Farmasi Fisika II :

Pertemuan ke-dua

Senin,
17.02.2014

Pendahuluan

Dr.rer.nat Mardiyanto, , MSi, Apt

*Aspek fisiko kimia obat , fenomena antar

pemukaan
*Tegangan permukaan
*Rheologi
*Mid semester
*Sistem koloid
Lidya, SFar, MSi
*Solubilisasi
*Pencegahan reaksi penguraian bahan obat dan stabilitas
*UAS

Aspek Fisikokimia Obat

Pokok Bahasan:
1. Struktur air
2. Solubilitas
3. Koefisien partisi
4. Aktivitas permukaan
5. Aspek stereokimia kerja obat
6. Struktur elektronik dan efeknya
7. Ikatan kimia dan aktivitas biologi

Aspek fisikokimia obat

Sifat fisikokimia
menggambarkan
karakteristik obat
(dalam lingkungan air
maupun lipid) dan
membantu menentukan kemampuan obat
berpenetrasi menembus barrier dan
mencapai reseptor di seluruh tubuh.

Aspek fisikokimia obat

Semua molekul obat berinteraksi dengan
struktur biologis (ex. biomembran, nukleus
sel), biomolekul (ex. lipoprotein, enzim, asam
nukleat) dan molekul kecil lain.
Semua reaksi biologis terjadi dalam media air
atau pada antar muka air-lipid pemahaman
tentang sifat air penting untuk memahami
interaksi molekul obat dengan air.

1. Peran dan Struktur Air

Air : kandungan utama
dalam makhluk hidup dan
selselnya.

Obat didistribusikan melalui pembuluh

darah yang banyak mengandung air.

 Selain itu sebagian

besar sisi reseptor
terendam di dalam air.
Gambar: air di antara
hemoglobin dimerik,
membentuk ikatan
hidrogen dengan
backbone protein
heme.

Peran Air
Air merupakan senyawa kimia yang sangat reaktif
dan unik.
Selain merupakan solven universal, air terlibat
dalam berbagai reaksi, sehingga berperan bukan
hanya sebagai medium inert.
Solubilitas, aktivitas permukaan, ikatan hidrogen,
ikatan hidrofobik, ionisasi, keasaman dan efek
solvasi pada konformasi makromolekul, semuanya
melibatkan air.

Struktur Air
Struktur air merupakan
konsekuensi dari sifat unik dan
tak biasa dari molekul H2O.
Sudut ikatan H-O-H (104,5o)
menyebabkan air sangat polar.

Atom O yang lebih elektronegatif

menarik elektron dari ikatan O-H
atom H bermuatan parsial positif
(+), sedangkan atom O bermuatan
parsial negatif (-)

Struktur Air
Karena molekulnya tidak linear, air memiliki momen
dipole.
Muatan parsial positif dan negatif dari satu molekul
air akan secara elektrostatik berikatan dengan
lawannya di molekul air yang lain membentuk
ikatan hidrogen.
Ikatan hidrogen juga
terjadi antara molekul air
dengan gugus hidroksil,
karbonil dan amino (-OH,
C=O, NH)

Struktur Air
Gugus fungsi polar (ex. aldehid, keton, amina)
memiliki pasangan elektron bebas dan mudah
membentuk ikatan hidrogen dengan air.
Senyawa dengan gugus-gugus fungsi tsb,
kelarutannya dalam air tergantung proporsi
bagian polar dan nonpolar dalam molekulnya.
Solut dapat menyebabkan perubahan sifat air
karena amplop hidrat (yang terbentuk di
sekitar ion solut) lebih stabil drpd kluster air
bebas.

Struktur Air
Sifat larutan (titik beku, titik didih, tekanan
osmotikm dll) tergantung dari konsentrasi solut,
dan berbeda dari sifat air murni.
Interaksi antara solut dengan fase padat (ex.
obat dengan reseptor lipoprotein) melibatkan
air.
Amplop hidrat ini akan terbentuk atau dirusak
dalam interaksi di atas dan berkontribusi
terhadap perubahan konformasi makromolekul
reseptor obat.

2. KELARUTAN / SOLUBILITAS
Air adalah kandungan terbesar dalam tubuh
manusia semua reaksi biokimia berdasar
pada molekul kecil terlarut dalam fase air atau
makromolekul terdispersi dalam fase air
(biasanya keduanya).
Sebaliknya struktur non-air penting
dari sel (membran plasma,
organela membran) adalah lipid
alami dan bersifat melarutkan
molekul hidrofobik nonpolar.

