegah replikasi virus, meningkatkan ekspresi molekul
MHC-I, merangsang perkembangan Th1, mencegah proliferasi banyak jenis sel antara lain
limfosit in vitro (Gambar 9.11).

Gambar 9.9 Efek biologis IFN tipe 1

IFN tipe l diproduksi oleh sel terinfeksi virus dan makrofag (tidak tergambar). IFN Tipe l
mencegah infeksi virus dan meningkatkan aktivitas CTL terhadap sel yang terinfeksi virus.
Interferon menginduksi ekspresi MHC-II di sel jaringan, meningkatkan ekspresi F c-R pada
makrofag dan aktivitas sel NK (Gambar 9.12).
Interferon adalah sitokin berupa glikoprotein yang diproduksi makrofag yang diaktifkan,
sel NK dan berbagai sel tubuh yang mengandung nukleus dan dilepas sebagai respons
terhadap infeksi virus. IFN mempunyai sifat antivirus dan dapat menginduksi sel-sel sekitar
sel yang terinfeksi virus menjadi resisten terhadap vims. Di samping itu, IFN juga dapat
mengaktifkan sel NK. Sel yang diinfeksi virus atau menjadi ganas akan menunjukkan
perubahan pada permukaannya yang akan dikenal dan dihancurkan sel NK. Dengan
demikian penyebaran virus dapat dicegah.
Produksi IFN diinduksi oleh infeksi virus atau suntikan polinukleotida sintetik. IFN dapat
dibagi menjadi 2 tipe yaitu, Tipe 1 dan Tipe ll. Tipe I terdiri atas lFN- α yang disekresi
makrofag dan leukosit lain serta lFN-β disekresi oleh fibroblas.
lFN Tipe ll adalah IFN-γ yangjuga disebut IFN imun, disekresi sel T setelah dirangsang
oleh antigen spesifik. Efek proteksi IFN-y terjadi melalui reseptor di membran sel dan
mengaktifkan gen yang menginduksi sel untuk memproduksi protein antivirus yang
mencegah translasi mRNA virus. IFN juga meningkatkan aktivitas sel T, makrofag, ekspresi
MHC dan efek sitotoksik sel NK. MHC berfungsi untuk mengikat peptida dalam presentasi
ke sel T.

Gambar 9.12 peran INF tipe 1 pada respons imun nonspesifik terhadap infeksi virus
A. Tanpa IFN (atas) viruss dapat menginfeksi sel penjamu dan bereplikasi di dalam sel
membentuk asam nukleat dan protein baru virus, menyebarkan pirogen virus dari sel
 yang terinfeksi ke sel penjamu lain. Bila IFN-1 di produksi sebagai respon terhadap
infeksi (bawah), IFN berikatn dengan reseptor pada permukaan sel jamu dan
menghentikan sisntesis protein. Hal ini mencegah virus baru atau replikasi virus.
B. IFN bekerja melalui induksi sintesis protein DAI (kiri). DAI diinaktifkan bila berikatan
dengan dsRNA yang sering ditemukan dalam genom banyak virus. DAI aktif
menimbulkan fosforilase dan inaktivasi initiation faktor 2 eukariosit (kanan). Beberapa
virus seperti virus adeno dan Epstein Bar mampu mecegah aktivitas DAI

g. IL-15
IL-15 diproduksi fagosit mononuklear dan mungkin jenis sel lain sebagai respons
terhadap infeksi virus, LPS dan sinyal lain yang memacu imunitas nonspesitik. IL-15 yang
disintesis fagosit pada infeksi virus, merangsang ekspansi sel NK dalam beberapa hari pasca
infeksi. lL-15 dapat dianggap ekuivalen dengan lL-Z. lL-15 berperan pada imunitas
nonspesiiik dini dan IL-2 pada imunitas spesiiik dini. lL-15 merupakan factor pertumbuhan
dan faktor hidup terutama unutk sel CD+8 yang hidup lama

h. IL-18
IL-18 memiliki struktur homolog dengan IL-1, namun mempunyai efek yang berlainan,
IL-18 di produksi di makrofag sebagai respon terhadap LPS dan produk mikroba lain,
merangsang sel NK dan sel T untuk memproduksi IFN- γ, jadi IL-18 adalah induktor
imunitas seluler bersama IL-21 (Gambar 9.13)

i. IL-33
IL-33 digambarkann sebagai superfamili IL-1 dan juga diketahui berperan sebagai
komponen yang mengatur respon imun alamiah terutama aktivasi sel mast (gambar 9.14)