Kuliah Kimia Medisinal 07.

TEORI OBAT-RESEPTOR
Dr. apt. Deden Indra Dinata, M.Si.

Fakultas Farmasi
Universitas Bhakti Kencana
1. Sistem Biologis

• Organisme utuh: Komplek

• Organ
• Jaringan
• Sel
• Struktur Sub Selular
• Molekul (Protein): Sederhana
• Obat: memodifikasi fungsi normal sel/jaringan
2. Target Kerja Obat

• Reseptor
• Enzim
• Protein transport
• Asam nukleat
• Letak: permukaan atau di dalam sel
• Pembentukan kompleks ligan-target
3. Tempat Pengikatan (Binding Site)

• Sering dinyatakan sebagai reseptor

• Ikatan Ligan-Target sangat spesifik: afinitas ikatan
tingggi
• Penyebab: (1) Interaksi hidrofobik, (2) Ikatan
Hidrogen, (3) Komplek transfer muatan, (4)
Interaksi dipol-dipol, (5) Ikatan Kovalen
RESEPTOR

• Adalah : komponen sel yg bergabung dengan obat secara

kimia agar dapat menimbulkan efek.
• Istilah reseptor menggambarkan tempat dimana obat
berantaraksi untuk menimbulkan efek biologis.
• Hanya sedikit molekul obat yg diperlukan untuk
menimbulkan respon yang melibatkan jaringan. Dalam
mencapai respon ini terdapat dua kondisi yaitu :
1. Obat harus mencapai reseptor
2. Obat harus memiliki sifat-sifat yang dibutuhkan dalam
struktur kimianya untuk menjamin pengikatannya efisien
KONSEP RESEPTOR & SEJARAH

• LANGLEY (1878) :obat bereaksi pd tempat spesifik

yg reaktif yaitu molekul atau bagian
dari molekul dlm tubuh manusia.
• ERHLICH (1910) :tempat yg reaktif merupakan bagian
makromolekul dan efek biologi itu
ditimbulkan oleh ikatan obat pada
letaknya.
• Beberapa pandangan : banyaknya obat berikatan dgn
beberapa situs yg sgt selektif dan sangat spesifik dlm jaringan dan
menunjukkan aktivitas biologisnya. Bhw obat spesifik menimbulkan
efek dgn cara berantaraksi dg makromolekul khusus dlm sel hidup
(yg dinamakan reseptor).
WUJUD RESEPTOR

1. Lipoprotein atau
glikoprotein : adalah jenis
reseptor yg paling umum.
Keduanya biasanya terpadu kuat
dlm membran plasma atau
membran organel sel sbg protein
intrinsik. Akibatnya mrk sulit
diisolasi krn strukturnya
terkungkung oleh membran
sekitarnya.
2. Lipid (kadang2 dapat dianggap
sbg reseptor)
3. Protein murni, berfungsi sbg
reseptor obat sbgmn halnya
enzim
LOKASI RESEPTOR

• Reseptor membran: terletak di dalam membran

mis: reseptor kolinergik, reseptor adrenergik
• Reseptor intraseluler: terletak di dalam sel, mis
reseptor hormon steroid, tiroksin, vit D

Polaritas ligan pada reseptor membran > intraseluler

Membran sifat lipoid---- utk bisa masuk sel hrs
menembus membran
PENAMAAN RESEPTOR
Tergantung senyawa yg menanggapi

Nama syw endogen Nama reseptor

Asetilkolin R. kolinergik
Noradrenalin/adrenalin R.adrenergik=
adrenoreseptor
insulin R. insulin
histamin R. histamin
Morfin, kodein R. opiat
 Topologi Reseptor

• Rantai polipeptida: 400-500 asam

amino
• 7 domain transmembran, masing-
masing 20 asam amino
• Amino terminal: ter-glikosilasi
• Karboksi terminal: Tempat pengikatan
protein G
Contoh Reseptor Terikat Protein G
4. Agonis - Antagonis

• Agonis: Ikatan Ligan-Target menyebabkan reaksi

lanjutan
• Antagonis: Obat menghalangi pengikatan ligan
fisiologis dengan molekul target
• ASEPTOR: senyawa yg dapat mengikat obat
ttp tdk menimbulkan efek mis. Protein
plasma

(Lihat gambar !!)