SIFAT KELARUTAN MOLEKUL OBAT

Kelarutan merupakan sifat penting dari molekul
obat karena obat hanya dapat berinteraksi
dengan reseptor bila dalam bentuk larutan.
Kelarutan merupakan fungsi dari berbagai
parameter molekular : ionisasi, struktur dan
ukuran molekul, stereokimia, dan struktur
elektronik lain yang terlibat dalam interaksi
antara solut & solven.

SIFAT KELARUTAN MOLEKUL OBAT

Senyawa melarut dalam air dan lemak dengan
cara yang berbeda:
Air membentuk ikatan hidrogen dengan ion atau
senyawa polar non ionik melalui gugus OH,
-NH, -SH atau C=O, atau dengan pasangan
elektron bebas pada atom N atau O.
Antara lemak (atau pelarut nonplar) dengan
senyawa nonpolar terjadi interaksi hidrofobik
dan ikatan van der Waals.
Hasil sama: pembentukan dispersi molekular
solut di dalam solven.

Ikatan hidrogen:

Ikatan H intramolekuler o-nitrofenol

Contoh Hubungan Kelarutan Molekul

Obat dengan Aktivitas:
Aktivitas anestesi lokal ester asam paminobenzoat (PABA) sangat tergantung
kelarutannya dalam lemak.
Aktivitas bakterisida alkohol alifatik: n-butanol &
n-pentanol aktif thd S. aureus, tapi seri yang
lebih panjang tidak aktif.
Efek kelarutan thd aktivitas obat: tergantung
keseimbangan antara fase air dan fase lipid dari
membran sel koefisien partisi

3. KOEFISIEN PARTISI
Koefisien Partisi (P) didefinisikan sebagai konstanta
keseimbangan antara konsentrasi obat dalam dua
fase (lipid dan air)
[obat]lipid
P=
[obat]air
Nilai P ditentukan secara in vitro dengan model noktanol untuk fase lipid dan larutan bufer pH 7,4
untuk fase air.

KOEFISIEN PARTISI
Koefisien Partisi (P atau log P) mempengaruhi
karakteristik transport obat selama fase
farmakokinetika mempengaruhi cara obat
mencapai sisi aktif dari tempat administrasi.
Obat didistribusikan dalam darah, tapi harus
berpenetrasi menembus berbagai barier untuk
mencapai sisi aktifnya. P menentukan jaringan
mana yang dicapai oleh obat, di mana obat akan
terikat, dll.

4. AKTIVITAS PERMUKAAN
Walaupun kemampuan menembus membran
penting, aktivitas biologi juga bisa dipengaruhi
oleh aktivitas permukaan.
Reaksi farmakologi bisa terjadi di permukaan
biologis atau antarmuka.
Energi pada permukaan sangat berbeda dengan
dalam larutan karena adanya gaya intermolekular
khusus.

5. ASPEK STEREOKIMIA KERJA OBAT

Komplementaritas antara obat asimetrik dengan
reseptor asimetriknya berperan penting dalam
aktivitas obat.
Metabolisme obat juga bisa terjadi secara
stereoselektif. Contoh: hidroksilasi mikrosomal
diazepam menghasilkan (S)-N-metiloksazepam
(aktif).

ISOMER OPTIK (Enantiomer)

Enantiomer yang berbeda aktivitas
farmakologinya menunjukkan bahwa interaksinya
dengan reseptor terjadi pada atom C khiral, dan
bahwa ketiga substituen pada atom C tsb
berinteraksi dengan reseptor.
Hipotesis Easson-Stedman: 3 titik interaksi O-R
menjamin stereospesifisitas, satu enantiomer
akan tepat (komplemen), enantiomer lain hanya
akan berinteraksi pada 2 titik.

Contoh perbedaan aktivitas Enantiomer

KD (konstanta disosiasi dari (-)
levorphanol 10-9M akan
menduduki reseptor morfin
pada kadar nM
KD (+) dextrophan 10-2M
dibutuhkan kadar lebih
banyak.
Aktivitas antikolinergik (+)
Muscarine 3x lebih kuat
dibanding (-) muscarine.

Stereoisomer

Stereoisomer: Atom C yang terikat pada 4 gugus

yang berbeda, merupakan atom C kiral atau pusat
stereogenik. Beberapa dinyatakan dgn R atau S.
Stereoisomer juga bisa terjadi pada ikatan rangkap
orientasi cis atau trans.

