TIM KIMIA MEDISINAL FFS UHAMKA

* Stereokimia merupakan slaah satu factor

penting dlm aktivitas biologis obat  hub.
aspek stereokimia dgn aktivitas farmakologis
obat sangat menarik untuk dipelajari
* Stereokimiaadalah studi mengenai molekul-
molekul dalam ruang tiga dimensi, yakni
bagaimana atom2 dalam sebuah molekul ditata
dalam ruangan satu relative terhadap yang lain
* Stereoisomer : senyawa berlainan yg
mempunyai struktur sama, berbeda hanya
dalam hal penataan atom-atom dalam ruangan
* Isomer geometri: atau isomer cis-trans:
stereoisomer yg berbeda karena gugus-gugus
berada pada satu sisi atau pada sisi yang
berlawanan terhadap letak ketegaran molekul
1. Modifikasi isosterisme
2. Isomer dan aktivitas biologis
a. isomer geometrik
b. isomer konformasi
c. isomer optik
d. diastereoisomer
3. jarak antar atom dan aktivitas biologis
*Pada Interaksi obat-reseptor, ada 2 hal penting, yaitu:
distribusi muatan elektronik dan bentuk konformasi
obat-reseptoraktivitas obat tergantung pada tiga
faktor struktur yg penting:
1. Stereokimia molekul obat
2. Jarak antar atom atau gugus
3. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
*Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa
stereoisomer disebabkan oleh 3 faktor:
1. Perbedaan distribusi isomer dalam tubuh
2. Perbedaan sifat-sifat interaksi obat-reseptor
3. Perbedaan adsorbsi isomer pada permukaan
reseptor yang sesuai
* Isosteris adalah kelompok atom-atom dalam molekul yang
mempunyai sifat kimia atau fisika yang mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia. Contoh:
* Ion karboksilat –COO- dan ion sulfonamid –SO2NR-
* Gugus keton -CO- dan gugus sulfon –SO2-
* Gugus klorida –Cl dan gugus trifluorometil –CF3
* Langmuir (1919) isosteris adalah: senyawa-senyawa, kelompok
atom, radikal atau molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan
elektron sama, bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-
sifat fisik.
* Ex: N2 dan CO masing-masing memiliki total elektron 14, sama-sama
tidak bermuatan dan menunjukkan sifat fisik yang relatif sama,
seperti kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan dielektrik
dan kelarutan
. Berlaku pada N2O dan CO2, N3- dan NCO- , CH2N2 dan CH2=CO
* Grimm (1925) HUKUM PENGGANTIAN HIBRIDA: Penambahan
atom H (suatu elektron sunyi) pada atom atau molekul yang
kekurangan elektron pada orbital terluarnya (pseudo atom)
dapat menghasilkan pasangan isosterik.
* Ex: -CH= dan –N= sama-sama memiliki total ektron: 7 dan
bersifat sbg pseudo atom. Penambahan atom H akan
menghasilkan pasangan isosterik –CH2- dan –NH-
* Friedman (1951) memperkenalkan BIOISOSTERISME, melibatkan
pergantian gugus fungsi dalam molekul spesifik aktif dengan guus
lain menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang
lebih baik
* Contoh modifikasi isosterisme:
1. pergantian gugus –S- pada cincin fenotiazin dan cincin tioxanten,
dengan gugus etilen –CH2CH2- menghasilkan cincin
dihidrobenzazepin dan dibenzosiklo-heptadin yang berkhasiat
berlawanan
2. Turunan dialkiletilamin

X= O, NH, CH2, S Senyawa antihistamin

X= COO, CONH, COS Senyawa pemblok adrenergik

3. Turunan etiltrimetilamonium
R
CH3  Asetilkolin Masa kerja muskarinik singkat
NH2 Karbamilkolin Masa kerja muskarinik panjang

penggantian CH3 NH2 yang bersifat penarik elektron

dapat meningkatkan kestabilan ester terhadap
metabolismeDOA lebih panjang
4. Antidiabetes turunan sulfonamida

NH2 sangat mudah dimetabolisme T1/2 paling pendek, CH3 relatif

mudah dimetabolisme menjadi asam karboksilat dibanding Cl

5. Prokain dan prokainamid

X
O  prokain Anestesi lokal
NH prokainamid antiaritmia

Gugus dipol C=O berperan spesifik dalam konduksi saraf, resonansi

amida menurunkan kekuatan dipol gugus C=Oaktivitas anestesi lokal
prokainamid <<< prokain. Prokainamid lebih stabil terhadap enzim
esterase  dapat digunakan secara PO
6. Antimetabolit Purin

R
NH2 Adenin Metabolit normal
OH Hipoxantin Metabolit normal
SH 6- Merkaptopurin antimetabolit
Selain gugus isosterik dan bioisosterik, dikenal juga:
*Gugus haptoforik (gugus yang membantu ikatan obat-reseptor),
ex: difenilmetil pada
difenhidramin, metadon, dan
DDT. Gugus fenotiazin pada
prometazin dan klorpromazin