TEORI INTERAKSI OBAT-RESEPTOR

1. TEORI PENDUDUKAN:
Efek merupakan fungsi pendudukan reseptor oleh
agonis
2. TEORI LAJU:
Efek mrpk fungsi laju pendudukan reseptor oleh
agonis
TEORI PENDUDUKAN

• E = k (AR) ; efek sebanding dg komplek agonis-

reseptor
• Em = k (R)T ; efek maks tercapai jika semua
reseptor telah diduduki oleh agonis
……
Ka = (A)50% = kadar obat yg dpt meyebabkan
efek 50% efek maks
ANTAGONISME FARMAKOLOGI

• Antagonisme yang terjadi pada tingkat reseptor

• Ada 2:
1. Kompetitif
2. Non kompetitif
Antagonisme kompetitif

• Obat A (agonis) dan obat B (antagonis) bekerja

pada reseptor yg sama secara reversibel
• Antagonis mpy afinitas thd reseptor ttp tdk mpy akt
intrisik
Contoh:
Histamin---- antihistamin ( cimetidin, difenhidramin
dll)
Asetilkolin---- atropin
Isoprenalin---- propanolol
CIRI ANTAGONISME KOMPETITIF

1. Tidak mengubah efek maks agonis

2. Afinitas agonis terhadap reseptor menjadi lebih
kecil
3. Untuk memberikan efek maks yg sama dosis
agonis hrs lebih besar
4. Kurva KLDR geser kanan sejajar
5. Antaraksi agonis-antagonis reversibel
ANTAGONISME NON KOMPETITIF

• Adalah antagonisme yg bekerja pada reseptor yg

sama secara ireversibel
• Ciri: afinitas agonis tetap
• Efek maksimum berkurang
• Parameter pD2’ : log negatif kadar
antagonis yg menyebabkan kadarnya
Emaks agonis berkurang 50%
ANTAGONISME
FISIOLOGI/FUNGSIONAL

• Agonis dan antagonis mpy reseptor sendiri-

-- mpy aktv intrisik--- timbul efek--- efek
berlawanan

• Reseptor bekerja pada sistem yang sama

Contoh: histamin (bronkokontriksi) dg salbutamol
(bronkodilatasi)
Histamin (vasokontriksi) dg norepinefrin
(vasokontriksi)
ANTAGONISME BIOKIMIAWI

• Mempengaruhi proses biokimiawi

• Obat ke-2 mempengaruhi secara tdk
langsung obat ke-1 yg tersedia pada
tempat kerja Mis: mempengaruhi eliminasi agonis
kompetisi transport
• Contoh: warfarin dg fenobarbital
ANTAGONISME KIMIA

• Agonis + antagonis --- produk yg tidak aktif

• Mis tetrasiklin dg kalsium
Agonis-antagonis (1)
Agonis-antagonis (2)
ANTAGONISME

• Adalah: peristiwa pengurangan atau penghapusan

efek suatu obat oleh obat lain :
• Ada 4 macam:
1. Farmakologi
2. Fisiologi/fungsional
3. Biokimiawi
4. Kimiawi
5. JENIS-JENIS IKATAN MOLEKUL OBAT & MOLEKUL TARGET

• See materi 02 & 03

• Jenis-jenis ikatan
5.1 Interaksi Hidrofobik

• Bila dalam larutan berair terdapat

molekul hidrofob, molekul air akan
tersusun disekeliling molekul
tersebut membentuk cluster
• Semakin kompak molekul
hidrofob, dibutuhkan molekul air
lebih sedikit
5.1. Interaksi hidrofobik (lanj.)
• Gugus hidrofob menyebabkan molekul air
berorientasi di sekitarnya à energi tinggi
• Bila 2 gugus hidrofobik berdekatan, molekul
air akan berkurang à penurunan energi à
energi bebas interaksi hidrofobik (~0,7
kkal/mol per interaksi CH2-CH2)
5.1. Interaksi hidrofobik (lanj.)
5.2. Ikatan Hidrogen