Stereoisomer
Sepasang enantiomer bisa bersifat antagonis,
dimana perbedaan aktivitas disebabkan oleh
perbedaan sifat pengikatan. Antagonis umumnya
berikatan lebih kuat dibanding agonis. Enantiomer
yang kurang aktif sulit untuk menggeser ikatan
enantiomer pasangannya dari reseptor.
Diastereomer: mempunyai 2 pusat kiral, umumnya
aktif hanya pada 1 konfigurasi. Tidak seperti
enantiomer yg sifat fisikokimianya identik,
masing2 diastereomer menunjukkan ADME
berbeda.

Aktivitas Farmakologi Enantiomer

Stereoselektivitas: Enantiomer yang berikatan
lebih tepat disebut eutomer, sedang yang
afinitasnya lebih rendah disebut distomer.
Rasio afinitas Eutomer-Distomer disebut Rasio
Eudismik, dinyatakan sbg Indeks Eudismik (EI).
EI = log afinitas Eu log afinitas Dist
Awalnya distomer dianggap inaktif shg pemisahan
rasemat dinilai tdk menguntungkan.
Ariens et al. (1980an) melaporkan pentingnya
penggunaan enatiomer murni dalam terapi.

Aktivitas Farmakologi Enantiomer

Distomer merupakan impurity (50%) yg berpotensi
menimbulkan efek tak diinginkan antara lain:
1. berkontribusi thd efek samping
2. menutupi aktivitas eutomer
3. dimetabolisme mjd senyawa dgn aktivitas tak
diinginkan
4. dimetabolisme mjd senyawa toksis
Kadang penggunaan rasemat menguntungkan, mis.
lebih poten dibanding enantiomer seperti pada
isothipendil (antihistamin), atau dalam tubuh
distomer diubah menjadi eutomer (ex.ibuprofen)

6. STRUKTUR ELEKTRONIK DAN EFEKNYA

Struktur elektronik molekul memungkinkan
terjadinya interaksi O-R, melalui ikatan hidrogen,
interaksi elektrostatik, dll.
Struktur kimia suatu molekul obat, reaktivitas
kimiawinya dan kemampuannya berinteraksi dgn
reseptor sangat tergantung struktur elektronik,
yaitu distribusi dan penataan, sifat alami dan
interaksi antar elektron dalam molekul.
Umumnya efek distribusi elektron dalam suatu
molekul dapat langsung atau tak langsung.

6. Struktur elektronik dan efeknya

Efek elektronik langsung: terutama melibatkan
ikatan kovalen, di mana terjadi overlap orbital
elektron. Kekuatan ikatan kovalen, jarak interatom
dan konstanta disosiasi secara langsung
merupakan konsekuensi dari sifat masing-masing
atom kovalen.
Pasangan elektron bebas pada heteroatom (O, N, S
dan P) juga berperan penting dalam karakteristik
obat merupakan dasar ikatan hidrogen,
pembentukan kompleks transfer-muatan dan
ikatan ionik.

6. Struktur elektronik dan efeknya

Efek elektronik tak langsung: terjadi pada jarak
yang lebih panjang, tanpa perlu terjadi overlap
orbital.
Contoh: interaksi ionik elektrostatik, dimana efek
gaya antar ion menurun berdasarkan jaraknya.
Efek induksi seperti ikatan van der Waals dan
momen dipol, merupakan hasil polarisasi
induced distortion dari distribusi elektron dalam
molekul parameter penting dalam aktivitas
biologis.

Ionisasi molekul obat

Ionisasi (dinyatakan sebagai pKa) merupakan sifat
penting struktur elektronik, karena mempengaruhi
absorpsi dan kemampuan obat menembus
membran sel.
Transport obat selama fase farmakokinetika
ditentukan oleh peningkatan kelarutan bentuk
ionik dan peningkatan kemampuan bentuk anionik
berpenetrasi ke dalam lapisan lipid bilayer
membran.
Obat harus menembus banyak barrier lipid
sebelum mencapai reseptor di sisi aktifnya.

Ionisasi molekul obat

Membran sel terdiri dari berbagai spesi ionik
(posfolipid, protein) yg dapat menolak atau mengikat
senyawa ionik. Juga banyak kanal ion (dilapisi gugus
fungsi polar).
Obat melewati membran dalam bentuk tak terion,
tapi jika ionisasi mungkin terjadi, bekerja dalam
bentuk ion. Obat dengan rentang pKa 6-8
menguntungkan karena setelah melewati membran,
bentuk tak terionnya sangat mungkin menjadi terion.
Pertimbangan di atas tidak berlaku untuk obat dengan
mekansime transport aktif.

