FAKTOR-FAKTOR

YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME
 FAKTOR INTERNAL
UMUR

JENIS KELAMIN

Health

SPESIES
GENETIK
FAKTOR EKSTERNAL
Makanan/nutrisi

Obat

Rokok
 Tabel 1. Aneka faktor yang mempengaruhi metabolisme
Faktor Jenis
Dalam
Fisiologi Jenis makhluk hidup, galur (genetika), jenis
kelamin, umur, hormon, kehamilan
Patologi Keadaan dan jenis penyakit
Luar
•Hakiki obat Sifat fisikakimia (kelipofilan, ikatan protein),
sifat kimia (kereaktifan)
•Pemberian Dosis, lama pemberian, jalur pemberian
•Farmakologi Pacuan dan hambatan sistem enzim
•Susunan makanan Makrohara (protein, lemak, karbohidrat),
mikrohara (vitamin, unsur runutan, unsur
esensial), produk pirolisis
•Lingkungan Produk petroleum, produk pirolisis, logam
berat, insektisida, herbisida, pencemar industri,
asap rokok, alkohol.
 JENIS MAKHLUK HIDUP (SPESIES)
Tabel 2. Keanekaragaman konjugasi relatif fenol dgn
glukuronat dan sulfat antarjenis makhluk.

Persen jumlah konjugat fenol

yang dikeluarkan
Jenis makhluk
Glukuronida Sulfat
Kucing* 0 87
Manusia 23 71
Tikus 25 68
Kelinci 46 45
Babi** 100 0
Tabel 3. Keanekaragaman konjugasi parasetamol glukuronida
dan sulfat antar jenis makhluk hidup

Jenis makhluk Parasetamol Parasetamol

glukuronida sulfat
Tikus +a +++
Mencit ++ +
Marmot +++ +
Hamster ++ +
Manusia ++ +
Dikutip dari Hucker (1983)
+a = sedikit, ++ = sedang, +++= banyak
Tabel 4. Keanekaragaman metabolisme
heksobarbital antar jenis makhluk

Jenis makhluk Metabolisme (unit)

Mencit 16,6
Tikus 3,7
Anjing 1,0
Manusia ≈360
 Sumber dari Gibson & Skett (1986)
 Heksobarbital mengalami hidroksilasi oleh sitokrom P-450
mikrosom membentuk metabolit tidak aktif
 SPESIES
Tabel 5. Keragaman Spesies dalam memetabolisme
heksobarbital 100 mg/kgbb
SPESIES DURASI T1/2 Enzyme Activity
(MENIT) (g/g/h)

Mouse 12 19 598
Rabbit 49 60 196
Rat 90 140 135
Dog 315 260 36
 SPESIES
Metabolisme amphetamin
Mereduksi keton

Kelinci
KELINCI / MARMUT

AMPHETAMIN Mendeaminasi
amphetamin
Tikus
Marmut

Menghidroksilasi
amphetamin Oksidasi keton menjadi
asam benzoat
 UMUR

Contoh
 Tolbutamid pada bayi waktu lahir mempunyai waktu paro 40
jam, pada orang dewasa sekitar 8 jam  kemampuan
bayi untuk metabolisme oksidatif masih rendah

 Pemberian salisilat pada bayi baru lahir  neonatal

hiperbilirubinemia (Kernicterus). Karena enzim glukuronil
masih sedikit shg terjadi kompetisi pada proses konjugasi
antara bilirubin dengan obat, shg bilirubin terkumpul pada
jaringan dan bisa mencapai otak.
 JENIS KELAMIN

Pada Tikus

 Glukuronidasi (reaksi fase II) pada

jantan lebih besar dibanding betina
 Sleeping time of Hexobarbital.
Tikus/mencit betina menunjukkan
waktu yang lebih lama dibanding yang
jantan
Tabel 6. Keaktifan GSH-S-transferase dan GSH-peroksidase
dalam sitosol hati tikus jantan dan betina

Keaktifan enzim (unit/mg

Substrat protein sitosolik)
Jantan (M) Betina (F) M/F
•1-kloro-2,4- 927±9,3 847,9 ±30,1 1.09
dinitrobenzen (CDNB)
•1,2-Dikloro-2,4 46,5 ±1,0 29,8 ±1,1 1,56
dinitrobenzena (DCNB)
•Peroksida hidrogen 128,3 ±9,3 214,1 ±7,7 0,60
•Hidrogen peroksida 209 ±16,9 343,4 ±14,4 0,61
kumene
• Dikutip dari Igarashi dkk (1985)
 STRAIN/GALUR
Tabel 7. Perbedaan strain terhadap durasi aksi
heksobarbital pada mencit

Strain N Sleeping time

(minute)
A/NL 25 48±4
BALB/cAnN 63 41±2
C57L/HeN 29 33±3
C3HfB/HeN 30 22±3
SWR/HeN 38 18±4
Swiss (non inbred) 47 43±15
 GENETIK
 INH (Isoniazid) mengalami asetilasi menjadi asetil isoniazid (in
aktif).