• Ikatan non kovalen terpenting dalam

sistem biologis
• Merupakan faktor „pengenal jarak
jauh“ yang penting
• Dipengaruhi oleh faktor steris
• Mengikuti hukum Coulomb
5.2. Ikatan Hidrogen (lanj.)
• Ikatan hidrogen penting untuk menstabilkan
struktur melalui ikatan intramolekular. Ex:
pada struktur α-heliks protein dan pasangan
basa DNA.
• Ikatan hidrogen merupakan interaksi
elektrostatik antara pasangan elektron bebas
pada heteroatom (N, O, S) sbg donor elektron,
dengan atom H dari gugus -OH, -NH atau -
SH.
• Kekuatan ikatan ini lemah dgn energi 7-40
kJ/mol.
Gambaran ikatan obat-reseptor
5.3. Komplek Transfer Muatan

• Komplek yang membentuk pasangan ion dimana

terjadi keadaan transisi transfer muatan
• Kelompok donor dan akseptor muatan
• Donor: (1) struktur kaya elektron π (alken, alkin,
(sistem aromatik); (2) struktur yang memiliki
elektron sunyi
• Akseptor: (1) struktur yang defisit elektron π,
struktur yang memiliki gugus penarik elektron; (2)
atom H yang bersifat asam lemah (CH-asiditas)
5.3. Interaksi Transfer Muatan (lanj.)
• Kompleks transfer muatan terjadi antara
molekul donor kaya elektron dan akseptor
miskin elektron.
• Molekul donor adalah: heterosiklik kaya
elektron π (furan, pirol, thiofen); senyawa
aromatis dengan substituen donor elektron;
atau senyawa dengan pasangan elektron
bebas.
• Molekul akseptor adalah sistem yang miskin
elektron π seperti purin, pirimidin atau
senyawa aromatis dengan gugus penarik
elektron (ex. Asam pikrat).
5.3. Interaksi Transfer Muatan (lanj.)
• Interaksi O-R sering melibatkan
pembentukan kompleks transfer muatan.
• Ex: reaksi obat antimalaria klorokuin dengan
reseptornya (DNA parasit), atau antibiotik
yang berinteraksi dengan DNA.
• Energi transfer muatan sesuai dengan
potensial ionisasi donor dan afinitas elektron
dari reseptor (tidak >30 kJ/mol).
5.4. Interaksi Dipol-Dipol, Ikatan Ionik

• Perbedaan elektronegativitas antar atom

menyebabkan distribusi elektron asimetrik dalam
suatu molekul: terbentuk dipol elektronik
• Terjadi pada berbagai gugus fungsi yang lazim
terdapat pada molekul obat: keton, ester, eter,
amid, nitril dll.
• Interaksi dipol-dipol atau ion-dipol membantu
menstabilkan komplek obat-reseptor
5.4. Ikatan Ionik (lanj.)
• Penambahan gugus bermuatan sangat polar
seperti sulfonat akan menurunkan t1/2 obat
melalui peningkatan laju ekskresi renal.
• Gugus bermuatan juga dapat menghalangi
kemampuan obat menembus sawar darah
otak.
• Contoh:
5.4. Interaksi Dipol-dipol (lan.)
• Dipol dihasilkan dari ikatan antara 2 atom
dgn elektronegativitas yg berbeda
• Molekul yang mempunyai muatan parsial
terpisah antara atom atau gugus fungsi,
dapat saling berinteraksi (via interaksi
dipol-dipol atau dipol dengan ion).
• Karena banyak gugus fungsi mempunyai
momen dipol, interaksi dipol-dipol sering
terjadi. Ex: gugus fungsi karbonil (C=O)
mempunyai dipol karena atom C adalah
elektropositif, O elektronegatif.
• Energi −1 hingga −7 kkal/mol
5.4. Interaksi Dipol-dipol (lanj.)
5.5. Ikatan Kovalen