Distribusi ion dalam molekul obat

Distribusi elektron dalam molekul dapat diestimasi
dan ditentukan dengan metode eksperimental
seperti pengukuran momen dipol, NMR atau
difraksi sinar X.
Difraksi sinar X sangat akurat menentukan peta
densitas elektron, tapi hanyak molekul dalam
bentuk padatan.
Perhitungan distribusi elektron secara teliti dan
mudah dapat dilakukan dengan metode mekanika
kuantum.

7. IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGI

Dalam batasan molekular, aktivitas obat diawali
dengan interaksi dengan reseptor pada level atom.
Asosiasi antara molekul kecil (obat) dengan
makromolekul (reseptor) terjadi karena interaksi
intermolekuler dan ikatan kimia.
Ikatan kovalen
interaksi ionik
Interaksi iondipol & dipoldipol
Ikatan hidrogen
kompleks transfer muatan
Interaksi hidrofobik gaya Van der Waals

7.1. Ikatan Kovalen

Walaupun sangat penting dalam kimia organik,
ikatan kovalen kurang penting dalam interaksi O-R.
Interaksi O-R melalui ikatan kovalen justru tidak
diinginkan, karena interaksi akan terjadi dalam
jangka panjang potensi toksisitas.
Hanya reseptor tertentu membutuhkan interaksi
melalui ikatan kovalen (enzim atau DNA), yaitu bila
targetnya bersifat eksogen, mis. bakteri, virus,
parasit atau tumor.
Ikatan kuat (~40-110kkal/mol)

7.2. Ikatan Ionik

Ikatan ionik terbentuk antara ion dengan muatan
berlawanan. Interaksi elektrostatiknya sangat kuat.
Ikatan ionik terjadi di banyak tempat, berperan penting
dalam aktivitas senyawa terionkan.
Ex: interaksi antara gugus karboksilat (muatan -) dengan
amonium (muatan +).
Gugus basa seperti: amina (dari arginin, lisin, histidin)
Gugus asam seperti: asam karboksilat, fosfat, sulfonat
(asam glutamat, aspartat)
Energi : ~ 5 kkal/mol (tergantung muatam & jarak ikatan)

7.2. Ikatan Ionik

Penambahan gugus bermuatan sangat polar seperti sulfonat
akan menurunkan t1/2 obat melalui peningkatan laju ekskresi
renal.
Gugus bermuatan juga dapat menghalangi kemampuan obat
menembus sawar darah otak.
Contoh:

7.3. Interaksi Dipol-dipol

Dipol dihasilkan dari ikatan antara 2 atom dgn
elektronegativitas yg berbeda
Molekul yang mempunyai muatan parsial terpisah antara
atom atau gugus fungsi, dapat saling berinteraksi (via
interaksi dipol-dipol atau dipol dengan ion).
Karena banyak gugus fungsi mempunyai momen dipol,
interaksi dipol-dipol sering terjadi. Ex: gugus fungsi
karbonil (C=O) mempunyai dipol karena atom C adalah
elektropositif, O elektronegatif.
Energi 1 hingga 7 kkal/mol

7.3. Interaksi Dipol-dipol

7.4. Ikatan Hidrogen

Ikatan hidrogen penting untuk menstabilkan struktur melalui
ikatan intramolekular. Ex: pada struktur -heliks protein dan
pasangan basa DNA.
Ikatan hidrogen merupakan interaksi elektrostatik antara
pasangan elektron bebas pada heteroatom (N, O, S) sbg donor
elektron, dengan atom H dari gugus -OH, -NH atau -SH.
Kekuatan ikatan ini lemah dgn energi 7-40 kJ/mol.

7.5. Interaksi Transfer Muatan

Interaksi O-R sering melibatkan pembentukan
kompleks transfer muatan.
Ex: reaksi obat antimalaria klorokuin dengan
reseptornya (DNA parasit), atau antibiotik yang
berinteraksi dengan DNA.
Energi transfer muatan sesuai dengan potensial
ionisasi donor dan afinitas elektron dari reseptor
(tidak >30 kJ/mol).

7.6. Ikatan van der Waals

Ikatan van der Waals bisa terjadi pada semua
atom, berdasarkan polarisabilitas induksi
asimetris awan elektron pada atom oleh nukleus
atom tetangga.
Ikatan van der Waals lemah, tapi gabungan
beberapa ikatan vdW membentuk energi yg kuat.