 Pada Asetilator cepat (jepang, eskimo), INH cepat menjadi

asetil isoniazid yang cepat diekskresikan (t1/2 sekitar 80
menit) INH cepat diekskresikan shg masa kerja pendek
dan butuh dosis yang lebih besar.

 Pada asetilator cepat punya enzim N-asetil transferase yang

jauh lebih besar dibanding asetilator lambat.

 Pada Asetilator lambat, kemungkinan dapat mengakibatkan

keracunan (t1/2 sekitar 3 jam).
 GENETIK
Tabel 9. Toksisitas obat pada fenotipe
asetilator
INH Neuropati perifer Asetilator lambat
INH Kerusakan hepar Asetilator cepat
Prokainamid Lupus erithematosus Asetilator lambat
Hidrazin
Phenelzin Drowsiness / nausea Asetilator lambat
 Neuropati perifer
(terhambatnya sel-sel syaraf)
 Vitamin B6 (piridoxin) diubah menjadi
Piridoxal phosphat sebagai koenzim untuk
transaminase pada pertumbuhan dinding
sel.

 INH mampu berikatan dengan gugus

karbonil hidrogen dari piridoxal phosphat,
yang mengakibatkan terhambatnya proses
reaksi transaminasi.
 Kerusakan Hepar

 INH dimetabolisme menjadi Asetil Hidrazin.

Yang diasetilasi kembali menjadi diasetil
hidrazin (tidak aktif).

 Asetil hidrazin dapat mengalami oksidasi

menjadi radikal yang reaktif (karbanion)
yang dapat berinteraksi dengan mikrosom
sel, sehingga berakibat nekrosis pada
hati.
 MAKANAN
PROTEIN
 Hewan yang porsi makanan kaya protein
perkembangan enzim pemetabolisme >>>.

Aktivitas enzim
Kontrol (20%) kasein 10.5
5% kasein (4 hari) 6.0
 Riboflavin (Vitamin B2). komponen penting dalam
NADPH-sitokrom P-450 reduktase.

 Thiamin (Vitamin B1). Tidak terlibat langsung

dalam metabolisme obat, tetapi penting untuk
metabolisme karbohidrat
 Vitamin C
Penelitian menunjukkan bahwa marmot yang
mengalami defisiensi vitamin C lebih sensitif
terhadap efek pentobarbital dan prokain.
Turunnya kadar sitokrom P-450 dialami pada
hewan yang defisiensi vitamin C.

 VitaminE. Defisiensi mengurangi kapasitas

metabolisme obat. Vitamin E dibutuhkan
untuk biosintesis haem
Pengaruh ALKOHOL pada metabolisme
obat tidak selalu sama.
 Alkohol yang diminum dalam jml banyak akan
menginduksi enzim.
 Tetapi pada peminum kronis dan berat, justru
sebaliknya karena hatinya sudah terkena sirosis.
 ROKOK
 Merokok dianggap sbg masuknya produk pirolisis
(dari hasil pembakaran bahan tumbuhan yg
terkandung dlm tembakau) dgn tempat interaksi
pertama paru-paru.
 Rokok mengandung paling sedikit 3000 bahan kimia
yang berbeda. Bbrp diantaranya dikenal sebagai
penginduksi enzim (seperti hidrokarbon polisiklik,
karbon monoksida, hidrogen sianida).
 Efek yang paling umum karena merokok adalah
peningkatan metabolisme obat.
Faktor Lingkungan

Lingkungan penuh dengan bahan-bahan yang dapat

mempengaruhi metabolisme obat dan harus pula
dipertimbangkan.

 Logam berat :timbal, air raksa, kadmiumakan

bertindak sbg inhibitor enzim

 Polutan industri: pelarut, Bifenilpoliklorinat

Insektisida : DDT, paration
kemungkinan besar senyawa yg larut dlm lemak
menyebabkan terjadinya induksi enzim.
 Terima kasih
atas perhatiannya
 LATIHAN

1. Tolbutamid merupakan obat hipoglikemik oral, jika diberikan

bersamaan dengan simetidin (inhibitor enzim), maka efek
tolbutamid akan…………………….
2. Jika diketahui LD50 obab X : 2 g/kg BB, sedangkan
metabolitnya 8 g/kgBB, manakah yang lebih toksik ?.........
3. Obat Induk (X) suatu asam lemah pKa : 5, dan metabolitnya
pKa : 3. Jika diketahui pH lingkungan 4, manakah yang lebih
polar ?
4. Pada individu yang termasuk asetilator lambat, jika
menggunakan INH dapat menyebabkan……
5. Makanan termasuk faktor……………………..yang dapat
mempengaruhi metabolisme obat.