• Tidak terlalu banyak berperanan dalam

interaksi obat
• Beberapa contoh: alkylating agent, asam
asetil salisilat, penisilin, sefalosporin
5.5. Ikatan Kovalen (lanj.)
• Walaupun sangat penting dalam kimia
organik, ikatan kovalen kurang penting
dalam interaksi O-R.
• Interaksi O-R melalui ikatan kovalen justru
tidak diinginkan, karena interaksi akan terjadi
dalam jangka panjang à potensi toksisitas.
• Hanya reseptor tertentu membutuhkan
interaksi melalui ikatan kovalen (enzim atau
DNA), yaitu bila targetnya bersifat eksogen,
mis. bakteri, virus, parasit atau tumor.
• Ikatan kuat (~40-110kkal/mol)
5.5. Contoh Ikatan Kovalen (lanj.)
• Penisilin bekerja dgn mengasilasi enzim
transpeptidase bakteri yang penting untuk
sintesis dinding sel.
• Senyawa antiparasit menginaktifkan enzim
tiol dari parasit melalui ikatan antara logam
berat (As, Bi, Sb) dengan atom sulfur gugus
thiol enzim.
• Senyawa antitumor nitrogen mustard
mengalkilasi gugus amino basa guanin
dalam DNA dan meng-crosslink 2 strands
DNA double helix, mencegah replikasi dan
transkripsi gen.
5.6. Interaksi van der Waals
• Ikatan van der Waals bisa terjadi pada
semua atom, berdasarkan polarisabilitas à
induksi asimetris awan elektron pada atom
oleh nukleus atom tetangga.
• Ikatan van der Waals lemah, tapi gabungan
beberapa ikatan vdW membentuk energi yg
kuat.
 6. STRUKTUR ELEKTRONIK DAN EFEKNYA

