1. Modifikasi isosterisme
2. Isomer dan aktivitas biologis
a. isomer geometrik
b. isomer konformasi
c. isomer optik
d. diastereoisomer
3. jarak antar atom dan aktivitas biologis
*Pada Interaksi obat-reseptor, ada 2 hal penting, yaitu:
distribusi muatan elektronik dan bentuk konformasi
obat-reseptoraktivitas obat tergantung pada tiga
faktor struktur yg penting:
1. Stereokimia molekul obat
2. Jarak antar atom atau gugus
3. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
*Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa
stereoisomer disebabkan oleh 3 faktor:
1. Perbedaan distribusi isomer dalam tubuh
2. Perbedaan sifat-sifat interaksi obat-reseptor
3. Perbedaan adsorbsi isomer pada permukaan
reseptor yang sesuai
* Isosteris adalah kelompok atom-atom dalam molekul yang
mempunyai sifat kimia atau fisika yang mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia. Contoh:
* Ion karboksilat –COO- dan ion sulfonamid –SO2NR-
* Gugus keton -CO- dan gugus sulfon –SO2-
* Gugus klorida –Cl dan gugus trifluorometil –CF3
* Langmuir (1919) isosteris adalah: senyawa-senyawa, kelompok
atom, radikal atau molekul yang mempunyai jumlah dan
pengaturan elektron sama, bersifat isoelektrik dan mempunyai
kemiripan sifat-sifat fisik.
* Ex: N2 dan CO masing-masing memiliki total elektron 14, sama-
sama tidak bermuatan dan menunjukkan sifat fisik yang relatif
sama, seperti kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan
dielektrik dan kelarutan
. Berlaku pada N2O dan CO2, N3- dan NCO- , CH2N2 dan CH2=CO
* Grimm (1925) HUKUM PENGGANTIAN HIBRIDA: Penambahan
atom H (suatu elektron sunyi) pada atom atau molekul yang
kekurangan elektron pada orbital terluarnya (pseudo atom)
dapat menghasilkan pasangan isosterik.
* Ex: -CH= dan –N= sama-sama memiliki total ektron: 7 dan
bersifat sbg pseudo atom. Penambahan atom H akan
menghasilkan pasangan isosterik –CH2- dan –NH-
* Friedman (1951) memperkenalkan BIOISOSTERISME, melibatkan
pergantian gugus fungsi dalam molekul spesifik aktif dengan guus
lain menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang
lebih baik
* Contoh modifikasi isosterisme:
1. pergantian gugus –S- pada cincin fenotiazin dan cincin tioxanten,
dengan gugus etilen –CH2CH2- menghasilkan cincin
dihidrobenzazepin dan dibenzosiklo-heptadin yang berkhasiat
berlawanan
2. Turunan dialkiletilamin
3. Turunan etiltrimetilamonium
R
CH3 Asetilkolin Masa kerja muskarinik singkat
NH2 Karbamilkolin Masa kerja muskarinik panjang
R
NH2 Adenin Metabolit normal
OH Hipoxantin Metabolit normal
SH 6- Merkaptopurin antimetabolit
Selain gugus isosterik dan bioisosterik, dikenal juga:
*Gugus haptoforik (gugus yang membantu ikatan obat-reseptor),
ex: difenilmetil pada
difenhidramin, metadon, dan
DDT. Gugus fenotiazin pada
prometazin dan klorpromazin
* Aktivitas optimal pada Cα posisi (S) dan Cβ posisi (R) hanya bentuk
D(-)efedrin yang secara nyata dapat memblok reseptor β adrenergik
dan menurunkan tekanan darah
4. Isomer optik
Adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai atom C asimetrik
Isomer optik memiliki sifat fisika kimia sama,
hanya berbeda pada kemamouannya memutar
bidan polarisasi, masing-masing hanya bisa
memutar bidang polarisasi ke kiri atau ke kanan
dengan sudut yang sama
Contoh:
*D-(-)-adrenalin memiliki aktivitas vasokonstriksi
12-15 kali > isomer (+)
*(-)-α-metildopa memiliki efek antihipertensi sedang
isomer (+) tidak
Hubungan antara struktur dengan aktivitas biologis sering
ditunjang oleh konsep kelenturan reseptor, pada
beberapa tipe kerja biologis, jarak antara gugus
fungsional molekul dapat berpengaruh terhadap aktivitas
biologis obat. Hal tsb dapat diperkirakan dari “jarak
identitas” atau jarak antar ikatan-ikatan peptida
struktur protein yang memanjang.
Misal:
Obat parasimpatomimetik, ex:
asetilkolin dan obat parasimpatolitik,
ex: pemblok adrenergik, jarak antara
ester karbonil dan N-metil adalah 7,2Å
(2 x 3,61Å)
Hormon estrogen nonsteroid, ex:
dietilstilbestrol gugus-ggus hidroksinya
dipisahkan oleh ikatan hidrogen dengan
jarak 14,5Å (4 x 3,61Å)
Jarak antara kedua struktur α-heliks protein (5,5Å)
Turunan sulfonamida
memiliki jarak
identitas serupa
dengan asam
aminobenzoat