*Gugus farmakoforik (gugus yang bertanggungjawab terhadap

respon biologis),

ex: gugus sulfonilurea,

sulfonamida, dan gugus sulfon
(penghambat karbonik
anhidrase)
Sebagian besar obat dengan aktivitas farmakologis yang
sama umumnya memiliki gambaran struktur tertentu. Dari
gambaran sterik dikenal beberapa macam struktur
isomeri, antara lain:
*isomer geometrik
*isomer konformasi
*diastereoisomer
*isomer optik
*Bentuk-bentuk isomer tersebut dapat mempengaruhi
aktivitas biologis
1. isomer geometrik
Atau isomer cis-trans adalah isomer yang disebabkan karena adanya
atom-atom atau gugus-gugus yang terikat pada ikatan rangkap atau
pada sistem alisiklik. Ikatan rangkap dan sistem alisiklik tsb membatasi
gerakan atom dalam mencapai kedudukan yang stabil sehingga
membentuk isomer cis-trans

Pada konfigurasi cis keempat gugus dapat berikatan dengan reseptor,

pada konfiguasi trans hanya 2 gugus yang dapat berikatan dengan
reseptor  aktivitas biologis << cis
Contoh:

*trans-dietilstilbestrol memiliki efek sterik yang minimal

sehingga lebih stabil
*jarak identitas dua gugus OH ± 14,5Å hampir sama dengan
jarak identitas dua gugus OH pada estradiol dapat
berinteraksi secara serasi pada dengan reseptor estrogen
Isomer cis memiliki jarak identitas yang jauh
berbedaisomer trans memiliki aktivitas estrogenik 14x >
dibanding isomer cis
2. isomer konformasi
Adalah isomer yang terjadi karena ada perbedaan
pengaturan ruang dari atom atau gugus dalam struktur
molekul obat. Isomer konformasi lebih stabil pada struktur
senyawa non aromatik.
Contoh: sikloheksan dapat membentuk tiga konfomer,
yaitu kursi, perahu dan melipat

Bentuk perahu Bentuk melipat

Bentuk kursi
Contoh:
Histamin

Bentuk konformasi A Bentuk konformasi B Bentuk konformasi C

3. Diastereoisomer
*Adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa
yang mempunyai dua atau lebih pusat atom
asimetrik, mempunyai gugus fungsional sama dan
memberikan tipe reaksi yang sama pula.
*Kedudukan gugus-gugus substitusi terletak pada
ruang yang relatif berbeda sehingga sifat fisik,
kecepatan reaksi dan sifat biologis juga berbeda
mempengaruhi distribusi, metabolisme dan
interaksi obat-reseptor
* Contoh:
Efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan 4 bentuk aktif optis

Isomer APR (aktivitas presor relatif)

D(-) efedrin 36
L(+) efedrin 11
D(-) pseudoefedrin 7
L(+) pseudoefedrin 1
DL(±) efedrin 26
DL(±) pseudoefedrin 4

* Aktivitas optimal pada Cα posisi (S) dan Cβ posisi (R)  hanya bentuk
D(-)efedrin yang secara nyata dapat memblok reseptor β adrenergik
dan menurunkan tekanan darah
4. Isomer optik
Adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai atom C asimetrik
Isomer optik memiliki sifat fisika kimia sama,
hanya berbeda pada kemamouannya memutar
bidan polarisasi, masing-masing hanya bisa
memutar bidang polarisasi ke kiri atau ke kanan
dengan sudut yang sama
Contoh:
*D-(-)-adrenalin memiliki aktivitas vasokonstriksi
12-15 kali > isomer (+)
*(-)-α-metildopa memiliki efek antihipertensi sedang
isomer (+) tidak
Hubungan antara struktur dengan aktivitas biologis sering
ditunjang oleh konsep kelenturan reseptor, pada
beberapa tipe kerja biologis, jarak antara gugus
fungsional molekul dapat berpengaruh terhadap aktivitas
biologis obat. Hal tsb dapat diperkirakan dari “jarak
identitas” atau jarak antar ikatan-ikatan peptida
struktur protein yang memanjang.
Misal:
Obat parasimpatomimetik, ex:
asetilkolin dan obat parasimpatolitik,
ex: pemblok adrenergik, jarak antara
ester karbonil dan N-metil adalah 7,2Å
(2 x 3,61Å)
Hormon estrogen nonsteroid, ex:
dietilstilbestrol gugus-ggus hidroksinya
dipisahkan oleh ikatan hidrogen dengan
jarak 14,5Å (4 x 3,61Å)
Jarak antara kedua struktur α-heliks protein (5,5Å)

Turunan sulfonamida
memiliki jarak
identitas serupa
dengan asam
aminobenzoat