• Struktur elektronik molekul memungkinkan

terjadinya interaksi O-R, melalui ikatan
hidrogen, interaksi elektrostatik, dll.
• Struktur kimia suatu molekul obat, reaktivitas
kimiawinya dan kemampuannya berinteraksi
dgn reseptor sangat tergantung struktur
elektronik, yaitu distribusi dan penataan, sifat
alami dan interaksi antar elektron dalam
molekul.
• Umumnya efek distribusi elektron dalam
suatu molekul dapat langsung atau tak
langsung.
 6. Struktur elektronik dan efeknya (lanj.)
• Efek elektronik langsung: terutama
melibatkan ikatan kovalen, di mana terjadi
overlap orbital elektron. Kekuatan ikatan
kovalen, jarak interatom dan konstanta
disosiasi secara langsung merupakan
konsekuensi dari sifat masing-masing atom
kovalen.
• Pasangan elektron bebas pada heteroatom
(O, N, S dan P) juga berperan penting
dalam karakteristik obat à merupakan dasar
ikatan hidrogen, pembentukan kompleks
transfer-muatan dan ikatan ionik.
 6. Struktur elektronik dan efeknya (lanj.)
• Efek elektronik tak langsung: terjadi pada
jarak yang lebih panjang, tanpa perlu terjadi
overlap orbital.
• Contoh: interaksi ionik elektrostatik, dimana
efek gaya antar ion menurun berdasarkan
jaraknya.
• Efek induksi seperti ikatan van der Waals
dan momen dipol, merupakan hasil
polarisasi à induced distortion dari distribusi
elektron dalam molekul à parameter penting
dalam aktivitas biologis.
 7. Ionisasi molekul obat
• Ionisasi (dinyatakan sebagai pKa)
merupakan sifat penting struktur elektronik,
karena mempengaruhi absorpsi dan
kemampuan obat menembus membran sel.
• Transport obat selama fase farmakokinetika
ditentukan oleh peningkatan kelarutan
bentuk ionik dan peningkatan kemampuan
bentuk anionik berpenetrasi ke dalam
lapisan lipid bilayer membran.
• Obat harus menembus banyak barrier lipid
sebelum mencapai reseptor di sisi aktifnya.
 Ionisasi molekul obat
• Membran sel terdiri dari berbagai spesi ionik
(posfolipid, protein) yg dapat menolak atau
mengikat senyawa ionik. Juga banyak kanal
ion (dilapisi gugus fungsi polar).
• Obat melewati membran dalam bentuk tak
terion, tapi jika ionisasi mungkin terjadi,
bekerja dalam bentuk ion. Obat dengan
rentang pKa 6-8 menguntungkan karena
setelah melewati membran, bentuk tak
terionnya sangat mungkin menjadi terion.
• Pertimbangan di atas tidak berlaku untuk
obat dengan mekansime transport aktif.
 Ionisasi molekul obat
• Tingginya derajat ionisasi dapat mencegah
obat diabsorpsi sehingga mencegah
toksisitas sistemik à menguntungkan untuk
desinfektan topikal atau antibakteri
sulfonamid untuk tujuan terapi infeksi
saluran cerna.
• Derajat ionisasi dinyatakan dengan
persamaan Henderson-Hasselbach:
% terion = 100 / (1 + antilog [pH – pKa ])
 8. Distribusi ion dalam molekul obat
• Distribusi elektron dalam molekul dapat
diestimasi dan ditentukan dengan metode
eksperimental seperti pengukuran momen
dipol, NMR atau difraksi sinar X.
• Difraksi sinar X sangat akurat menentukan
peta densitas elektron, tapi hanyak molekul
dalam bentuk padatan.
• Perhitungan distribusi elektron secara teliti
dan mudah dapat dilakukan dengan metode
mekanika kuantum.
Distribusi ion dalam molekul obat (lanj.)

• Selain itu mekanika kuantum juga dapat

digunakan untuk menghitung energi orbital
terdelokalisasi.
• HOMO (highest occupied molecular orbital)
dan LUMO (lowest occupied molecular
orbital) merupakan ukuran kapasitas donor-
elektron dan akseptor-elektron, sehingga
dapat digunakan untuk menentukan donor
dan akseptor dalam reaksi transfer muatan.
• HOMO/LUMO juga dapat mengestimasi sifat
reduksi atau oksidasi suatu molekul.
HOMO - LUMO
 Distribusi ion dalam molekul obat (lanj.)
• Semakin kecil nilai HOMO (nilainya +),
semakin baik sifat molekul sbg donor
elektron (nilai kecil menyatakan semakin
kecil energi yang dibutuhkan untuk
melepaskan elektron).
• Semakin kecil perbedaan LUMO (nilainya -),
semakin stabil orbital untuk menerima
elektron, menunjukkan sifat sebagai
akseptor elektron.
• Penentuan nilai HOMO-LUMO sepasang
obat dapat digunakan untuk menentukan
apakah akan terjadi kompleks transfer
muatan, dan senyawa mana yang bertindak
sebagai donor atau akseptor.
9. IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGI
• Dalam batasan molekular, aktivitas obat
diawali dengan interaksi dengan reseptor
pada level atom.
• Asosiasi antara molekul kecil (obat) dengan
makromolekul (reseptor) terjadi karena
interaksi intermolekuler dan ikatan kimia.
• Ikatan kovalen • interaksi ionik
• Interaksi ion−dipol & dipol−dipol
• Ikatan hidrogen • kompleks transfer muatan
• Interaksi hidrofobik • gaya Van der
Waals
Conclusion:
• Interaksi non-kovalen lemah
• Gabungan beberapa jenis interaksi bisa
menjadi titik kritis interaksi obat-rseptor
• beberapa interaksi lemah bisa menjadi
interaksi kuat